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Résistance aux antibiotiques


Mécanismes biochimiques de la résistance acquise aux antibiotiques : Les principaux mécanismes de résistance aux antibiotiques sont : l'imperméabilité, l'inactivation de l’antibiotique, l'altération de la cible cellulaire de l’antibiotique, le reflux actif (efflux) de l’antibiotique.
Les bêta-lactamines inhibent l'activité des transpeptidases ou PBPs (Penicillin binding Proteins), enzymes de synthèse du peptidoglycane situées à la face externe de la membrane cytoplasmique. Les bêta-lactamines se fixent dans le site actif de ces enzymes. L’inhibition de la synthèse du peptidoglycane entraîne un arrêt de la multiplication bactérienne.
Il existe de nombreux mécanismes de résistance aux bêta-lactamines :
1) La résistance par imperméabilité de l'enveloppe des bactéries est uniquement décrite chez les bactéries à Gram -, avec une membrane externe et des porines, trimères insérés dans cette enveloppe très hydrophobe et laissant passer des petites molécules hydrophiles (<6000 Da).
Il peut s'agir d'une diminution quantitative d’un ou plusieurs types de porines ou d'une modification de la structure d’une des porines essentielles.
2) La résistance par inactivation de l’antibiotique peut être due à la synthèse d’une enzyme (bêta-lactamase) capable d’inactiver la bêta-lactamine par ouverture du cycle bêta-lactame.
Chez les bactéries à Gram -, les bêta-lactamases sont localisées dans l'espace périplasmique, chez les bactéries à Gram + , elles sont sécrétés et libérées dans le milieu extracellulaire.
3) la résistance par modification de la cible (mutation et transformation) est liée à une modification des PBPs, surtout chez les bactéries à Gram + (Streptoccoccus pneumoniae...), voir à l'acquisition d'une nouvelle PBP par un transposon (Staphylococcus aureus).
Les aminosides agissent sur certaines protéines ribosomales et inhibent la synthèse protéique.
Les mécanismes de la résistance aux aminosides sont nombreux .
1) modification de la cible ribosomale des aminosides par mutation ponctuelle d'une protéine entraînant une diminution de l’affinité du ribosome pour l’antibiotique.
2) d'une altération du transport des aminosides, soit qu'ils ne puissent pas pénétrer dans l'espace périplasmique des bactéries Gram - par imperméabilité (mutants des porines de la membrane externe), soit que les antibiotiques soient incapables de traverser la membrane cytoplasmique (mutants de transport actif).
3) souvent d'une inactivation des aminosides par production d'enzymes par acquisition de gènes de résistance codant ces enzymes.
Il existe 3 classes d'enzymes modifiant les aminosides : les aminosidesphosphotransférases (APH) qui phosphorylent un groupement OH ; les aminosides-nucléotidyltransférases (ANT) qui adénylent un groupement OH ; et les aminosides-acétyltransférases (AAC) qui acétylent un groupement NH2.
Ces enzymes largement répandues chez les bactéries à Gram positif et négatif sont très nombreuses et peuvent coexister dans une même bactérie.
Les quinolones inhibent la réplication du chromosome bactérien avec comme cibles les topo-isomérases de type 2 (DNA gyrases A et B ) et de type IV. La résistance acquise aux quinolones résulte souvent de mutations chromosomiques des gènes gyrA et gyrB et de modifications de la topoisomérase IV. La résistance est plus rarement due à une imperméabilité (résistance croisée avec d’autres antibiotiques) ou un mécanisme d'efflux.
Les tétracyclines sont bactériostatiques et agissent sur des protéines ribosomiques en inhibant la synthèse protéique par interaction avec la sous-unité 30S des ribosomes. La résistance acquise est liée à l'excrétion active de l’antibiotique par des protéines de membrane. Les mécanismes de résistance peuvent aussi être liés à la protection des ribosomes par des protéines cytoplasmiques, ou encore rarement à l'imperméabilité (résistance et croisée avec d’autres antibiotiques) uniquement chez les Gram -.
Les antiobiotiques apparentés au chloramphénicol sont bactériostatiques et agissent sur la sous-unité ribosomale 50S en inhibant la synthèse protéique. La résistance peut être principalement due à une inactivation enzymatique par une chloramphénicol-acétyltransférace (CAT). Les dérivés acétylés du chloramphénicol ne peuvent plus se lier au ribosome.
Cette résistance habituellement codée par un plasmide est inductible chez les bactéries Gram positif et constitutive chez les bactéries Gram négatif. Plus rarement, il s'agit d'une imperméabilité (résistance croisée avec d’autres antibiotiques) .
Les sulfamides inhibent les enzymes de la production d'acide tétrahydrofolique (THFA) qui est un cofacteur essentiel à la synthèse des acides nucléiques. Ce sont des analogies structuraux de l'acide para-aminobenzoique qui est le substrat du 1er enzyme de cette voie de synthèse la dihydropeptéraote synthétase (DHPS). Le triméthroprime (TMP) a une structure similaire à la dihydrofolate réductase (DHFR) et inhibe cette enzyme qui est la dernière étape de cette voie de synthèse. La résistance aux sulfamides est d'origine chromosomique, due à une diminution de perméabilité, une hyper-production d’acide para-aminobenzoïque, une hyper-production de la DHPS, ou encore à une DHPS mutée résistante. Il existe aussi une résistance plasmidique pour l'acquisition d'une nouvelle DHPS ou diminution de perméabillité. La résistance au triméthroprime est chromosomique par diminution de perméabilité, hyperproduction de DHFR, auxotrophie pour la thymine, ou production d'une DHPR mutée résistante. La résistance plasmidique permet l'acquisition d'une nouvelle DHFR.
La rifampicine agit en bloquant les RNA polymérases. La résistance acquise est due à des mutations dans la sous-unité ß de la RNA polymérase. Ces mutations surviennent à haute fréquence (10-5-10-6).
Les glycopeptides (vancomycine) se lient à un précurseur du peptidoglycane, bloquant ainsi la synthèse du peptidoglycane (inhibent à la fois la transpeptidation et la transglycosylation du peptidoglycane). Ils sont actifs sur les bactéries Gram + mais pas sur les bactéries Gram - car ils ne peuvent franchir l'enveloppe externe. Deux phénotypes de résistance sont observés :
1) le phénotype dit vanA confère une résistance inductible de haut niveau à la vancomycine et à la teicoplanine ; cette résistance est codée par le gène vanA porté par le transposon Tn1546
2) le phénotype dit vanB confère une résistance inductible à des niveaux variés pour la vancomycine mais n'atteint pas la teicoplanine ; cette résistance est codée par le gène vanB porté par de grands éléments conjugatifs (>100 kb). Cette résistance est maintenant largement répandue chez les entéroroques et constitue un problème majeur pour ces bactéries nosocomiales. De plus, les éléments transposables pourraient potentiellement être transférable, par exemple à des staphylocoques,
Les souches de S aureus restent habituellement sensibles à la vancomycine.


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