» chimiothérapie, traitement oncologique, autres traitements et (...) Chimiothérapie : généralités

Chimiothérapie : généralités


La spécificité de la plupart des médicaments anticancéreux est faible. Cela explique : leur toxicité importante comparée à celle des autres médicaments, leur maniement délicat et dangereux, la marge entre dose efficace et dose toxique étant souvent étroite.
Les effets toxiques aigus de la chimiothérapie sont bien connus, mais ceux chroniques doivent être considérés dans le choix d’une chimiothérapie, et dans ses modalités d’administration si une guérison est possible ou probable.
Les médicaments anticancéreux sont des poisons cellulaires. Ils interagissent avec des protéines intracellulaires, ou avec les acides nucléiques, leur mode d’action est souvent complexe avec plusieurs sites d’interaction.
Certains médicaments (antimétabolites) ont pour cible unique une ou plusieurs enzymes intracellulaires impliquées dans le fonctionnement de la machinerie génétique, qu’ils inhibent pendant la durée de leur présence sans modifier la structure du génome. Les enzymes inhibées peuvent être nécessaires à la synthèse des bases (une seule ou une famille), ou être impliquées dans les modifications structurelles de l’ADN lors de la duplication (topo-isomérases I et II).
D’autres médicaments de plusieurs classes visent la machinerie génétique elle même. Ils réagissent avec l’ADN, par des réactions covalentes (alkylants), avec parfois des réactions biphasiques (liens chimiques covalents réalisant un pont entre les deux brins de l’ADN : alkylants biphasiques), ou introduisent des liaisons covalentes multiples avec plusieurs motifs de la double hélice d’où une modification structurale macromoléculaire (intercalants). D’autres médicaments provoquent des ruptures des brins d’ADN semblables à celles provoquées par la radiothérapie, peut-être par génération de radicaux libres lors des réactions intracellulaires provoquées par ces médicaments. Toutes les réactions décrites sont des modifications biochimiques covalentes de l’ADN et peuvent être définitives si elles ne sont pas supprimées par les systèmes de réparation de l’ADN. On conçoit qu’elles comportent un risque de mutation beaucoup plus grand (modifications définitives de l’ADN).
Certains médicaments ont un effet antimitotique par empoisonnement de l’appareil microtubulaire de la mitose ; ils sont classés en 3 familles (poisons du fuseau, épipodophyllotoxines, taxanes).
Beaucoup ont plusieurs types d’effets distincts, antimitotique ou cytotoxique. Ainsi les anthracyclines sont des intercalants, génèrent des radicaux libres et sont des inhibiteurs de la topoisomérase II, enzyme nécessaire aux modifications structurales de l’ADN pendant la réplication.
 
Médicaments cycles-indépendants : Ces médicaments sont toxiques, que la cellule soit ou non en cours de prolifération (nitroso-urées, méchlorétamine).
Médicaments cycles-dépendants : ils ne sont actifs que sur les cellules en division, donc indépendamment de la phase du cycle cellulaire dans laquelle les cellules se trouvent. Les médicaments de chimiothérapie des deux classes précédentes ont une courbe effet dose linéaire : la proportion de cellules tuées s’accroît de façon linéaire avec la dose délivrée.
Médicaments phases-dépendants : ils agissent sur une enzyme / système enzymatique, ne sont actifs qu’à certaines phases du cycle cellulaire = antimétabolites et poisons du fuseau. Ils ont une courbe effet dose particulière : lors d’une administration en flash, l’effet augmente de façon linéaire avec la dose au début puis au-delà d’une certaine concentration un plateau est atteint, car tous les sites enzymatiques sont alors occupés. Pour augmenter l’effet, il faut prolonger l’administration dans le temps : car d’autres cellules entrent alors dans la phase du cycle sensible. Cette prolongation de la durée d’administration du médicament entraîne une augmentation de leur efficacité et de leur toxicité.
L’interaction entre le médicament anticancéreux et les cellules tumorales cibles est liée au hasard des interactions biochimiques. La loi qui relie le % de cellules survivantes selon la concentration est une exponentielle descendante. Une concentration donnée de médicaments ne peut tuer qu’une certaine proportion de cellules. Il existe obligatoirement une proportion de cellules échappant à l’action du médicament et la chimiothérapie ne peut pas détruire la totalité des cellules. Lorsqu’un cancer est guéri par chimiothérapie seule il est donc nécessaire de postuler l’existence d’un mécanisme supplémentaire.
 
Les antimétabolites sont des analogues structuraux de composés avec rôle clé dans le métabolisme cellulaire. Se substituant aux composants normaux, ils interfèrent avec la synthèse des bases nucléiques ou avec la synthèse protéique. Certains sont utilisés depuis plus de 40 ans. On peut classer ces antimétabolites en deux sous-classes : les inhibiteurs d’enzymes dont le protoype est le Méthotrexate, les médicaments leurres et la classe des L-aspariginases qui détruit le pool de L-asparagine circulante
 
Le méthotrexate (MTX) inhibe la dihydrofolate réductase qui maintient le pool des folates intracellulaires sous forme réduite de tétrahydrofolates, servant au transport de groupements carbonés dans la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques. Le MTX inhibe la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques, avec une action phase dépendante, comme celle de tous les antimétabolites, maximale en phase S. L’acide folinique est un antidote, qui prévient la toxicité hématologique et digestive du méthotrexate en augmentant le pool intracellulaire des folates réduits. Le MTX est administré par IV, ou par voie intrathécale dans le traitement de certaines hémopathies malignes.
Il existe un analogue antifolique du méthotraxate, le raltitrexed, (Tomudex ™) dont l'indication principale est constituée par les tumeurs digestives.
Un autre médicament est actuellement est le pemetrexed (Alimta™) dont l'indication actuelle est constituée par le mésothéliome ainsi que dans les cancers du poumon.
Médicaments leurres : qui en raison d'une structure chimique semblable à des composants métaboliques intermédiaires, servent de substrats, et inhibent la biosynthèse des acides nucléiques, et des protéines. Citons les médicaments classiques : le 5 FU, Cytosine Arabinoside, Gemcitabine, Capécitabine, Tégafur
Les fluoropyrimidines sont des analogues structuraux de l’uracile. Le 5-Fluoro-Uracile (5FU), est le plus utilisé. Le 5FU est utilisé en perfusion intraveineuse. Dans la cellule, le 5FU peut suivre 3 voies métaboliques différentes, expliquant que les fluoropyrimidines agissent à la fois sur l’ARN et sur l’ADN. Principales indications : Adénocarcinomes digestifs, cancers colorectaux en adjuvant, après résection (stade C de Dukes).Il est souvent associé soit à de l'acide folinique (protocole FUFOL) qui renforce la sensibilité de la thymidylate synthétase à l'action du 5-FU, avec en outre parfois une association à de l'irinotécan (protocole FolFiri), inhibiteur de la topo-isomérase, et dont l'action est synergique avec celle du 5-FU, ou encore avec l'oxaliplatine (protocole FOLFOX), sel de platine actif sur les tumeurs coliques.
Adénocarcinomes mammaires en adjuvant ou lors des rechutes (protocoles FAC ou FEC (association de 5-FU, Adriamycine ou Epirubicine, Endoxan)
Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et oesophage, en association avec le cisplatine (et éventuellement la radiothérapie)
Principales toxicités : (les toxicités générales ).
Troubles cutanés avec le syndrome mains pieds = érythrodermie, puis desquamation de la paume des mains ou de la plante des pieds, avec différents grades de cet érythrodysesthésie palmo-plantaire. Un traitement par pommade apaisante est souvent nécessaire.
Toxicité cardiaque : possibilité de troubles de l'ECG voire d’insuffisance cardiaque / infarctus aigu, surtout si irradiation cardiaque (par exemple, lors d'une irradiation des chaînes mammaires internes).
Le 5-FU doit être évité chez les rares patients suspectés (environ 2%) d'avoir un déficit (rarement complet) en dihydropyrimidine déshydrogénase en raison du risque de toxicité très important dans ces cas. Certains auteurs préconisent une recherche systématique de ce déficit avant toute utilisation du 5-FU.
La Capécitabine (Xeloda) =carbamate de fluorpyrimidine n'est pas toxique, per os elle agit comme un précurseur du 5-FU. Au niveau du foie, une carboxy-estérase hydrolyse la capécitabine en 5'-désoxy-5-fluoro-cytidine (5'-DFCR), la cytidine déaminase, ubiquitaire (surtout les cellules cancéreuses) transforme la 5'-DFCR en 5'-desoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR), transformé par la thymidine phosphorylase en 5-FU (enzyme plus exprimée dans les cellules tumorales que dans les cellules normales).
Xeloda est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection ou colorectal métastatique, en 1ère ligne, dans le cancer gastrique avancé, avec un sel de platine, avec du docétaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. Xeloda est également indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n'est pas indiquée.
Le Tégafur (UFT™) est une prodrogue du 5-FU qui peut être administrée per os, métabolisé au niveau du foie. Le 5-FU est catabolisé de façon complète par la di-hydro-pyrimidine-deshydrogenase (DPD), si déficit en cette DPD, risque de toxicité accrue au 5-FU.
L'uracile est un inhibiteur compétitif réversible de la dégradation du 5-FU et augmente la demi-vie plasmatique de 5-FU. L'association de tégafur et d'uracile dans un rapport de 1/4 entraîne 1 effet potentialisateur de l'effet anti-mitotique du 5-FU.
L'association avec de l'acide folinique augmente la cytotoxicité du 5-FU.
Indications : traitement de 1èreintention du cancer colorectal métastatique, avec l'acide folinique en per os
La posologie est de 3 X 100 mg/m2/jour de tegafur et 3 X 224 mg/m2/jour d'uracile en association avec 3 X 30 mg/jour d'acide folinique, pendant 28 jours consécutifs et répété après une fenêtre thérapeutique de 7 jours, le tout sur 6 cycles..
Principales toxicités : en dehors des toxicités générales, à éviter chez les rares (environ 2%) patients suspectés de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase car risque de toxicité très important.
Toxicité dermatologique : alopécie, éruption cutanée, érythrodermie, décoloration de la peau, prurit, photosensibilité, anomalies des ongles, syndrome main pied
Toxicité digestive : diarrhée ou stomatite. Les vomissements ne sont pas rares pouvant être prévenus par les médicaments habituels. En outre, on observe souvent une dyspepsie.
 
La Cytosine Arabinoside (Aracytine, Cytarbel) est un analogue de la déoxycytidine qui inhibe la DNA-polymérase-alpha, et donc la réplication de l’ADN. Comme les autres antimétabolites, c’est un agent phase dépendant. Sa cytotoxicité dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP. De fortes doses permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques résistantes aux doses conventionnelles. En dehors des toxicités générales : toxicité neurologique : si traitement intra-thécal avec : paraplégie, cécité, atteinte cérébelleuse, coma (surtout si irradiation simultanée du SNC (méningite leucémique).
La Gemcitabine, (2’, 2’-difluorodéoxycytidine, Gemzar) est un analogue de la déoxycytidine, antimétabolite spécifique de la phase S, qui inhibe la synthèse de l’ADN. Elle est métabolisée dans les cellules par des nucléosides kinases en nucléosides diphosphate et triphosphate qui sont les métabolites actifs. Ce triphosphate est incorporé dans l'ADN, à la place du dCTP, par l'ADN polymérase epsilon, sans réparation des chaînes d'ADN anormales en cours de formation. Ce médicament doit être d’abord phosphorylé par la déoxycytidine kinase. Une délétion de cette enzyme a donc pour conséquence une résistance à la gemcitabine
Par rapport à la cytarabine, la gemcitabine a un spectre d’activité plus large. Elle est utilisée dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, et des cancers du pancréas localement avancé ou métastatique, (effet très modeste), , cancer de la vessie invasif. En perfusions intraveineuses de 30 minutes une fois par semaine, 3 semaines sur 4, à 1g/m² sur 6 cycles La principale toxicité dose-limitante de la gemcitabine est hématologique. Les autres toxicités sont une élévation des transaminases, des nausées et vomissements, une protéinurie modérée, une hématurie, des éruptions cutanées, un syndrome pseudogrippal, et un œdème périphérique. Dyspnée, alopécie, somnolence, diarrhée, constipation, et mucites sont beaucoup plus rares. Des bronchospasmes ont été rapportés. Rares cas d'hémolyse avec chute brutale de l'Hb, thrombopénie concomitante, élévation de la bilirubine, de la créatinine ou de la LDH font évoquer une micro-angiopathie pouvant conduire à une insuffisance rénale. Quelques cas de réactions allergiques (avec parfois un bronchospasme), qui nécessitent l'arrêt définitif du traitement.
Il existe un effet de radio-sensibilisation qui peut nécessiter un certain délai avant de reprendre le traitement.
Le raltitrexed (Tomudex) est un antifolate inhibiteur spécifique de la thymidylate synthase. Cette inhibition provoque une déplétion en d TTP, nécessaire à la réparation et à la synthèse de l’ADN. Les mécanismes de résistance au Tomudex comprennent une diminution du transport cellulaire, une diminution de la poly-glutamation, et une surexpression de la thymidylate synthase. Le Tomudex est utilisé en monothérapie dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques à la dose de 3 mg/m² toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse de 15 minutes. L’élimination du Tomudex est rénale. Son efficacité est voisine de celle de l’association 5FU/acide folinique, du moins en termes de réponses tumorales. Les toxicités principales du Tomudex sont la fatigue, l’anorexie, la diarrhée, la toxicité hématologique, et une élévation transitoire des transaminases.
 
Les anti-puriques :
6 Mercapto-Purine  et 6-Thio-Guanine : Ces deux antimétabolites, analogues des bases puriques, sont surtout utilisés en hématologie. La 6-mercaptopurine (6-MP) est un analogue de l’hypoxanthine, et la 6-thioguanine (6-TG) un analogue de la guanine. Tous deux inhibent la synthèse de novo des bases puriques.
La 6-mercaptopurine : à 75 mg/m2 per os à jeun, la biodisponibilité est de 15 %. La métabolisation du produit est sa voie principale d'élimination. La xanthine oxydase le transforme en un métabolite actif, l'acide 6-thiourique, éliminé dans les urines (50 % de la dose administrée sont ainsi éliminés dans les urines).
Principales indications : Leucémies aiguës lymphoblastiques, Leucémies aiguës myéloblastiques, LMC.
Principales toxicités en dehors des toxicités générales, toxicité hépatique si dose élevée
La 6 Thioguanine dans le traitement d'entretien des leucémies aiguës myéloïdes, en per os.
Principales toxicités en dehors des toxicités générales, risque d'aplasie, , toxicité hépatique si dose élevée.
L'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase (HGPRT) convertit la thioguanine en son métabolite actif. Les patients déficients en cet enzyme (Syndrome de Lesch-Nyhan) peuvent être résistants à ce médicament.
 
Et d'autres plus récents, d'activité plus variée
la Cladribine (Leustatine™) est un analogue purique non métabolisé par l'adénosine-déaminase, phosphorylé en 2-CdATP (ou 2 chloro-2'-désoxy ATP), qui bloque la synthèse de l'ADN par inhibition de la ribonucléotide-réductase et l'ADN polymérase alpha.
Elle serait cytotoxique également en phase de quiescence par l'accumulation progressive de 2-CdATP qui empêche la réparation correcte de l'ADN. Les lymphocytes et monocytes ont un ratio désoxycytidine-kinase sur désoxynucléotidase élevé, qui augmente l'accumulation de la 2-CdATP. Indications hémato-oncologie, surtout la leucémie à tricholeucocytes, en IV, cure unique de 7 jours à raison de 0,1 mg/kg/jour (3,6 mg/m2/jour).
Principales toxicités en dehors des toxicités générales, toxicité hématologique parfois sévère et surtout prolongée, fréquentes fièvres neutropéniques, Neuropathie sensitivomotrice, paraparésie et tétraparésie irréversible à fortes doses, parfois à doses thérapeutiques, diminution prolongée du taux des lymphocytes CD4 et transitoire du nombre de lymphocytes CD8.
La Fludarabine (Fludara™) est un ion phosphate de fludarabine, nucléotide fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
Elle est métabolisée par la déoxycytidine-kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP, qui inhibe la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase, l'ADN-primase et l'ADN-ligase, ce qui empêche la synthèse de l'ADN.
L'inhibition partielle de l'ARN-polymérase II produit une inhibition de la synthèse des protéines, avec apoptose. Indications hémato-oncologie, surtout la LLC B (en seconde ligne), en IV à 25 mg/m2/jour en cure de 5 jours tous les 28 jours, sur 6 cycles
Principales toxicités en dehors des toxicités générales, toxicité hématologique parfois intense, fréquentes fièvres neutropéniques. Du fait de l'importante immunosuppression, ne transfuser le malade qu'avec du sang irradié pour éviter d'éventuelles réactions GVH. Manifestations auto-immunes (anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans), mettant en jeu le pronostic vital, récidivant lors des essais de la réadministration de fludarabine.
La recherche d'une hémolyse est impérative au cours du traitement, entraînant l'interruption du traitement. Le traitement consiste en des transfusions sanguines (sang irradié) et des corticoïdes. Syndrome de lyse tumorale si effet spectaculaire. Les rashs cutanés sont fréquents. Les complications plus sévères (syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell) sont rares.
la Pentostatine est un inhibiteur de l'adénosine désaminase, et agit ainsi sur les lymphocytes T tumoraux et la leucémie à tricholeucocytes.
Il n'y a que peu de liaison de la pentostatine aux protéines plasmatiques, d'où une excrétion rénale rapide. Ce produit franchit la barrière hématoméningée en donnant des taux mesurables dans le LCR. Elle est indiquée dans la leucémie à tricholeucocytes de l'adulte (en monothérapie), en IV à 4 mg/m2 toutes les deux semaines, avec une hydratation abondante, sur 6 cycles.
Principales toxicités en dehors des toxicités générales, lymphotoxicité avec CD4 < 200 / mm3, parfois de plus de 6 mois après arrêt du traitement (cas fréquents de zona).
 
Les agents alkylants interagissent directement avec l’ADN, par l’intermédiaire de réactions covalentes, avec parfois des réactions biphasiques. Même s’ils constituent une classe assez hétérogène, tous sont des composés électrophiles, introduisant dans les molécules avec lesquelles ils interagissent une molécule alkyle. Ils sont cycle dépendants. On distingue des agents alkylants mono-fonctionnels, avec 1 lien chimique avec le DNA, et les agents bi-fonctionnels qui créent des ponts entre différents secteurs de l'ADN. Du fait de l'existence d'enzymes de réparation du DNA, (ligase, endonucléase), les premiers peuvent ne pas entraîner un véritable avortement cellulaire, et au contraire, favoriser l'apparition de DNA porteur de malformations, susceptibles de dégénérer secondairement en cancers chimio-induits (explication des leucémies chimio-induites au cours des maladies de Hodgkin, ou des cancers de l'ovaire).
Les alkylants mono-fonctionnels
Le Cyclophosphamide (Endoxan™) : il doit être activé par le foie pour acquérir son pouvoir antitumoral. Cette première étape conduit à la formation de la 4-hydroxycyclophosphamide. Ce produit doit subir une deuxième transformation après passage transmembranaire, aboutissant à deux composés : le radical phosphoramide et l’acroléine, tous deux actifs. L’acroléine sera éliminée par voie urinaire (responsable en grande partie de la toxicité vésicale observée avec de fortes doses de cyclophosphamide, d’où protection par l'Uromitexan à la dose de 2 à 4 g/m 2, chacun des 5 jours en dépassant la fin de la perfusion). Le cyclophosphamide est un des éléments majeurs du traitement du cancer du sein (protocoles FEC et FAC), également largement utilisé en hémato-oncologie (lymphomes, myélomes, certaines leucémies aiguëslymphoïdes, en préparation desallogreffesou desautogreffes médullaires).
Toxicité : neutropénie courte avec parfois rebond important au niveau sanguin, avec l'apparition de cellules souches dans la circulationn d’où le conditionnement par cyclophosphamide avant recueil de cellules souches par cytaphérèse. Fibrose pulmonaire interstitielle assez rare, avec cyanose progressive. Toxicité cardiaque après fortes doses, surtout si contexte d’irradiation cardiaque (au cours d'un lymphome - irradiation en mantelet, ou de l'irradiation des chaînes mammaires internes d'un cancer du sein).
L'apparition de seconds cancers (et notamment de leucémies aiguës secondaires, souvent réfractaires à toute chimiothérapie) constitue un risque important en cas de succès thérapeutique avec la première ligne de chimiothérapie. Le délai moyen d'apparition est d'environ 4-5 ans.
l'Ifosfamide (Holoxan™), interagit directement avec l'ADN pour former des liaisons covalentes par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci aboutit à la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins, et secondairement à une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la mort cellulaire, par apoptose. L'action de l'ifosfamide est cycle-dépendante, elle n'agit pas sur les cellules en G0. Très proche du cyclophosphamide, et qui doit subir le même type de transformation avant d’être actif. Il est beaucoup utilisé dans le traitement des sarcomes des tissus mous et osseux, lymphomes, cancers de l'ovaireen rechute, avec une anthracycline, cancers du testicule, avec le protocole VIP (VP-16, Ifosfamide, Platine), cancers du poumonnon à petites cellules, ou à petites cellules. L'ifosfamide est administré par voie veineuse à la dose de 1 - 1.2 g/m 2 par jour pendant 5 jours consécutifs. Le traitement anti-mitotique est aussitôt accompagné par l'Uromitexan à la dose de 2 à 4 g/m 2, chacun des 5 jours en dépassant la fin de la perfusion d'ifosfamide. La cure est répétée toutes les 3 semaines ou après récupération hématologique complète.
Il semble moins hématotoxique que le cyclophosphamide, mais peut être responsable d’encéphalites. Toxicité neurologique avec somnolence, désorientation, troubles de l'équilibre, voire coma, souvent réversible à l'arrêt ou à la diminution des doses du traitement.
Chez l'enfant, après administration prolongée, on peut observer une néphropathie tubulaire, pouvant au maximum aboutir à un syndrome de Fanconi.
 
Le Melphalan (Alkéran™) dérivé de la phénylalanine. Il a été initialement mis au point pour être capté préférentiellement par les tumeurs produisant de la mélanine, et qui utilisent donc activement la phénylalanine ou la tyrosine. Peu d’indications : myélome multiple, indication minorée depuis les nouvelles thérapeutiques du myélome, adénocarcinome ovarien, de stades avancés, lorsqu'on ne peut se servir des autres traitements. Risque leucémogène relativement important dans les formes de cancers de l'ovaire ou de myélomes qui répondent bien à la chimiothérapie. Insuffisance médullaire si utilisation prolongée chez les personnes âgées notamment. Fibrose pulmonaire : effet assez rare et tardif.
 
la Procarbazine (Natulan™) indiqué surtout pour le Hodgkin à 100 à 150 mg/m2/jour suivi par un traitement de maintenance de 50 à 100 mg par jour. Risque leucémogène relativement important. Allergie cutanee à type de rash, nécessitant l'arrêt du traitement. Fibrose pulmonaire : effet assez rare et tardif (en général, dans le cadre d'un MOPP). Cas rares de somnolence, de confusion mentale, d'excitation psychomotrice, de dépression, de céphalées, d'ataxie, d'hallucinations, de psychose, de troubles du sommeil, de neuropathies périphériques. Dans ces formes rares, il est souvent difficile de faire la part entre la toxicité éventuelle du médicament et le développement du lymphome sous forme neurologique.
 
Busulfan (Misulban ™) c’est un agent alkylant bifonctionnel qui a la particularité d’être bien absorbé après administration per os. Une seule indication pour ce traitement : LMC si résistance / contre-indication aux autres traitements. Traitement per os à 0,06 mg/kg/jour avec une dose initiale maximale de 4 mg/jour. La réponse au traitement (retour à la normale du taux des leucocytes) varie d'un sujet à l'autre. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à un taux de leucocytes totaux soit compris entre 15.000 et 25.000 / mm3. Puis un traitement d'entretien est institué.
Toxicité hématologique (notamment thrombopénie). Rares cas de fibrose pulmonaire interstitielle diffuse lors de traitements prolongés sur plusieurs années.
Toxicité cutanée : hyperpigmentation cutanée (5 à 10 % des patients), souvent plus marquée au niveau du cou, du thorax, des mamelons, des plis abdominaux et palmaires.
Plus rarement, on peut observer un urticaire, des érythèmes variés, une sécheresse excessive de la peau, une sécheresse buccale. L'alopécie est inconstante.
 
le Triphosphoramide (Thiotépa™) Quelques indications par voie générale : Cancer de l'ovaire, (voie générale ou péritonéale), Cancer du sein, Cancer de la vessie(en instillation vésicale).
Dose habituelle entre 8 et 12 mg/m2 / jour / injection, toutes les 4 à 6 semaines.
Lorsqu'on l'administre par voie intracavitaire (intrapleurale, intrapéritonéale notamment dans les cancers de l'ovaire ou du sein) : 10 à 30 mg par injection. Il existe une résorption séreuse souvent notable et il faut donc être très prudent dans la posologie. En pratique, seule la voie intra-péritonéale est encore quelquefois utilisée (formes très récidivantes exclusives d'ascite), les épanchements pleuraux récidivants pouvant être traités par talcage. Toxicité vésicale : par voie locale : à type de cystite. Ttoxicité péritonéale : par voie locale avec douleurs péritonéales diffuses voire infection iatrogène.
 
l'Hexamethylmélamine (Hexastat™) Il est en particulier souvent utilisé dans le traitement du cancer de l’ovaire (seul ou protocole CHAP : cyclophosphamide, héxaméthylmélamine, adriamycine, cisplatine), et est administré per os. La pologie en monothérapie est d'environ 150 à 250 mg/m2 , la dose totale quotidienne devant être répartie en 2 à 3 prises données après les repas et avant le coucher. Le traitement dure pendant 14 à 21 jours consécutifs. A répéter tous les 28 jours. Du fait de son administration prolongée quotidienne, (et de sa prescription en seconde voire troisième ligne), une surveillance hématologique doit parfois être instaurée. La toxicité hématologique portant sur les trois lignées est cumulative. Lors de traitements prolongés, on peut observer des neuropathies périphériques, une confusion mentale, une excitation psychomotrice, des hallucinations, une dépression. Il faut bien sûr éliminer des métastases cérébrales.
 
la Dacarbazine (Déticène™) elle a été synthétisée dans le but de mettre au point un nouvel antimétabolite, mais possède essentiellement des propriétés alkylantes. Elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin, du mélanome malin et des sarcomes des tissus mous. La posologie varie : en monothérapie, de 2,4 à 4,5 mg/kg/j pendant 4 à 5 jours, en polychimiothérapie : 250 mg/m2/j en perfusion IV pendant 5 jours, toutes les 3 à 4 semaines.
Administrée par voie veineuse, son extravasation est assez vésicante. La dacarbazine est très émétogène. Les vomissements débutent 1 à 3 h après l'injection et peuvent durer jusqu'à 12 h (90 % des patients). Les nouveaux sétrons sont actifs. L'intensité de ces troubles diminue progressivement les jours suivants (administration en plusieurs jours).
On observe rarement un syndrome pseudogrippal avec fatigue, myalgies, malaises et fièvre. Parfois, on observe aussi une réaction allergique.
 
la Chlorméthine (Caryolysine™) : elle appartient à la famille des moutardes azotées. C’est le « M » du MOPP (méchlorétamine, oncovin, procarbazine, prednisone), la classique chimiothérapie de la maladie de Hodgkin, application locale pour le traitement du mycosis fungoïde.
(Certains de ces produits ont souvent en plus une action anti-enzymatique, plus ou moins bien définie, élargissant leur mode d'action probable).
On qualifie l'ensemble de ces médicaments du terme générique de 'moutarde azotée'. Leur structure réactive est assez commune et peut être schématisée ainsi :
 
Moutardes :
 Chlorambucil : ce composé (Chloraminophène) est lui aussi très bien absorbé par le tube digestif. C’est le médicament le plus utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, mais il est également souvent utilisé dans le traitement du cancer du sein.
 
Alkylants double brin : Ces médicaments provoquent des liaisons covalentes entre les 2 chaînes du DNA, plus difficiles à réparer.
Les sels de platine se fixent essentiellement par leurs atomes de chlore au niveau de l'azote 7 des guanines et forment des ponts entre les deux chaînes de DNA. L'effet toxique est corrélé au nombre de ponts inter-brins observés, qui peuvent demander plusieurs heures à être formés et sont ensuite réparés très lentement. Ils interagissent également avec l’ARN. Ils sont cycle dépendants.
Les sels de platine ont une place majeure en clinique (cancers du testicule, cancers de l’ovaire, cancers bronchiques, cancers de la tête et du cou, etc.). Les sels de platine sont éliminés essentiellement par les urines.
 
Le Cisplatine (Cisplatyl™) Cancers du testicule (protocoles BEP ou EP ou VIP), cancers de l'ovaire (protocoles Cyclophosphamide-CDDP, Taxol-CDDP), cancers ORL (5-FU, CDDP), cancer de l'oesophage (5-FU, CDDP), cancer du col utérin (5-FU, CDDP), cancer de la vessie (MVAC ou Gemcitabine-CDDP). Autres cancers épidermoïdes.
Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie, en association avec d'autres médicaments antinéoplasiques.
La dose habituelle est de 75 à 100 mg/m2 / 3 semaines, en IV , ou par instillations locales (intrapéritonéales par exemple), avec hydratation importante, ou parfois en 5 doses quotidiennes de 20 mg/m2 pour une meilleure tolérance digestive et rénale.
Le cisplatine étant moins soluble que le carboplatine ou l'oxaliplatine, il entraîne une toxicité rénale marquée sans mesure préventive (hyperhydratation,au moins 2 L/j + Lasilix) , créatinine sanguine + calcul de la clairance , avant , chaque nouvelle dose de cisplatine, éviter tout autre néphrotoxique (aminoside), à la longue hypomagnésémie et atteinte des corpuscules juxta-glomérulaires responsables de la sécrétion d'érythropoiétine (anémie fréquente). Il existe aussi une toxicité digestive aiguë marquée. Le cisplatine est très émétogène, pratiquement tous les nouveaux anti-émétiques (notamment les sétrons) ont été testés sur des chimiothérapies qui comprenaient un sel de platine. Malgré ces nouveaux produits, on associe un corticoïde, voire anxiolytique avant la perfusion, pour éviter les vomissements anticipés lors des cures suivantes. Les vomissements retardés peuvent être encore importants, notamment si le contrôle initial est insuffisant. Ils nécessitent en général la prescription de corticoïdes pendant les premiers jours (anti-émétiques).
Ototoxicité et une neurotoxicité chroniques invalidantes (neuropathie sensitive pure du platine constante au-delà de dose cumulée de 600 mg/m2, avec paresthésies acrales + fourmillements +/- permanents, puis hyposensibilité profonde aboutissant à une ataxie +/- nette (impression de marcher sur du sable, difficultés à s'habiller ou à porter quelque chose de façon équilibrée). Il n'y a pas de neuropathie végétative. Quelques atteintes motrices dans les intensifications de doses utilisées dans certaines pathologies (testicule). L'association carboplatine-cisplatine est plus toxique que le cisplatine seul. L'atteinte de la paire VIII est +/- constante (30% si dose cumulée > 500 mg/m2), avec bourdonnements d'oreille, hypo-acousie pour les hautes fréquences, et difficulté majeure à s'orienter selon le bruit. La perte de sélectivité de l'oreille (capacité à discuter au milieu d'une foule) est particulièrement ressentie par les malades.Avec une dose cumulée un peu supérieure ou chez les sujets sensibles, on peut observer aussi une ataxie d'origine vestibulaire.
Ses toxicités, en particulier sa toxicité rénale en font un produit difficile à manier, et ont conduit au développement de nouveaux composés.
Le Paraplatine (Carboplatine™) Indications proches de celles du cisplatine : Cancers de l'ovaire (protocoles Cyclophosphamide-CBP, Taxol-CBP ou seul), cancers ORL (5-FU-CBP), cancer bronchique à petites cellules, à la dose de 300 à 400 mg/m2.
Le carboplatine a essentiellement une toxicité médullaire (notamment sur la lignée plaquettaire) avec thrombopénie vers J10-15 (< 20.000 plaquettes/mm3), avec risques hémorragiques (notamment cérébro-méningés), parfois neutropénies fébriles.
Toxicité rénale moindre qu'avec le cisplatine (pas d'hyperhydratation, sauf insuffisance rénale préexistante).
Toxicité neurologique moindre qu'avec le cisplatine, mais parfois chez des sujets âgés ou ayant déjà une atteinte neurologique minime (par exemple, par une intoxication alcoolique chronique). Elle est moins sévère que celle du cisplatine mais de même type.
L'Oxaliplatine (Eloxatine™) indications protocole FOLFOX dans le CCR métastasique, posologie de 85 mg/m2 en IV / 3 semaines.
Toxicité neurologique aiguë, en principe totalement réversible (paresthésies transitoires, dysesthésies ou hypoesthésies des extrémités avec fourmillements vifs des mains et les pieds, débutant rapidement après la perfusion, et résolutives en quelques jours). Exceptionnellement, (1 à 2% des cas) syndrome aigu de dysesthésie pharyngo-laryngée, avec des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée (sans signe objectif de détresse respiratoire), une contracture de la mâchoire, une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une oppression thoracique. Cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants diminue l'incidence de ce syndrome. Neuropathie périphérique, apparaissant avec la répétition des injections
Toxicité médullaire assez marquée. Il est beaucoup moins néphrotoxique que le cisplatine. À noter également une certaine toxicité digestive (nausées, vomissements),alors que la toxicité hématologique est faible, survenue fréquente de diarrhées parfois importantes et dont les effets sur l'hydratation du malade doivent être prévenus.
 
Les nitroso-urées ont en commun la même structure (ce sont des chloroéthylnitrosourées). Ils sont cycle indépendants. Le chef de file en est le CCNU. D’autres composés ont récemment été synthétisés, dans le but de diminuer la toxicité hématologique du CCNU ou d’en augmenter l’efficacité. Les nitrosourées entraînent une déplétion en glutathion, inhibent la réparation de l’ADN, et altèrent la maturation de l’ARN. Leurs propriétés alkylantes sont les plus importantes. Elles expliquent également leur haut pouvoir mutagène. Du fait de leur grande liposolubilité, les nitrosourées passent la barrière hématoméningée, et peuvent être utilisées dans le traitement des tumeurs cérébrales. Elles ont une certaine activité contre le mélanome, mais aussi les tumeurs digestives, le cancer bronchique et certaines hémopathies malignes. La toxicité hématologique des nitrosourées est particulière car elle survient après une latence relativement longue.
CCNU (Lomustine, Bélustine) : surtout utilisé dans le traitement des tumeurs cérébrales (primitives ou métastatiques), et dans le traitement des formes évoluées de la maladie de Hodgkin, mélanomes. Per os à raison de 100 à 130 mg/m2 toutes les 6 semaines, en monothérapie, 70 mg/m2 en association de polychimiothérapie. Sa principale toxicité est hématologique, retardée, parfois prolongée, avec thrombopénie parfois sévère. (4 à 5 semaines après le traitement) et leucopénie (5 à 6 semaines après l'injection). Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenir cumulative.. Une néphrotoxicité est également possible.
BCNU (Carmustine, BICNU) : composé très voisin, mais qui ne peut être administré qu’en perfusion intraveineuse. Il est utilisé en particulier en hématologie mais mêmes indications que la Lomustine, même toxicité hématologique retardée. Une toxicité pulmonaire (fibrose) est parfois rencontrée lors d’administrations prolongées, et une maladie veino-occlusive du foie après administration à très forte dose, Survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires après des traitements au long cours.
Fotémustine (Muphoran) : elle semble intéressante pour le traitement des mélanomes malins évolués et tumeurs cérébralesmalignes primitives. Elle peut être administrée par voie intraveineuse ou intra-artérielle, posologie de 100 mg/m2 : 3 injections consécutives à une semaine d'intervalle, puis repos de 4 à 5 semaines. Le traitement d'entretien est fait d'une administration toutes les 3 semaines. Toxicité similaire à la Carmustine
Streptozotocine (Zanosar) : elle est plus hydrophile que les autres nitroso-urées. Elle peut interférer avec la néoglucogenèse, et induire un diabète. La streptozotocine a une activité en clinique à l’encontre des tumeurs endocrines et carcinoïdes du pancréas. Elle doit être administrée par voie veineuse. Sa principale toxicité dose limitante est rénale, et non hématologique.
 
Bien que la Mitomycine C (Amétycine) soit souvent rangée dans la classe des antibiotiques, ses propriétés alkylantes sont dominantes (formation d'adduits avec l'ADN. Son action est particulièrement marquée en phases G1 et S). La mitomycine C provoque en effet une alkylation et des ponts au niveau de l’ADN, et une inhibition de sa synthèse. Elle est surtout utilisée dans le traitement des tumeurs digestives : Adénocarcinomes de l'estomac (protocole FAM), adénocarcinomes du pancréas, du côlon, du rectum, du sein (protocole Vindésine - Mitomycine), chimiothérapie intra-vésicale dans le cadre des tumeurs très localisées de la vessie (moins toxique que le BCG localement (mais son efficacité est probablement moindre).
Sa principale toxicité est hématologique surtout plaquettaire, dose-dépendante et cumulative et peut apparaître tardivement (jusqu'à 8 semaines après la dernière injection).
Rare pneumopathie interstitielle diffuse à évoquer devant une dyspnée, une toux sèche, une hypoxie qui doit faire cesser le traitement.
 
Anti-topoisomérase de type I : ils empêchent la reconstitution du brin de l'ADN après le clivage, inhibant la synthèse correcte de l'ADN. Produits relativement nouveaux, assez toxiques du point de vue hématologique (et digestif lorsqu'ils sont administrés par voie orale sous forme de diarrhée importante). Leur place réelle dans la panoplie thérapeutique n'est pas encore parfaitement définie.
Irinotécan (Campto™) en IV soit à 180 mg/m2 / 2 semaines en polychimiothérarpie, soit de 350 mg/m2 en monochimiothérapie / 3 semaines. Dans les Cancers colorectaux avancés (protocole FOLFIRI) chez les patients naïfs de chimiothérapie, en monothérapie après échec d'un traitement par 5-FU.
La toxicité limitante est la diarrhée qui peut survenir tardivement (> 24 heures après l'administration) à tout moment de l'intercure, souvent vers J5, surtout si RTE abdomino-pelvienne (risque vital si déshydratation majeure et de neutropénie concomitante). On peut noter aussi des granulopénies importantes. Le traitement comporte les boissons abondantes, un traitement anti-diarrhéique (lopéramide ou Imodium™) à doses importantes, à poursuivre jusqu'après la cessation de la diarrhée, une antibiothérapie prophylactique en cas de neutropénie. Si besoin, une hospitalisation est recommandée, en cas de diarrhée mal contrôlée par ces mesures, notamment pour permettre une réhydratation par voie veineuse.
Syndrome cholinergique aigu qui associe diarrhée précoce, sueurs profuses, crampes abdominales, larmoiements, myosis et hypersalivation et survient au cours de la perfusion. Il doit être traité par des atropiniques et doit inciter à la prudence pour la répétition des doses.
 
Topotécan (Hycamtin™) Les indications du topotécan sont : Carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une ou deux lignes de traitement avec sel de platine, en IV à 1,5 mg/m2, cinq jours de suite / 3 semaines. Souvent, on doit diminuer cette dose en raison de la toxicité hématologique. Cancer à petites cellules du poumon : en monothérapie si rechute, chez lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n’est pas appropriée, en IV (1,5 mg/m²) ou per os (gélules à 0.25 mg et 1 mg), à 2,3 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs / 3 semaines. Cancer du col de l’utérus si rechute locale après RTE ou si stade IV-B, à dose quotidienne est de 0,75 mg/m2/j en 30 minutes de J1 à J3 , avec le cisplatine, en IV.
La toxicité limitante est hématologique avec neutropénie parfois sévère (PN < 500/mm3) souvent fébrile ainsi que d'une stomatite très invalidante. Nadir en 9 jours de durée médiane de 7 jours (risques septiques importants). On utilise souvent les facteurs de croissance pour essayer de remédier à cette longue neutropénie sévère.
La thrombopéniesévère (< 25.000 / mm3) est moins fréquente, plus tardive (14 jours), durée médiane du nadir plus courte (5 jours), de ce fait les transfusions de plaquettes sont rarement nécessaires.
L'anémie est modérée à sévère (Hb <= 7,9 g/dl), mais s'explique aussi souvent par les chimiothérapies antérieures déjà reçues par les patientes.
 
Anti-topoisomérases de type II La présence d'un anti-topoisomérase II aboutit à la rupture des brins de l'ADN, puisque ceux-ci ne peuvent être resoudés après le passage d'un double brin de l'ADN. Deux produits répondent à cette définition et sont des alcaloïdes dérivés des podophyllotoxines de la mandragore : : VP16 et VM26, ces 2 produits entraînent des réactions anaphylactiques, avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, hypotension peuvent se produire dès les premières gouttes de perfusion, d'où la nécessité de la présence de l'infimier près du malade et d'un médecin dans le service. Il faut arrêter immédiatement la perfusion. Il peut être nécessaire d'instituer une réanimation avec des agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques et des solutés de remplissage..
VP-16 ou etoposide (Vepeside™ ou Etopophos™ ouCelltop™) = alcaloïde dérivé des podophyllotoxines de la mandragore. Il inhibe l'entrée en mitose (prophase) des cellules tumorales, par action sur la topo-isomérase II, qui permet la détorsade des 2 brins d'ADN, avec cassure des 2 brins. Les indications actuelles sont nombreuses : Tumeurs germinales du testicule, Cancers bronchiques à petites cellules ou non à petites cellules, lymphomes malins, certaines leucémies aiguës, Choriocarcinomes placentaires, Cancers du sein (seconde ou troisième ligne). Administré en IV ou per os (Celltop™ et Vepeside™).
Posologie selon la pathologie traitée : entre 50 à 150 mg/m2, de trois à cinq jours de suite / 3 semaines. Le traitement oral se donne le plus souvent en dose unique.
L'étoposide est souvent utilisé également dans les traitements intensifs pour préparation d'auto- ou d'allo-greffes.
Principales toxicités : (les toxicités générales ). La toxicité cardiaque si dose totale >. Toxicité hématologique limitante. Risque leucémogène
 
VM 26 ou téniposide (Vehem *) Les indications actuelles sont restreintes : surtout lymphomes, cancers bronchiques à petites cellules, choriocarcinomes placentaires, en IV
Posologie variable selon la pathologie traitée : souvent proche de 100 mg/m2, de trois à cinq jours de suite / 3 ou 4 semaines. La toxicité limitante est hématologique.
 
Agents intercalants :
Doxorubicine : agent intercalant de l'ADN, probable inhibiteur de la topoisomérase II.
Elle est administrée par IV, est éliminée principalement par voie biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites divers. L'excrétion urinaire est négligeable
Les indications sont assez nombreuses : Carcinomes du sein (FAC avec 5-FU et cyclophosphamide), soit lors des rechutes. Sarcomes des os et des parties molles, Hodgkin, lymphomes.Tumeurs solides de l'enfant. Cancers du poumon. Leucémies aiguës et chroniques. Cancers de la vessie (MVAC (avec le méthotrexate, la vincaleucoblastine et le cisplatine), peu utilisé actuellement car très toxique. Cancer de l'ovaire  : depuis le Taxol, les anthracyclines sont surtout utilisées lors des rechutes. Cancer de l'estomac dans les chimiothérapies palliatives (FAM)
La posologie habituelle est de 30 à 50 mg/m2 toutes les 3 semaines.
Principales toxicités : (les toxicités générales ). La toxicité cardiaque si dose totale > 550 mg/m2 (jusqu'à 25% des patients), modifications de l'ECG : troubles du rythme, allongement de l'espace QT, possibilité de troubles aigus du rythme dans les heures qui suivent l'injection, si la doxorubicine est poursuivie, possibilité d’insuffisance cardiaque sévère, rebelle aux traitements habituels. On pratique une FEV (méthode isotopique ou échographique) avant la 1ère injection pour détecter les insuffisances cardiaques mineures, non symptomatiques. En cas de troubles du rythme ou d'essoufflement, une vérification cardiologique s'impose.
Toxicité veineuse c'est l'utilisation régulière de ce produit (dans les chimiothérapies adjuvantes du sein) qui a entraîné la pratique de la pose quasi systématique de dispositif veineux implantable. Toute extravasation se traduit par un picotement local, devant faire arrêter immédiatement la perfusion + glace, corticoïdes locaux et l'utilisation de DMSO, pour éviter un escarre local très douloureux, de traitement long, rendant impossible la poursuite de la chimiothérapie. Risque leucémogène (LA myéloblastiques, syndromes myélodysplasiques).
La doxorubicine liposomale pégylée (Caelyx™) est un chlorhydrate de doxorubicine inclus dans des ‘liposomes pégylés’ (µ sphères lipidiques recouvertes de polyéthylène glycol), ceci augme,nte la demi-vie. Principales indications. Cancer du sein métastatique en monothérapie si risque cardiaque augmenté ou en polychimiothérapie avec taxanes ou gemcitabine ou avec le trastuzumab si HER-2 +. Cancer de l’ovaire avancé après échec de 1ère ligne à base de Platine, polychimiothérapie avec le Carboplatine dans le cancer de l’ovaire en rechute tardive (> 6 mois). Sarcome de Kaposi sur SIDA. Myélome multiple en progression en association avec le bortézomib
La posologie habituelle est de 50 mg/m2 / 3 semaines, en IV stricte.
Principales toxicités : (toxicités générales ). Toxicité cardiaque si dose totale > 450 mg/m2 (jusqu'à 25% des patients), elle est plus tardive mais analogue à celle de la doxorubicine..
Erythrodysesthésie palmo-plantaire = syndrome 'main-pied' qui survient dans 15% des cas. Il s'agit d'une complication particulière à cette préparation. Neuropathie sensitive survenant dans environ 5% des cas.
La Daunorubicine (Cérubidine™) est une anthracycline (antibiotique cytotoxique), en IV pure. Les principales indications retenues sont : Leucémie aiguë, LMC en transformation aiguë à une posologie de 30 à 60 mg/m2/j par voie IV, (ou 1 mg/kg) pendant 2 à 8 jours consécutifs, à renouveler selon un rythme dépendant de la pathologie.
Principales toxicités : (toxicités générales ), même toxicité veineuse que la doxorubicine. Réaction dite 'de rappel' en territoire irradié (ce qui est le cas des allogreffés). Toxicité cardiaque si dose cumulée > 1 g chez l'adulte, et probablement moins chez l'enfant (jusqu'à 50% d'insuffisance cardiaque), elle est plus tardive mais analogue à celle de la doxorubicine. Les anomalies de l'ECG ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Toxicité hématologique : thrombopénie sévère persistante dans près de la moitié des cas, ainsi que leucopénie. Cette aplasie profonde nécessite la prise en charge par une équipe spécialisée, dans un centre équipé des moyens d'isolement aseptique nécessaires.
L'épirubicine (Farmorubicine™) est 1 anthracycline en IV pure. Elle est éliminée également principalement par voie biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites divers. L'excrétion urinaire n'est cependant pas négligeable sous forme de glucuronides.
Les indications nombreuses sont voisines de celles de la doxorubicine : Carcinomes du sein en adjuvant (FEC avec le 5-FU et le cyclophosphamide), soit en rechute. Sarcomes, Hodgkin, lymphomes dans de nombreux protocoles, Tumeurs solides de l'enfant, Cancers à petites cellules du poumon, Cancer de l'ovaire surtout en rechute depuis le Taxol, Cancer de l'estomac, de l'oesophage
Principales toxicités : (toxicités générales ), la toxicité cardiaque est beaucoup plus rare avec l'épirubicine qu'avec la doxorubicine, et à des doses plus importantes. Sa symptomatologie est identique à celle de la doxorubicine. FEV avant traitement
Même toxicité veineuse que la Doxorubicine
La Mitoxantrone (Novantrone™) est une anthracycline à faible cardiotoxicité, en IV pure. Les principales indications retenues sont : Cancer du sein métastatique, Leucémies aiguës myéloïdes, lymphomes non hodgkiniens, traitement palliatif du cancer de la prostate hormonorésistant en seconde ligne depuis l'utilisation du Docétaxel
Utilisée pour espacer les épisodes aigus de la sclérose en plaques et ralentir ainsi l'évolution de la maladie.
La posologie habituelle est de 12 à 14 mg/m2 tous les 21 à 28 jours (posologie beaucoup plus intense dans les leucémies aiguës en rechute).
Principales toxicités : (toxicités générales ), veinotoxicité des anthracyclines. La toxicité cardiaque chronique est moindre que celle des anthracyclines, avec cardiomyopathie, surtout si utilisation préalable d'autres anthracyclines ou en cas de radiothérapie médiastinale. La dose cumulée toxique serait de l'ordre de 160 mg/m2.
Une coloration bleu-vert des urines et/ou de la sclérotique peut survenir en cours de traitement par la mitoxantrone.
La pirarubicine (Théprubicine™) est une autre anthracycline en IV pure. Indications : Cancer du sein métastatique. Posologie de 50 mg/m2 tous les 21 à 28 jours.
Principales toxicités : (toxicités générales ), veinotoxicité des anthracyclines. La toxicité cardiaque chronique est moindre que celle des autres anthracyclines, toujours sous forme de cardiomyopathie. On la craint notamment en cas d'utilisation préalable d'autres anthracyclines ou en cas de radiothérapie médiastinale. La dose cumulée toxique serait de l'ordre de 600 à 700 mg/m2.
L'idarubicine (Zavedos™) est 1 anthracycline qui s'intercale entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topo-isomérase II, et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.
Sa forte lipophilie lui permet une meilleure pénétration intracellulaire.Son métabolite principal, l'idarubicinol, a aussi une activité antitumorale. Les principales indications retenues sont : Leucémies aiguës myéloblastiques ou lymphoblastiques en rechute. :
En IV pure à 12 mg/m2 pendant 3 jours consécutifs.
Principales toxicités : (toxicités générales ), veinotoxicité des anthracyclines. Toxicité cardiaque de la pinarubicine, coloration rouge des urines 24 à 48 heures après la perfusion.
L'actinomycine D (Dactinomycine™) est formée de 2 chaînes identiques polypeptidiques rattachées par un noyau phénoxazone, avec intercalation au niveau du DNA sur la équence dATGCAT, inhibant ainsi fortement la synthèse de l'ARN.
Ce médicament n'est plus obtenu qu'auprès de la Pharmacie Centrale des Hôpitaux. Les principales indications retenues sont : Tumeur de Wilms, Rhabdomyosarcome, Sarcome d'Ewing, Neuroblastome, Choriocarcinome placentaire (si résistance au Méthotrexate), Tumeurs testiculaires (rares indications).
En IV pure car très veinotoxique à 10 à 15 µg/kg/jour pendant 5 jours (tumeurs de l'enfant).
Principales toxicités : (toxicités générales ), Toxicité hématologique assez sévère. Les stomatites et les diarrhées observées peuvent être très importantes. Des mesures préventives doivent être prises et les patients avertis.
L'extravasation aboutit à une nécrose majeure.
Toxicité actinique avec effet radio-sensibilisant et effet 'mémoire' important des zones précédemment irradiées, pouvant entraîner des réactions cutanées majeures ou une sclérose des principaux organes irradiés.
L'amsacrine (Amsidine™) est comme la mitoxantrone une drogue totalement synthétique Les principales indications sont : Leucémies aiguës lymphoblastiques ou myéloblastiques
(en cas de rechute ou d'échec aux autres traitements), en IV pure, produit très veinotoxique, à la posologie de 90 à 200 mg/m2 / jour, pendant 5 jours consécutifs.
Principales toxicités : (toxicités générales ), Toxicité hématologique assez sévère, classique cardiomyopathie des anthracyclines selon la dose d'anthracycline déjà administrée, soit assez fréquentes troubles du rythme variés (fibrillation et tachycardie supraventriculaires).
Les stomatites et diarrhées observées peuvent être très importantes.
L'extravasation aboutit à une nécrose majeure.
 
Un seul médicament a une action de destruction directe de l'ADN, par formation de complexes avec une ou plusieurs branches de l'ADN. Son caractère spécifique tient dans le fait que son action destructrice semble indépendante du caractère proliférant de la tumeur. La bléomycine ( Bléomycine™) : Les principales indications retenues sont (toujours en association avec d'autres médicaments) : Carcinomes épidermoïdes, Lymphomes, Tumeurs germinales testiculaires. Administré soit par IV,sous-cutanée ou intra-musculaire, à la posologie de 10 à 20 mg/m2 / jour, pendant un à cinq jours consécutifs.
Principales toxicités : (toxicités générales ), Réactions hyperthermiques, traitées préventivement par des antihistaminiques, rares réactions anaphylactoïdes.
La fibrose pulmonaire est une toxicité chronique, cumulative après une dose totale > 300 mg. Facteurs de risque : > 70 ans, RTE pulmonaire associée ou dans les antécédents, fonction rénale altérée, pathologie pulmonaire préexistante, anesthésie avec une concentration élevée en oxygène, certaines associations d'antimitotiques (maintenant non prescrites).
La fibrose pulmonaire serait moins importante si la bléomycine est administrée en voie continue. Cette fibrose est symptomatique dans 10 % des cas et mortelle dans 1 % des cas.
Des formes exceptionnelles de fibrose pulmonaire aiguë dès le début du traitement par bléomycine s'observent nécessitant l'arrêt immédiat du traitement et une réanimation avec des fortes doses de corticoïdes. Elles peuvent être mortelles.
Rare syndrome de Raynaud.
 
Une autre molécule a une action sur le synthèse de l'ADNqui ne semble pas en rapport avec une intercalation ou encore un mécanisme d'anti-métabolites : hydroxycarbamide (Hydréa™).
L’hydroxyurée (ou hydroxycarbamine, Hydréa) est surtout utilisée dans le traitement des syndromes myéloprolifératifs, principalement la LMC. Elle est également parfois utilisée en tant que radio-sensibilisant dans le traitement de certaines tumeurs solides. La ribonucléotide réductase est l’enzyme cible de l’hydroxyurée, responsable de la conversion des ribonucléotides diphosphates dans la forme déoxyribose correspondante. L’hydroxyurée est donc surtout active sur les cellules en phase S, et la résistance à ce médicament est liée à une surexpression de la ribonucléotide réductase, par amplification génique ou anomalie post-transcriptionnelle. L’hydroxyurée est administrée oralement, à 20 à 30 mg/kg / jour, et est principalement éliminée par voie rénale. Certaines interactions médicamenteuses peuvent être dangereuses, l’hydroxyurée augmentant l’anabolisme de la cytarabine et des fluoropyrimidines. L’hydroxyurée est tératogène, hématotoxique, peut être responsable de rashs cutanés, d’une hyperpigmentation, de nausées, vomissements, d’une anorexie, d’une élévation des transaminases et de la bilirubinémie.
 
Une enzyme particulière semble active sur les cellules cancéreuses (rares) qui ont besoin de l'acide aspartique comme acide aminé essentiel : L-asparaginase (Kidrolase™). qui catalyse l'hydrolyse de la L-asparagine en acide aspartique et ammoniac, avec déprivation intra-sanguine de L-asparagine. Certains lymphoblastes leucémiques ou d'autres cellules tumorales qui ont un taux très bas de L-asparagine-synthétase ne peuvent synthétiser de la L-asparagine de novo. Cependant, très vite, les cellules tumorales dérégulent la synthèse de l'enzyme et deviennent résistantes à la L-Asparaginase.
Indications : Leucémies aiguës lymphoblastiques, Méningites leucémiques, Lymphomes.
Administré par voie intra-veineuse, intra-musculaire ou intra-rachidienne, à 500 à 1.000 UI / kg / jour ou 7.500 à 10.000 UI / m2 / jour chez l'adulte pour la voie générale.
Principales toxicités : (toxicités générales ), hypersensibilité fréquente, avec urticaire, plus rarement oedème laryngé, bronchospasme, voire choc anaphylactique. Le traitement doit être immédiatement et définitivement arrêté, diminution de la synthèse endogène d'asparagine des cellules normales), troubles de la coagulation : hypofibrinogénémie, diminution du taux sérique de l'antithrombine III, du plasminogène et des facteurs VII, IX, X et VIII ; ces troubles peuvent être à l'origine de complications hémorragique et thrombolique,
Hypoalbuminémie, hypo-insulinémie, diminution des lipoprotéines sériques,
La diminution des concentrations cérébrales de L-asparagine peut être responsable chez certains patients de troubles de la conscience avec confusion, stupeur ou coma.
 
Poisons du fuseau cellulaire : agissent pendant la mitose, quand les chromosomes dédoublés doivent migrer le long des tubules du fuseau cellulaire, vers un des deux pôles, avant la séparation des cellules. Ces substances sont voisines, mais avec des toxicités et des actions un peu différentes :
La vincaleucoblastine (Velbé *) : vinca-alcaloïde qui se fixe sur la tubuline intracellulaire, lors de la division cellulaire (formation du fuseau). Cependant, d'autres actions ont été mises en évidence, notamment interférence avec les voies métaboliques des acides aminés, la production d'énergie cellulaire nécessaire à la mitose, et la synthèse des acides nucléiques. Les indications de la vincaleucoblastine sont nombreuses : Hodgkin et lymphomes, Tumeurs germinales du testicule, Sarcome de Kaposi, Choriocarcinomes, Cancer de l'ovaire / sein / rein / vessie. En IV pure, en perfusion courte, à 4 à 7 mg/m2, une fois / semaine, en perfusion continue, à 1.5 à 2 mg/m2 pendant 5 jours maximum, sinon on observe une toxicité majeure.
Principales toxicités : (toxicités générales), La toxicité hématologique est limitante, parfois sévère de toutes les lignées. Toxicité neurologique surtout du système nerveux végétatif (constipation / sub occlusion (mais beaucoup plus rarement qu'avec la vincristine)).
Neuropathies périphériques après administration prolongée, surtout si polychimiothérapie, précédées de diminution des réflexes ostéotendineux et de paresthésies (lésions encore réversibles). A plus fortes doses, atteintes des paires crâniennes : II, V, VI, VI, VIII (surdité partielle, troubles de l'équilibre) : il convient d'être prudent dans l'association avec d'autres médicaments oto-toxiques comme le cisplatine.
 
La vincristine (Oncovin), vinca-alcaloïde, qui, comme la vincaleucoblatine, entraîne un arrêt en métaphase de la division cellulaire, par fixation sur la tubuline intracellulaire du fuseau
Les indications sont variées dans des protocoles de polychimiothérapie : Leucémies aiguës lymphoblastiques, Hodgkin, Lymphomes, Cancer du poumon / sein / col utérin, Myélome, Rhabdomyosarcomes, Neuroblastomes, Néphroblastomes, Tumeurs embryonnaires de l'enfant, Sarcomes d'Ewing, Ostéosarcomes. En IV stricte, très veinotoxique, à 1,4 mg/m2, en ne dépassant que rarement (chez l'enfant), la dose totale de 2 mg.
Principales toxicités : (toxicités générales), toxicité hématologique, surtout toxicité neurologique = toxicité limitante, liée à la dose totale (cumulée) et au rythme d'administration : un fractionnement des doses semble majorer la sévérité des effets toxiques neurologiques. Présence de : neuropathie périphérique : d’abord sensitive (paresthésies, puis douleurs névritiques), puis troubles moteurs. Souvent, cette toxicité régresse progressivement à partir de six semaines après l'arrêt du traitement. Cependant, on peut parfois observer une ataxie, une paralysie périphérique, une aréflexie ou un pied équin longtemps après des administrations prolongées. Atteinte du système neuro-végétatif : constipation et douleurs abdominales, voire pseudo-occlusion (iléus paralytique simulant un abdomen chirurgical), voire polyurie, dysurie, rétention urinaire par atonie vésicale. Effets neurologiques centraux : plus rares : crises convulsives, atteinte des paires crâniennes (troubles auditifs, vestibulaires, visuels ou laryngés), voire cécité corticale transitoire et atrophie optique.
La vindésine (Eldésine), vinca-alcaloïdes (vinblastine et vincristine), qui entraîne un arrêt en métaphase des cellules en division mitotique. Les principales indications sont dans le cadre de protocoles de polychimiothérapie : Leucémies aiguës lymphoblastiques, Lymphomes (réfractaires aux autres agents cytostatiques), Cancer du sein / œsophage / VADS / broncho-pulmonaire. En IV pure à 2 à 4 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines, selon les indications, sous surveillance hématologique..
Principales toxicités : (toxicités générales), La toxicité de la vindésine est moindre que celle de la vincaleucoblastine en hématologie (leucopénie= facteur dose-limitant, proportionnelle à la dose administrée avec nadir entre le J3 et 5 avec retour à la normale entre J 7 et 10, rares thrombopénies) et que la vincristine pour la toxicité neurologique,.
 
La vinorelbine (Navelbine), analogue des vinca-alcaloïdes, qui inhibe la polymérisation des microtubules lors de la division cellulaire. Elle bloque la mitose à l'interphase G2 / M et provoque la mort cellulaire, par apoptose, en interphase ou à la mitose suivante. Les principales indications sont : Cancer du poumon non à petites cellules, Cancer du sein métastatique. En IV, forte veinotoxicité, à 25 à 30 mg/m2, soit toutes les semaines en mono-chimiothérapie soit selon un autre rythme en polychimiothérapie..
Principales toxicités : (toxicités générales), La toxicité hématologique limitante est la granulopénie. Toxicité neurologique plus faible que celle des autres vinca-alcaloïdes, neuropathie périphérique limitée à l'abolition des réflexes ostéotendineux, atteinte du système nerveux végétatif digestif : constipation le plus souvent modérée.
 
Les taxanes : demécanisme d'action différent : ils entraînent une rassemblement et une stabilisation des microtubules cellulaires, en équilibre normalement avec la tubuline soluble. Un certain nombre de fonctions cellulaires vitales sont ainsi perturbées : mitose, maintenance de la morphologie cellulaire, changement de formes, formation des neurones. Les cellules sont arrêtées dans leur division en G2 + M. Deux drogues existent à l'heure actuelle :
Le paclitaxel (Taxol™) Les indications : Carcinome de l'ovaire : en 1ère ligne si maladie avancée ou résidus après laparotomie initiale avec un sel de platine, en seconde ligne après échec du traitement classique à base de sels de platine. Carcinome du sein : si échec au traitement classique à base d'anthracycline. Cancer du poumon à petites cellules avec le cisplatine. Sarcome de Kaposi en relation avec le SIDA après échec d'un traitement par une anthracycline liposomiale.
En IV à 175 mg/m2 sur trois heures (avec ou sans sel de platine) / 3 semaines ou 135 mg/m2 en perfusion continue sur 24 heures / 3 semaines.
Principales toxicités : (toxicités générales), La toxicité limitante est hématologique (surtout lignée granuleuse), alopécieconstante. Le paclitaxel est peu émétogène.
Des réactions d'hypersensibilité sévères (dyspnée, hypotension, angio-oedème, urticaire généralisé), chez 1 à 5 % des patients, d’où prévention par une prémédication(corticoïde, antihistaminique). Toutes les réactions nécessitent un arrêt immédiat du traitement. Seules les réactions sévères nécessitent l'arrêt définitif du traitement.
Myalgies diffuses / arthralgies chez la moitié des patients, rarement sévères obligeant à l'arrêt du traitement. Elles peuvent être traitées par du paracétamol.
Possibilité de neuropathies périphériques sensitives (et parfois) motrices, surtout si association avec sels de platine, toxicité cumulative, qui, à l'inverse des sels de platine, pourrait régresser à l'arrêt au bout de quelques mois.
L’Abraxane™ = nanoparticulesde paclitaxel liées à de l’albumine sérique humaine, le paclitaxel étant à l’état amorphe. L’albumine est connue pour faciliter le passage de molécules au travers la membrane cytoplasmique (transcytose endothéliale), de composants plasmatiques. In vitro, la présence d'albumine favorise le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales.
L'abraxane est indiquée en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez les patients en échec du traitement de première ligne.
La posologie recommandée est de 260 mg/m2 , administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
Par rapport au paclitaxel standard, il semble que les effets indésirables soient proches, avec cependant plus de neuropathies de grade III observées avec cette nouvelle forme et un peu moins de toxicité hématologique.
La Haute Autorité de Santé a jugé que ce nouveau produit représente un progrès mineur en termes de médiane de survie sans progression et de survie globale par rapport au paclitaxel.
 
Le docétaxel (Taxotère™) Les indications actuelles : Cancer du sein : en 1ère ligne si maladie avancée ou métastatique, avec la doxorubicine, cyclophosphamide, capécitabine ou le trastuzumab, en seconde ligne après échec du traitement classique à base d'anthracycline. Carcinome du poumon à petites cellules : après échec d'une 1ère ligne ou en association avec le cisplatine en première ligne. Cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, avec des corticoïdes. Adénocarcinome de l'estomac avec le 5-FU et le Cisplatine. Cancer des VADS si formes avancées, avec le 5-FU et le Cisplatine
En l'absence d'allergie croisée entre le paclitaxel et le docétaxel, on peut remplacer le paclitaxel par le docétaxel si allergie (notamment pour le cancer de l'ovaire).
Traitement en IV à 75 mg/m2 à 100 mg/m2 / 3 semaines.
Principales toxicités : (toxicités générales), La toxicité limitante est hématologique (surtout lignée granuleuse), alopécieconstante. Le docétaxel est peu émétogène.
Des réactions d'hypersensibilité sévères (dyspnée, hypotension, angio-oedème, urticaire généralisé), prévenues par une prémédication (corticoïde, antihistaminique), qui est aussi utile pour la prévention de la rétention hydrique.
Toutes les réactions nécessitent un arrêt immédiat du traitement. Seules les réactions sévères nécessitent l'arrêt définitif du traitement.
Toxicité œdémateuse qui est cumulative avec OMI, des mains, de + en + sévères, parfois : épanchements pleuraux, péricardiques ou péritonéaux (prise de poids de 3 à 5 kg).
Cette toxicité survient plus de la moitié des cas à partir d'une dose cumulée de 400 à 500 mg/m2. On peut réduire cette fréquence ou augmenter la dose totale (jusqu'à 800 mg/m2) avec une prescription systématique de corticoïdes dans les jours entourant la chimiothérapie (en général, on prescrit de la déxaméthasone le jour avant, le jour même et le jour après l'injection de docétaxel). Une fois constitué, cet œdème régresse très lentement.
Toxicité neurologique : paresthésies, dysesthésies, sensations douloureuses à type de brûlure, parfois faiblesse musculaire. On les observe surtout en cas de dose unitaire plus forte que 75 mg/m2. Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Réactions cutanées réversibles sous forme de rash, d'éruptions localisées des pieds / mains / visage / thorax, avec prurit, réactions souvent réversibles. Plus sévères, elles peuvent entraîner une desquamation majeure.
Aux ongles : hypo / hyperpigmentation, souvent douleurs localisées, puis disparition de l'ongle ou onycholyse. Ces troubles mettent longtemps à régresser et sont particulièrement inesthétiques et invalidantes dans la vie quotidienne chez les femmes atteintes.
Rares cas d'éruption bulleuse tel qu'un érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson.


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