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Biologie moléculaire et pathologie cutanée


Épidermolyses bulleuses simplex (EBS) : Elles sont autosomiques dominantes en général, avec mutations des kératines basales 5 et 14.
Épidermolyses bulleuses jonctionnelles : La forme létale de type Herlitz autosomique récessive est due à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites (deux mutations différentes d’un même locus) d’une des chaînes du trimère formant la laminine 5 qui sont généralement privées (particulières à une famille donnée) avec des profils mutationnels voisins dans un même pays (effet fondateur).
Un diagnostic prénatal est possible.
La forme associée à une sténose du pylore est liée à des mutations des gènes codant pour la chaîne alpha ou bêta de l’intégrine alpha 6-bêta 4 des kératinocytes basaux, cette intégrine étant le ligand kératinocytaire de la laminine 5.
La forme généralisée bénigne ou GABEB (generalized atrophic benign epidermolysis bullosa) est due à des mutations du gène codant pour le collagène XVII qui est l’antigène 2 (BPAG2, 180 kDa) de la pemphigoïde bulleuse, dont le gène est situé en 6p11-12.
D’autres formes non létales d’EB jonctionnelles sont dues à des mutations des gènes codant pour une des chaînes de la laminine 5.
Épidermolyses bulleuses dystrophiques : par mutations du gène codant pour la chaîne alpha 1 du collagène VII (rôle majeur dans la solidité de la jonction dermoépidermique), gène le plus riche en exons (118 exons) en 3p21.1. Nombreuses mutations différentes (non sens, faux sens, petites délétions ou insertions avec déplacement du cadre de lecture, anomalies de l’épissage).
Maladies bulleuses acquises auto-immunes :
Ichtyoses : Les ichtyoses vulgaires autosomiques dominantes ne sont pas encore identifiées en génétique, déficit en enzymes permettant la desquamation ?.
L’ichtyose noire liée à l’X est due à des mutations (délétions surtou, ; mutations ponctuelles parfois) du gène de la 3-bêta-stéroïde sulfatase en Xp22.3. Chez certains patients atteints d’ichtyose lamellaire, anomalies du gène codant pour la transglutaminase 1 en 14q11, 2 autres locus, dont l’un en 2q33-35, ont été identifiés.
Le syndrome de Sjögren-Larsson, autosomique récessif, avec érythrodermie ichtyosiforme sèche congénitale et troubles neurologiques avec tétraparésie spastique et retard mental, est lié à des mutations du gène codant pour un aldéhyde gras déshydrogénase, situé en 17p11.2.
L’érythrodermie bulleuse de type Siemens, autosomique dominante, est liée à des mutations dominantes négatives du gène codant pour la kératine de type 2e, en 12q11-13.
L’érythrodermie ichtyosiforme congénitale bulleuse est liée à des anomalies des gènes codant soit pour la kératine 1 soit pour la kératine 10 (substitutions portant sur l’arginine 156 dans la région hautement conservée du domaine hélicoïdal 1-alpha). Des mutations des mêmes gènes sont retrouvées dans les nævi épidermolytiques (mutations postzygotiques (en mosaïque), qui affectent seulement certaines cellules de l’organisme. Si les cellules germinales sont également touchées par la mutation, les individus atteints de ce type de nævus peuvent donner naissance à des enfants atteints d’érythrodermie congénitale bulleuse classique.
Certains cas d’érythrokératodermie variable sont dus à des mutations du gène codant pour la loricrine, gène situé en 1q21, la protéine représentant environ 75 % des protéines de l’enveloppe cornée des cornéocytes.
La maladie de Darier, autosomique dominante, est liée à des anomalies d’un gène en12q23-24.1.
Kératodermies palmoplantaires (KPP) : Les formes liées à un cancer de l’œsophage ou syndrome de Howell-Evans semblent sous la dépendance d’un ou plusieurs gènes en 17q23-qter. Celle de type Vörner est due à des mutations du gène codant pour une kératine exprimée en régions palmoplantaires, la kératine 9, en 17q12-21, avec point chaud en position 162 modifiant la région 1A du domaine alpha-hélicoïdal de la molécule.
La maladie de Vohwinkel ou KPP mutilante avec pseudo-aïnhum et surdité, autosomique dominante à pénétrance incomplète, est liée parfois à des mutations du gène de la loricrine, différente de celles de l’érythrokératodermie variable. La KPP autosomique récessive de type Méléda est génétiquement liée au groupe sanguin MN, dont le locus est situé en 4q28-32.
La maladie de Clouston ou dysplasie ectodermique hidrotique autosomique dominante associant KPP, onychodystrophie et alopécie est génétiquement liée à un locus situé en région péricentromérique du chromosome 13q.
Les KPP de différents types de pachyonychies congénitales (PC) sont liées à des mutations précises : kératine 6a et 16 pour la PC de type 1, de type 17 pour la PC de type 2.
La KPP linéaire de type Brünauer-Fuhs-Siemens, autosomique dominante, est liée au locus 18q12.
La KPP du syndrome de Richner-Hanhart, tyrosinose de type 2 autosomique récessive, est liée à des mutations du gène codant pour la tyrosinase, en 16q22.1-3.
Psoriasis : association avec certains groupes HLA (HLA Cw6 et Cw7, qui ne diffèrent des autres molécules Cw que par la présence d’une arginine en position 71), sinon B13, B57, B27 dans les formes avec rhumatisme, DR7, et Cw2 dans les formes d’apparition tardive.
Le monilethrix, autosomique dominant, est lié à des mutations de gènes codant pour les kératines pilaires corticales de type II hHb1 et hHb6 avec un point chaud sur un acide glutamique.
La kératose folliculaire spinusolique décalvante de Siemens est liée au locus Xp22.13-p22.2.
La maladie de Hailey-Hailey, autosomique dominante, avec anomalies de l’adhésion interkératinocytaire a été liée au locus 3q21-24, sans gène candidat identifié pour l’instant.
Le nævus blanc spongieux (white sponge naevus) intrabuccal est dû à des mutations du gène des kératines 4 (délétion) et 13 (mutations ponctuelles faux sens portant sur le domaine 1A de la région hélicoïdale).
Maladies tumorales et apparentées :
Le gène impliqué dans la maladie de Cowden (syndrome des hamartomes multiples) est un gène suppresseur de tumeur appelé MMAC ou PTEN, localisé en 10q23 et qui code pour une protéine à activité tyrosine-kinase, proche de la tensine, les mutations sont toutes situées dans le domaine présomptif tyrosine-kinase.
Le même gène est impliqué dans 2 syndromes hamartomateux proches, la maladie de Lhermitte-Duclos où se surajoutent des anomalies neurologiques, notamment une ataxie cérébelleuse, et dans un certain nombre de cas familiaux du syndrome de Bannayan-Riley (associant lipomes sous-cutanés multiples, malformations vasculaires, lentigines du pénis, acanthosis nigricans, macrocéphalie, retard psychomoteur, anomalies squelettiques, polypose intestinale et tumeurs de la thyroïde).
La neurofibromatose de type 1 est liée à des mutations diverses du gène NF1, gène suppresseur de tumeurs particulièrement complexe, situé en 17q et qui code pour la neurofibromine.
la neurofibromatose de type 2 est liée à des mutations du gène codant pour la schwannine, gène également impliqué dans la neurilemmomatose ; il s’agit là encore d’un gène suppresseur de tumeur très probable mais sa fonction n’est pas encore clairement identifiée ;
La sclérose tubéreuse de Bourneville est liée à des anomalies d’au moins 2 gènes suppresseurs de tumeur, en 9q34 et en 16p13 ; le premier code pour une protéine de130 kDa appelée hamartine, sans fonction définie pour l’instant et sans homologie avec d’autres protéines dans le génome des mammifères. Le deuxième code pour une protéine de 1 784 acides aminés nommée tubérine qui présente des analogies avec la neurofibromine avec notamment un probable domaine de type RASGAP.
La maladie de Von Hippel-Lindau est due à des anomalies du gène VHL en 3p25, codant les élongines B et C, à noter que des anomalies de ce gène sont très souvent rencontrées dans les tumeurs sporadiques à cellules claires du rein.
La maladie de Rendu-Osler : le type 1 est lié à des mutations du gène codant pour l’endogline, en 9q33, le type 2 est dû à des anomalies du gène codant pour une kinase (gène ALK-1 pour activin receptor-like kinase 1), ces 2 gènes font partie de la super-famille des récepteurs au TGFbêta ;
La cylindromatose familiale (tumeurs turban) est liée à la région 16q12-13.
Tumeurs malignes :
Les mélanomes familiaux sont liés en partie à des mutations du gène suppresseur de tumeurs p16 en 9p21, avec autre locus situé en 1p, voire un autre encore en 6p, liaison avec la région 9p21 mais sans mutation de p16 (autres gènes suppresseurs de tumeurs sur ce locus ?). Des cas de mélanomes ont été décrits sur NF1.
L’épithéliomatose familiale multiple de Ferguson-Smith est liée au locus 9p21 mais gène non encore identifié.
Syndrome de Gorlin, liée à des mutations du morphogène homologue humain du gène patch de la drosophile patched ou ptc. La protéine Patched fait intervenir un signal extracellulaire = sonic hedgehog dont le récepteur membranaire est Patched. Ses mutations aboutissent souvent à une protéine tronquée avec surexpression constitutive des gènes régulés en aval.
Le syndrome de Bazex-Dupré-Christol associant hypotrichose, atrophodermie, nævus basocellulaires et survenue précoce de carcinomes basocellulaires multiples est lié à l’X et plus précisément à la région Xq24-27.
L’ataxie-télangiectasie autosomique récessive, associe vieillissement accéléré, déficit immunitaire, prédisposition aux cancers (lymphomes / leucémies), sensibilité aux radiations ionisantes, dégénérescence cérébelleuse et dilatation des vaisseaux sanguins. Atteinte du gène ATM, en 11q22-23 et codant pour une protéine de type phosphatidyl-inositol 3 kinase qui intervient dans la transmission de signaux et qui pourrait protéger les cellules de l’apoptose.
Les mutations du gène ATM sont surtout des délétions avec apparition d’une protéine tronquée.
La trichothiodystrophie (TTD), qui associe des troubles des phanères, un retard psychomoteur et une photosensibilité fréquente avec défaut de réparation des lésions UV induites de l’ADN, mais sans tumeur cutanée, est probablement génétiquement hétérogène. Au moins 2 groupes de complémentations ont été définis par analogie au XP.
Un de ces groupes (TTD2) est très probablement lié à des mutations du gène ERCC-2, mais différentes de celles qu’on retrouve dans le XPD.
Le syndrome de Muir-Torre, autosomique dominant, associe des tumeurs cutanées sébacées bénignes et malignes à des néoplasies viscérales diverses surtout digestives (cancer colorectal héréditaire sans polypose) est lié à des anomalies des gènes hMSH1 et surtout 2, qui permettent la rectification des mésappariements accidentels qui se produisent lors de la réplication de l’ADN. Les mutations sont diverses et souvent « privées ».
Ce syndrome s’accompagne d’une instabilité chromosomique caractéristique et d’un phénotype mutateur avec mutations secondaires d’autres gènes
Le syndrome de Bloom est à la jonction entre déficit immunitaire et réparatose, avec prédisposition aux cancers, notamment aux lymphomes. Cette affection récessive autosomique rare associe photosensibilité, retard de croissance et % élevé d’échange des chromatides sœurs avec instabilité chromosomique avec mutations du gène BLM situé en 15q26.1, qui code une hélicase de la famille RecQ. Les mutations en cause sont assez diverses mais aboutissent en général à une protéine tronquée qui a perdu tout ou partie de son activité.
Le syndrome de Werner de vieillissement précoce, lié à une altération de la réparation des lésions de l’ADN, en effet, ce syndrome autosomique récessif rare est lié à des mutations du gène WRN comportant 25 exons et codant pour une hélicase de la famille RecQ.
Les mutations sont diverses aboutissant presque toujours à une protéine tronquée, et touchent aussi bien le domaine hélicase que les autres régions de la protéine, avec peut-être toutefois quelques points chauds particuliers.
Tumeurs malignes sporadiques : rôle de p53, à profil UV-induit impliqué dans un % variable de carcinomes basocellulaires et épidermoïdes, < 50 %. , évènement précoce, car retrouvé dans certaines kératoses précarcinomateuses / maladies de Bowen et lié aux HPV, voire mutations de mdm2, comme dans les carcinomes épidermoïdes ORL, rôle du gène patched responsable de la nævomatose basocellulaire.
Les mélanomes sporadiques sont peu liés à des mutations du gène p16 (au contraire des cas familiaux) ou de p53.
Certains cas de mastocytoses cutanéoviscérales sont clonaux (mutations somatiques activatrices clonales de c-kit).
Déficits immunitaires :
La maladie de Chediak-Higashi est un désordre autosomique récessif rare associant une hypopigmentation, un déficit immunitaire sévère avec neutropénie et déficit en cellules NK, une tendance hémorragique, des anomalies neurologiques et des organelles et granules géants intracytoplasmiques dans différents types cellulaires dont les plaquettes et les mélanocytes.
Cette affection est liée à des mutations du gène CHS encore appelé LYST, qui est situé en 1q42.1-2.
Le syndrome de Wiskott-Aldrich, récessif lié à l’X, se caractérise par un eczéma, des infections répétées, et une thrombopénie profonde. La protéine joue très probablement un rôle dans la liaison entre les signaux extracellulaires. NB : des anomalies du même gène sont responsables de la thrombopénie liée à l’X, maladie moins grave que le syndrome de Wiskott-Aldrich..
Troubles pigmentaires :
Le piébaldisme est une génodermatose autosomique dominante associant des macules hypopigmentées des membres et du tronc, et une dépigmentation des cheveux sur le front ainsi que des poils sur la partie médiane du front et les extrémités. Elle est liée à des altérations du gène c-kit situé en 4q12. Ce gène code pour une protéine transmembranaire à activité tyrosine-kinase qui est en fait le récepteur membranaire à un facteur de croissance embryonnaire impliqué dans la prolifération des mélanocytes, des mastocytes (d’où son nom de mast cell growth factor ou MCGF) et des érythrocytes. Les altérations de ce gène sont responsables d’un trouble de la prolifération, de la migration et éventuellement de la survie des mélanoblastes de la crête neurale.
Le syndrome de Waardenburg est également une génodermatose autosomique dominante avec hypopigmentation cutanée, hétérochromie irienne, et très souvent surdité uni- ou bilatérale.
L’albinisme oculocutané a été démembré en 10 types cliniques différents, tous de transmission autosomique récessive.
 La dyskératose congénitale de Zinsser-Cole-Engman est due à des mutations du gène DKC1 codant pour une protéine baptisée dyskerin.
La maladie de McCune-Albright, sporadique, associe taches café au lait suivant les lignes de Blaschko, dysplasie fibreuse des os et troubles endocriniens par mutations somatiques postzygotiques (d’ou la disposition des lésions cutanées et le caractère sporadique de l’affection) de la sous-unité alpha de la protéine Gs. L’hyperstimulation des mélanocytes même en l’absence de MSH (melanocytic stimulating hormone), expliquerait l’hyperpigmentation.
Troubles métaboliques :
La maladie de Menkes, récessive liée à l’X avec trouble du métabolisme du cuivre, anomalies pilaires et surtout retard mental avec dégénérescence progressive du SNC, est liée à des mutations du gène mc1 situé en Xq13, qui code une ATPase associée à un canal cationique,
La protoporphyrie érythropoïétique est due à des mutations diverses du gène de la ferrochélatase, en 18q21.
La porphyrie variegata est liée à des mutations du gène de la porphyrinogène oxydase en 1q21
Dans la porphyrie cutanée tardive de type II ou familiale et la porphyrie hépatoérythropoïétique, qui est probablement une forme homozygote de la précédente, des anomalies du gène de l’enzyme uroporphyrinogène décarboxylase ont été retrouvées.
L’oedème angioneurotique héréditaire de type 1 ou 2 est lié à des mutations du gène codant pour le facteur C1 inhibiteur avec protéine anormale mais en quantité normale ou augmentée (type II) ou en quantité réduite (type I) ; dans les deux cas, la grande majorité des mutations portent sur l’exon 8 du gène avec notamment anomalies de la région P1 de liaison au facteur C1 dans les types II.
La maladie de Fabry classique, récessive liée à l’X, est liée à des mutations du gène de l’enzyme alphagalactosidase A, gène en Xq22.1, les mutations responsables sont diverses, souvent privées (particulières à une famille), mais point chaud sur le codon 227 .
La granulomatose septique chronique familiale, récessive liée à l’X ou autosomique est associée à un défaut de production d’anion superoxyde par les neutrophiles par baisse de l’activité de la NADPH oxydase.
Elle est liée à des mutations des gènes codant pour la NADPH oxydase, notamment des mutations de gp91phox situé sur le chromosome X (dans deux tiers des cas) et du gène p47 situé sur le chromosome 7 (dans un tiers des cas).
Dysplasies conjonctives et diverses :
Les divers sous-types de syndrome d’Elhers-Danlos sont surtout liés à des mutations du gène codant pour la molécule de collagène déficiente selon le type.
La maladie de Marfan est due à des mutations du gène FBN1 codant pour la fibrilline 1, le caractère autosomique dominant de la transmission s’explique par l’effet dominant négatif (inhibiteur) exercé par les molécules modifiées par les mutations faux sens sur la polymérisation des fibrilles, même en présence de la molécule normale.
Une affection assez proche est représentée par l’arachnodactylie avec contractures congénitales liée à des mutations du gène FBN2 codant pour la fibrilline 2 et situé en 5q23, avec là encore des mutations surtout faux sens portant essentiellement sur les résidus cystéines.
Le pseudoxanthome élastique est une dysplasie conjonctive génétiquement très hétérogène ; dans les formes autosomiques récessives, les plus fréquentes, et autosomiques dominantes, il a été démontré une liaison avec la région 16p13.1 mais le gène ou les gènes en cause ne sont pas encore connus.
La dysplasie ectodermique anhidrotique ou plutôt hypohidrotique, récessive liée à l’X, est due à des mutations du gène EDA situé en Xq12-q13.1.
Atopie et dermatite atopique :
Deux locus préférentiels ont été retrouvés dans cette pathologie, l’un en 11q13 (chaîne bêta du récepteur de haute affinité pour les IgE) et l’autre en 5q31-33 (avec 2 régions d’intérêt, l’une correspondant au récepteur bêta adrénergique, et l’autre au groupe des gènes codant pour diverses cytokines impliquées dans la régulation de la production des IgE, notamment les interleukines 4 et 10), la liaison avec HLA DR4 et DR7 semblant moins forte.
 


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