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Effets cutanéomuqueux de la chimiothérapie


Complications cutanées de la chimiothérapie (1-3)
Réactions d'hypersensibilité (4).
Elles sont relativement rares, mais leur diagnostic a une grande importance pratique car il conduit à l'arrêt du médicament en cause.
Les manifestations les plus sérieuses étant de type I avec augmentation des IgE et se traduisant cliniquement soit par des phénomènes anaphylactiques soit par un oedème de Quincke ou de l'urticaire. Ces réactions peuvent être produites par le Cyclophosphamide, l'Asparaginase (1'Asparaginase est un des agents qui produit le plus fréquemment des réaction allergiques touchant jusqu'à un tiers des patients traités avec évolution possible vers l'anaphylaxie dans 10% des cas). Les autres médicaments impliqués sont la Doxorubicyne, le Cisplatine, le Melphalan, le Méthotrexate, la Procarbazine, et l'Op'DDD (Mitotane).
A signaler cependant que certaines réactions urticariennes ne sont pas dûes à une hypersensibilité de type I mais plutôt à une hypersensibilité de type III vasculotoxique avec présence d'anticorps circulants sériques précipitants, fixant le complément, cette même réaction d'hypersensibilité de type III étant impliquée dans des vascularites allergiques de vaisseaux cutanés superficiels comportant dans certains cas d'ultilisation d'hydroxyurée.
D’autres phénomènes allergiques ont été décrits tels qu'un érythème polymorphe avec hydroxyurée et la caryolysine ou un syndrome de Lyell avec la Mitramicine (le phénomène de Lyell est dû à des mécanismes immuns chez l'adulte plutôt qu'à des mécanismes toxiques).
Les phénomènes d'hypersensibilité de type IV à médiation cellulaire se rencontrent dans des dermatites allergiques de contact observées avec le 5-FU, l'Adriamycine, et la Donorubycine, surtout avec la caryolysine puisqu’elles peuvent atteindre jusqu’à 40 % des patients, ce qui représente une limitation non négligeable à l’utilisation de ce produit dans les lymphomes cutanés épidermotropes.
 
Les réactions toxiques (4).
a) atteinte des muqueuses l'épithélium de la muqueuse buccale dont le renouvellement est rapide est particulièrement sensible aux effets toxiques de la chimiothérapie. La stomatite débute par des brûlures et un érythème de la muqueuse peu de temps après l'administration du médicament.
En quelques jours apparaissent les érosions et les ulcérations douloureuses spontanément et surtout lors de l'alimentation, qui récidivent lors de la reprise du produit. Les effets secondaires peuvent être réduits par une diminution de la posologie. Cette stomatite se traite essentiellement par des soins locaux associant des rinçages antiseptiques, la prévention d'une surinfection et surtout des antalgiques locaux tels la Xylocaine visqueuse qui ne doit en aucun cas être avalée pour éviter une anesthésie de l'oropharynx pouvant aboutir à des fausses routes. Parmi les agents les plus impliqués dans la toxicité muqueuse l'on retrouve le méthotrexate (la durée d'exposition au méthotrexate joue un rôle plus marqué que la concentration maximale dans le sang). Les autres médicaments impliqués sont l'actynomycine D, le 5FU, la Mitramycine et la Bléomycine ainsi que la Daunomycine et l'Adriamycine.
il faut toujours s'assurer en cas de stomatite sous chimiothérapie qu'il ne s'agit pas d'une stomatite infectieuse sur terrain immunodéprimé ou d'une réaction de type érythème polymorphe.
Atteinte des phanères.
les cheveux et les poils : Les médicaments ont une toxicité sur le follicule pileux entraînant soit la formation d'un cheveu fin et cassant soit un arrêt de formation = effluvium anagène ce qui entraîne une alopécie totale, la chute du cheveu est en général dose-dépendante débute 8 à 15 jours après le traitement, et aboutit à une alopécie diffuse dans les 2 mois. Cette toxicité est réversible à l'arrêt du traitement (alopécie définitive possible après cyclophosphamide et busulfan, avant greffe de moelle), avec possibilité de modification de la couleur du cheveu (cheveux plus clairs, voire alternance de zones claires et de zones foncées comme avec le méthotrexate), la croissance reprend lentement par la suite. Celle-ci concerne le cuir chevelu, mais également les sourcils, cils, barbe, pilosité corporelle, notamment axillaire et pubienne, en fonction du nombre de follicules en phase anagène lors du traitement (le cuir chevelu est + sensible car % + élevé de follicules en phase anagène. Les médicaments impliqués sont les anthracyclines (doxorubicine, idarubicine), les alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide) , les alcaloïdes de la pervenche ou apparentés (vincristine, étoposide), taxanes (paclitaxel), paraplatine et inhibiteurs des topo-isomérases (irinotécan, topotécan), en particulier quand ils sont en association ainsi que le Méthotrexate, le 5FU, la Vincristine, la Bléomycine, la Daunomycine, l'Hydroxyurée, dacarbazine, melphalan, vinblastine, cisplatine et nitroso-urées, mais alopécie moins intense
La protection contre l'alopécie se fait par application de glace 10 mn avant jusqu'à 30 mn après l'administration du produit, cette protection est contre-indiquée en cas de leucémie, de lymphome, de localisation tumorale au vertex ou de cryoglobulinémie (Images : #1).
Parfois, effluvium télogène, = passage prématuré du follicule pileux par une phase de repos, avec perte prématurée, d’un cheveu structurellement normal, non lié à l’effet cytotoxique mais à : la malnutrition, chirurgie lourde, hyperthermie, stress psychologique, toxicité d’autres médicaments.
Des lésions cutanées du scalp de type folliculite aseptique ont été rapportées avec la doxorubicine liposomale, le 5-FU et le méthotrexate.
Les ongles : Diminution de la vitesse de croissance unguéale, avec fragilité vis-à-vis des traumatismes. L'hyperpigmentation est l'anomalie la plus fréquente (cisplatine, doxorubicine, idarubicine, 5-FU, bléomycine, docétaxel, dacarbazine, hydroxyurée). Les dépôts de pigments apparaissent à la base de l'ongle et progressent avec sa croissance, réalisant soit des bandes brunes transversales alternant avec des bandes normales quand la thérapeutique est intermittente, soit une hyperpigmentation diffuse quant la thérapeutique est continue. Des bandes longitudinales ont également été observées, les produits responsables sont surtout la Cyclophosphamide, l'Adriamycine, plus rarement le Melphalan, le 5FU ou la Bléomycine.
D'autres anomalies unguéales sont possibles parmi elles les lignes de Beau qui correspondent à des anomalies transitoires de la formation unguéale, formant des sillons transversaux sur l'ongle, possibilité de dépigmentations transversales, de leuconychie (vincristine, 5-FU, cyclophosphamide associé à l’étoposide (VP 16), doxorubicine et vincristine), une friabilité de l'ongle sous hydroxyurée ou une onycholyse (séparation de l'ongle de son lit) avec chute de l'ongle (bléomycine, cyclophosphamide, anthracyclines, 5-FU, taxanes), cette onycholyse avec hémorragie sous-unguéale, probablement par photosensibilisation peut aboutir à un décollement unguéal très douloureux. Paronychie (méthotrexate, cyclophosphamide, 5-FU), voire abcès aseptiques sous-unguéaux (taxanes).
Les anomalies de la pigmentation : L'hyperpigmentation survient principalement lors de l'utilisation des agents alkylants et des antibiotiques. L'hyperpigmentation peut concerner la peau, les muqueuses et les phanères de façon localisée ou généralisée, elle ne paraît pas liée à l'activité de l'ACTH ou de la MSH (certains médicaments ou leur métabolismes pourraient stimuler les mélanocytes). Elle peut apparaître à intervalle très variable après mise en place du traitement (de 1 semaine à plusieurs mois). Elle peut régresser à l'arrêt du traitement ou persister. Les produits induisant une hyperpigmentation sont multiples.
Le Busulfan se caractérise par une hyperpigmentation globale cutanée pouvant aboutir à un aspect d'Addison qui pourra persister si le traitement est prolongé, s’accompagnant de faiblesse d'anorexie et d'amaigrissement, le diagnostic différentiel le avec une véritable maladie d'Addison se faisant sur les dosages biologiques des hormones stéroïdes et surtout sur l'absence de pigmentation muqueuse et d'alopécie corporelle. Il est d'ailleurs à noter que plus de la moitié des patients sous Busulfan présentant une fibrose pulmonaire sont sujets à cette hyperpigmentation. Cette forme diffuse se voit aussi après : cyclophosphamide, méthotrexate, hydroxyurée, procarbazine
atteinte des faces dorsales des extrémités : cisplatine, doxorubicine, 5-FU, daunorubicine, mitoxantrone ;
atteinte des zones de flexion des régions palmoplantaires : ifosfamide, 5-FU, tegafur, bléomycine, doxorubicine ;
atteinte en plaques pigmentées éparses : cisplatine ;
localisation sur les zones de traumatisme ou de friction (site d’application d’électrodes d’ECG, pansements occlusifs…) : cyclophosphamides, 5-FU, ifosfamide, carmustine (Bicnu) topique, cisplatine, thiotépa, hydroxyurée, bléomycine, docétaxel. L'Hydroxyurée après utilisation prolongée donne une hyperpigmentation du dos et des zones de pression avec desquamation et atrophie de la peau. 
atteintes serpigineuses surmontant les trajets veineux des zones de perfusion, veines qui sont par ailleurs fonctionnelles, non sensibles et non sclérosées : fotémustine, 5-FU, vinorelbine, cisplatine, docétaxel, polychimiothérapie associant aracytine, asparaginase, 6-mercaptopurine et cyclophosphamide ;
atteintes réticulées : 5-FU ;
atteintes flagellées (aspects en stries linéaires dites de flagellation) : 5-FU, bléomycine, peut-être liées au prurit survenant lors de l’utilisation de cette dernière avec apparition de lésions pigmentées postinflammatoires ;
avec photosensibilité : doxorubicine, 5-FU ;
atteintes des plis : polychimiothérapie par ifosfamide, cisplatine et étoposide. De même, les phanères, et notamment les ongles, voire les muqueuses, peuvent être touchés par ces lésions hyperpigmentées, avec parfois des aspects un peu particuliers telles les dyschromies du gland (tegafur), de la langue et de la muqueuse orale (5-FU, doxorubicine, cisplatine (ligne blanche sur la muqueuse gingivale qui est un équivalent de la pigmentation bleu-gris de l'intoxication au plomb), hydroxyurée), ou des cheveux (cisplatine, méthotrexate). L'Adriamycine peut être responsable d'une hyperpigmentation de la langue et de la muqueuse orale particulièrement chez les noirs.
Le Thiotepa est responsable de phénomènes de leucodermie en application topique surtout chez les sujets noirs. Le BCNU à haute dose peut produire un érythème suivi d'un bronzage, sans exposition au soleil.

Les réactions inflammatoires locales : Le vaisseau perfusé peut être le siège d'une réaction inflammatoire d'intensité variable avec apparition d'un érythème douloureux, d'une phlébite. Les substances en cause sont surtout le DTIC, l'Actinomycine D, la Mitomycine, la Caryolysine et la Daunorubicine.

L' extravasation d'une chimiothérapie est une complication majeure susceptible d'entraîner des séquelles fonctionnelles, les dommages sont particulièrement marqués dans des territoires comme le dos de la main où il n'existe que peu de graisse sous-cutanée. Elle peut être due à : Mauvais repérage de la chambre implantable, désunion du raccord entre le site et le cathéter, injection sous pression dans un système obstrué (antécédents de RTE / curage axillaire / phlébites préexistantes méconnues / rare syndrome cave supérieur), déplacement secondaire de l’aiguille l'extravasation se manifeste par une douleur associée à un oedème et un érythème qui s'accentue dans les heures suivantes avec apparition d'une cellulite douloureuse évoluant vers l'ulcération, la nécrose, et la mise à nu des tendons sous-jacents ainsi que des nerfs et des muscles.
Ce phénomène est particulièrement marqué avec : anthracyclines, alkylants, alcaloïdes de la pervenche, 5-FU, mitoxantrone, taxanes, le traitement en est controversé, certains auteurs préconisant l'utilisation de sérum salé, , diméthylsulfoxyde (DMSO) pour les anthracyclines de bicarbonate de sodium, hyaluronidase pour les alcaloïdes de la pervenche et l’étoposide et injections locales de thiosulfate de sodium pour la dacarbazine et le cisplatine ainsi que de stéroïdes pour stabiliser les membranes cellulaires, d'autres l'application de vessies de glace pendant trois jours et d'autres encore l'excision greffe des lésions qui restent érythémateuses et douloureuses au dixième jour. En urgence, aspirer par le cathéter 3 à 5 ml de sang pour retirer le maximum de drogue, consulter un chirurgien plasticien, on peut proposer : infiltration par du sérum physiologique de la zone lésée et tissus avoisinants sauf si important œdème inflammatoire, aspiration après multiples incisions puis réalisation de tunnels sous-cutanés avec des canules à bout mousse, lavage à partir de ces tunnels et incisions cutanées, puis drains puis sutures ou pansements absorbants. Si nécrose cutanée ou persistance de douleurs à H72 alors exérèse de toute la région inflammatoire
Atteintes des glandes sudorales avec syringométaplasie mucineuse et hidradénite neutrophilique eccrine (mécanisme toxique local par concentration / excrétion du cytotoxique dans la sueur).
La syringométaplasie mucineuse : complication rare des traitements cytostatiques (molécules impliquées tels la cytarabine, la mitoxantrone, le 5-FU, le cyclophosphamide, le cisplatine, le méthotrexate, le melphalan, le thiotépa et la doxorubicine se voit aussi lors de : certaines tumeurs cutanées, ulcères de jambe, inflammations diverses, post médicament / agent toxique. Macules isolées ou groupées en plaques érythémateuses, +/- vésicules localisées ou généralisées. Parfois atteinte inflammatoire érosive et secondairement pigmentée des grands plis. Les lésions apparaissent dans les semaines qui suivent le traitement cytostatique, et évoluent spontanément vers la disparition ou vers une pigmentation séquellaire quand le traitement est interrompu.
Histologie : métaplasie mucipare du canal excréteur des glandes eccrines du derme papillaire +/- nécrose focale de l’épithélium du canal excréteur sudoral, prolifération fibroblastique, et oedème péricanalaire, pas d’infiltrat neutrophile.
Hidradénite neutrophile eccrine  : Initialement décrite en 1982 chez des patients traités par cytarabine pour une LAM, puis rapportée avec de nombreux autres agents cytostatiques (notamment associés sous forme de polychimiothérapie : cytarabine, bléomycine, doxorubicine, métoxanthrone, chlorambucil, cyclophosphamide) et dans une large variété de néoplasies. Les lésions surviennent dans un contexte fébrile, surtout aux extrémités, notamment les membres supérieurs, la tête et le cou.
Clinique variable, parfois polymorphe avec macules / papules rouge violacé, nodules, pustules pouvant confluer en larges plaques évoluant parfois vers des aspects de cellulite locale. Lésions uniques ou multiples, imitant parfois une cellulite infectieuse (tête) si sensibles, voire douloureuses. L’éruption apparaît dans les 3 semaines après traitement inducteur, et disparaît dans les semaines qui suivent son arrêt. Récidive si ré-introduction de la molécule dans plus de la moitié des cas.
Histologie : infiltrat neutrophile dense dans et autour des glandes eccrines du derme, avec des foyers de nécrose des cellules épithéliales eccrines, parfois atteinte des glandes apocrines +/- syringométaplasie épidermoïde. L’infiltrat neutrophile peut manquer si neutropénie profonde (mais nécrose parcellaire des glandes eccrines qui permet d’évoquer le diagnostic).
Le diagnostic différentiel est délicat chez des patients immunodéprimés, avec infections (métastases septiques, septicémies bactériennes ou fongiques, cellulites, notamment de l’oreille et de l’orbite, lmycoses locales, localisations spécifiques de l’hémopathie sous-jacente, vascularites ou hypersensibilité médicamenteuse, notamment de type urticaire ou érythème polymorphe.
Sinon syndrome de Sweet ou pyoderma gangrenosum.
Evolution vers la disparition spontanée des lésions après interruption du traitement cytostatique, la possibilité de récidive après reprise du traitement a pû faire proposer un traitement préventif à la cure suivante par corticoïdes systémiques, dapsone ou même AINS.
 
Syndrome sclérodermiforme induit : Cet effet indésirable rare inclut diverses entités cliniques :
– fasciite-panniculite des membres avec phase inflammatoire initiale évoquant une fasciite à éosinophiles de Schulmann, évoluant ensuite vers des lésions fibreuses +/- importantes, parfois engainantes. Observé avec les taxanes (paclitaxel) et la gemcitabine. On peut en rapprocher un tableau de pseudocellulite des membres inférieurs liée au raltitrexed.
Histologie : infiltrat inflammatoire de l’hypoderme, voire du fascia, puis évolution vers une fibrose profonde avec épaississement des fascias.
sclérodermie systémique type syndrome CREST avec morphées multiples ou acrosclérose associées à la bléomycine (seule ou en association à la radiothérapie, pouvant régresser partiellement, avec l'arrêt de la thérapeutique mais pouvant évoluer vers l'ulcération ou la gangrène, un syndrome de Raynaud pouvant s'y ajouter) et au tegafur, prodrogue du 5-FU ;
- fibrose réticulée des membres soumis à une thermochimiothérapie par perfusion d’un alkylan, notamment le melphalan.
L’érythème acral des chimiothérapies (érythrodysesthésie palmoplantaire) = érythème de Burgdorf, décrit en cas isolés ou petites séries (5-FU et analogues (capecitabine, tegafur), cytarabine, doxorubicine, liposomale ou non, docétaxel)..
Clinique : prodromes de type dysesthésie ou chatouillement des paumes et plantes, puis apparition en quelques jours d’un érythème rouge vif (ou orangé avec les taxanes) avec oedème bien délimité, des paumes / plantes et sensations de brûlure. L’atteinte prédomine aux mains (parfois atteintes de façon isolée), parfois atteinte limitée aux régions en regard des articulations, voire simple érythème périunguéal.
Possibilité d’extension aux autres régions de téguments.
Possibilité de bulles avec : cytarabine, méthotrexate, 5-FU, doxorubicine.
Si le traitement n’est pas arrêté, l’érythème s’aggrave, devient violacé, s’étend et les douleurs s’accentuent, l’arrêt du traitement est suivi d’une atténuation graduelle des symptômes sur 2 semaines, avec souvent une desquamation superficielle terminale.
Parfois, les lésions évoluent vers des séquelles de type kératodermie palmoplantaire ou dysesthésies prolongées.
L’érythème acral semble être dose-dépendant, apparaissant en fonction du pic de concentration sérique, mais aussi de la dose cumulative totale. Il apparaît plus rapidement en cas de perfusion brève, mais peut également survenir lors de traitement au long cours.
La réexposition à l’agent inducteur utilisé selon les mêmes modalités aboutit en général à une récidive des lésions, qui n’est toutefois pas systématique.
Histologie : réaction cytotoxique directe aux kératinocytes, avec nécroses épidermiques et souvent infiltrat inflammatoire du derme de type dermite inflammatoire d’interface +/- dilatation vasculaire marquée, oedème papillaire, voire atteinte des glandes eccrines qui peut être de type syringométaplasie eccrine épidermoïde.
Diagnostic différentiel : peu de problèmes car caractère assez évocateur des lésions cliniques.
Sinon GVH chez les patients transplantés médullaires, d’autant que les deux complications peuvent apparaître simultanément. Mais érythème maculopapuleux, sans brûlures intenses de l’érythème acral, avec lésions cutanées et/ou muqueuses sur d’autres régions.
NB, la GVH peut être localisée uniquement aux paumes et aux plantes, alors situation difficile car aspect histologique (or la ciclosporine (traitement de la GVH), aggrave certains cas d’érythème acral des chimiothérapies).
Prévention lors des cures suivantes par prémédication par prednisolone orale (1 mg/kg/j) / dexaméthasone (8 mg toutes les 12 heures) 24 heures avant l’administration de la molécule impliquée, traitement à poursuivre dans les 3 à 5 jours qui suivent la chimiothérapie.
La vitamine B6 (pyridoxine) a également été proposée pour prévenir cet accident à la dose de 100 à 300 mg/j.
Le traitement curatif des lésions constituées est décevant, (corticoïdes locaux, émollients, compresses imbibées de sérum physiologique refroidi) et générales (antalgiques, pyridoxine, corticoïdes).
Finalement, c’est la réduction posologique de la molécule en cause et/ou l’allongement des intervalles séparant les cures, voire le retrait pur et simple de la drogue qui sont le plus efficace.
Phototoxicité avec : dacarbazine, doxorubicine, 5-FU, hydroxyurée, procarbazine, tegafur, thioguanine, vinblastine, fotémustine, taxanes. Parfois sévère avec bulles sur les régions photoexposées, suivies parfois d’hyperpigmentation post-inflammatoire résiduelle.
Le diagnostic est aisé cliniquement, mais dans les cas douteux, exploration photobiologique avec détermination de la dose érythémale minimale.
Une réaction de type photo-allergique a été décrite avec le tegafur, molécule utilisée dans le traitement du cancer de la prostate (érythème papulovésiculeux ou desquamatif retardé, plusieurs mois après l’initiation du traitement).
Photo-onycholyse avec flammèches hémorragiques sous-unguéales pouvant confluer et aboutir au décollement de l’ongle par la collection hématique. Une hyperpigmentation résiduelle est souvent observée (taxanes, mercaptopurine).
Phénomène de rappel = réactivation d’un érythème solaire antérieur ou l’apparition de lésions inflammatoires sur une zone précédemment irradiée, lors de l’utilisation d’une molécule cytotoxique (surtout avec le méthotrexate avec réactivation d’un érythème solaire, si l’exposition solaire déclenchante a eu lieu dans les 3 jours qui précèdent l’administration du cytostatique). Le phénomène de rappel après RTE peut avoir lieu plusieurs mois / années avant l’administration de l’agent inducteur. Les lésions inflammatoires récidivent parfois à chaque réintroduction de la molécule inductrice, mais non systématique, le phénomène de rappel n’est donc pas une contre-indication définitive à la poursuite du traitement. Se voit après : bléomycine, anthracycline, taxane, cytarabine, 5-FU, mercaptopurine, méthotrexate, agents alkylants, alcaloïdes de la pervenche, hydroxyurée.
Dans la plupart des cas, les lésions inflammatoires disparaissent spontanément après un traitement local souvent limité à une corticothérapie topique.
En dehors de ces phénomènes de rappel, certains agents cytostatiques aggravent les complications cutanées de la radiothérapie, et sont des radiosensibilisants (bléomycine, anthracyclines, 5-FU, hydroxyurée, 6-mercaptopurine, cisplatine, méthotrexate). Cette radiosensibilisation dépend de la chronologie relative des deux traitements, et est maximale si la chimiothérapie et la radiothérapie sont réalisées conjointement ou dans un intervalle n’excédant pas 1 semaine environ.
Clinique : exacerbation de la radiodermite habituelle avec érythème intense, sensations de brûlures, oedème, apparition de bulles, voire nécroses et ulcérations, lésions localisées au champ d’irradiation, mais pouvant s’étendre au-delà des limites de ce dernier.
Elles disparaissent souvent en laissant des séquelles pigmentaires, hypo- ou hyperpigmentées.
Le traitement est en général limité à des mesures symptomatiques et à une photoprotection à long terme.
Troubles vasomoteurs : complication assez fréquente des cytostatiques :
– vasospasme avec livedo, phénomène de Raynaud, voire nécroses distales (bléomycine, cisplatine), parfois nécessité de sympathectomie thoracique
– vasodilatation avec érythrose et/ou bouffées vasomotrices, de la tête (bléomycine, cisplatine, asparaginase, dacarbazine, taxanes, 5-FU, doxorubicine, cyclophosphamide, carmustine, flutamide).
Dans le cas d’une action végétative, les bouffées vasomotrices s’accompagnent souvent d’une hypersudation paroxystique.
Réactions diverses (4).
1) Les érythèmes. : ce sont les types les plus fréquents de réactions vasomotrices de la face, et du cou (flush) avec le BCNU, le DTIC et la Porcarbazine, à noter la particularité du flush rose de la tête et du cou s'accompagnant d'une pâleur péri-orbitaire et d'une augmentation des plis cutanés lors d'un traitement par Mitramycine aboutissant à la longue à une hyperpigmentation et à une desquamation fine. A signaler la possibilité d’une éruption mobiliforme analogue au traitement à la Pénicilline il ne faut pas confondre avec un urticaire cholinergique une réaction vasomotrice ou un exanthème viral
2) De nombreuses autres réactions sont possibles, des éruptions maculopapulaires ont été signalées sous traitement par Hydroxyurée, Méthotrexate et Procarbazine (sous Procarbazine les éruptions maculo-papulaires s'accompagnent de température, de frissons, d'arthralgie et d'éosinophilie).
Des lésions de vascularite ont été signalées au traitement en Méthotrexate, traitement qui peut par ailleurs s'accompagner d'une folliculite. Des éruptions de type pseudo-lichen plan peuvent compliquer un traitement par hydroxyurée.
L'administration prolongée de Cyclophosphamide voire d'Aziathoprine peut aboutir à une augmentation du risque de carcinome spinocellulaire de la peau.
Sous Actinomycine D on peut observer des éruptions papulopustulaires débutant au 5ème jour du traitement, sous forme d'un érythème du visage avec apparition de papules sur les zones érythémateuses au 6ême jour et de pustules au 7ème jour. Cette éruption s'étend de la face vers le thorax, le dos et parfois les fesses elle peut rester, dans certains cas, localisée au visage ou peut s'arrêter au stade d'érythème ou de papules.
Le pic de l'éruption a lieu du 9ème au 10ème jour du traitement avec par la suite apparition d'une desquamation et de croûtes et de bouchons cornés qui remplacent les pustules vers le 15ème jour. Chez certains patients une hyperpigmentation sale peut persister au site de l'éruption.
Cette éruption cutanée n'a pas lieu automatiquement après chaque cure et son intensité n'est corrélée ni avec l'extension de la tumeur ni avec des éventuels antécédents d'acné juvénile.
Histologie : les papules érythémateuses correspondent à des lésions de folliculite à PNN avec atteinte des glandes sébacées adjacentes, ces lésions de folliculite débutent à la partie moyenne du follicule, les pustules observées sont intraépidermiques et coiffées par une fine couche de stratum corneum, contenant des polynucléaires neutrophiles et des cellules malpighiennes en voie de dégénérescence plus ou moins avancée.
Les lésions tardives avec bouchons cornés correspondent à des follicules pileux remplis de kératine.
Inflammation des kératoses actiniques et/ou séborrhéiques : Cette réaction a été décrite notamment avec le 5-FU et ses précurseurs, tel que le tegafur, sinon avec la doxorubicine, cisplatine, alcaloïdes de la pervenche, cytarabine (kératose séborrhéique) et fludarabine (carcinome épidermoïde). Cette inflammation, souvent brutale, concerne des lésions déjà existantes, kératoses actiniques et/ou séborrhéiques, voire carcinomes épidermoïdes préexistants, révèle parfois des éléments passés jusque-là inaperçus, et touche avant tout les zones photo-exposées. Elle apparaît souvent dans la semaine qui suit le traitement, disparaît progressivement et reste souvent autolimitée.
Un traitement symptomatique par corticoïdes locaux est en général suffisant.
L’arrêt de la molécule responsable n’est pas nécessaire en raison du caractère autolimité de la réaction et de l’impact parfois favorable sur la lésion initiale qui peut ensuite disparaître.
Syndrome de récupération lymphocytaire : lié à l’augmentation rapide des lymphocytes sanguins après le nadir, et apparaît souvent au point le plus précoce de cette récupération lymphocytaire.
Aspect clinique polymorphe et trompeur, avec macules, papules, plaques érythémateuses, voire eczématiformes, prurigineuses, évoluant parfois vers une véritable érythrodermie, dans un contexte fébrile. Ces lésions disparaissent très souvent spontanément et n’ont pas de gravité particulière. Elles peuvent prêter à confusion avec des réactions médicamenteuses d’hypersensibilité, et surtout avec une GVH aiguë, d’autant que l’aspect histologique est tout à fait superposable : infiltrats lymphocytaires du derme superficiel, exocytose de lymphocytes isolés dans l’épiderme et apparition de quelques nécroses kératinocytaires parfois au contact des lymphocytes épidermiques avec des images de satellitose.
Aucun produit particulier n’a été associé à cette réaction, qui apparaît plus au cours des hémopathies malignes qu’au cours des tumeurs solides.
L’utilisation de certaines cytokines, telles que le M-CSF et l’IL 3 augmente l’incidence de ce type de réaction.
Pseudodermatomyosite : rapporté avec l’Hydréa touche avec prédilection le dos des mains sous forme de papules rosées en bande sur les faces d’extension des articulations, parfois accompagnées de lésions poïkilodermiques à distance. Il peut s’associer à d’autres complications particulières, telles qu’une xérose collodionnée, des kératoses actiniques photodistribuées, des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes photodistribués, des érosions muqueuses chroniques aphtoïdes et des lésions hyperkératosiques parfois érosives des mains.
Des ulcères de jambe torpides, douloureux, n’ayant aucune tendance à cicatriser, peuvent apparaître au bout de 3 ou 4 ans de traitement continu par hydroxyurée, notamment au cours du traitement d’hémopathies malignes telles que la maladie de Vaquez. La seule thérapeutique efficace est alors l’interruption du traitement cytostatique et son remplacement par une autre molécule. Syndrome de fuite capillaire : oedème sous-cutané, suboedème pulmonaire, hypo-albuminémie, hypotension artérielle, voire collapsus, sous taxanes et, à un moindre degré, de la gemcitabine. Par interaction directe de la molécule avec les parois vasculaires.
Une prévention est systématique avec les taxanes, associant corticoïdes systémiques, anti-H1 et anti-H2.
Réactions diverses :
Le développement d’une porphyrie est théoriquement possible avec certains agents antinéoplasiques tels que le cyclophosphamide, le busulfan, l’azathioprine, le 5-FU et la procarbazine, mais en pratique, de telles complications n’ont été constatées que très rarement.
L’utilisation de ces agents devra toutefois être prudente en cas de contexte de porphyrie quel que soit son type biochimique.
Le méthotrexate à haute dose, et notamment en cas de surdosage, peut être responsable d’un tableau de nécrose épidermique avec décollement cutanéomuqueux parcellaire ou plus diffus, proche d’un syndrome de Lyell et probablement lié à un mécanisme toxique direct. Médicaments responsables :
Anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine) : Les accidents cutanéomuqueux les plus fréquents sont l’alopécie souvent diffuse et totale, les troubles pigmentaires, les onychodystrophies, l’érythème acral, les stomatites, les réactions urticariennes notamment aux points d’injection, les phénomènes de rappel ; les accidents d’extravasation sont générateurs de lésions nécrotiques particulièrement importantes, étendues et douloureuses.
Bléomycine : Les effets indésirables sont nombreux et fréquents : alopécie, pigmentation cutanéo-unguéale notamment « flagellée », stomatites, sclérodactylie, phénomène de Raynaud, voire nécroses distales, érythème acral, aggravation des lésions de radiodermite qui peuvent prendre un aspect sclérodermiforme, phénomène de rappel, nodules indurés, hidradénite neutrophilique eccrine.
Busulfan : effets secondaires rares : alopécie, hypermélanose, anhydrose, porphyrie exceptionnelle.
Camptotécine (irinotécan) : rashs inflammatoires peu spécifiques, mais assez fréquents (10 % des cas), de lésions muqueuses et d’alopécie.
Chlorambucil : alopécie (rare), hidradénite neutrophilique eccrine, érythème facial, oedème périorbitaire.
Cisplatine : alopécie assez rare, quelques cas d’hyperpigmentation, aux zones de friction, de phénomène de Raynaud ou de bouffées vasomotrices. En revanche, les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes.
Cladribine (2-CdA) : inflammation de kératoses actiniques, stomatites, thrombophlébites.
Cyclophosphamide et ifosfamide : surtout alopécie ; autres complications rares : érythème acral, onychodystrophies, hypermélanoses, carcinomes cutanés après traitements prolongés, éruptions acnéiformes.
Cytarabine (ARA-C) : phénomènes de rappel, syringométaplasie mucineuse, hidradénites neutrophiliques eccrines, érythèmes acraux sévères, inflammation des kératoses séborrhéiques, anomalies unguéales et d’exanthèmes maculopapuleux entrant parfois dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité apparaissant au cours des 24 premières heures de traitement.
Étoposide (VP-16) : réactions d’hypersensibilité, phénomènes de rappel, acnés induites, rares alopécies.
Fludarabine (FLU) : inflammation de kératoses, rares cas d’alopécie.
5-Fluorouracile (5-FU) et tégafur : inflammation de kératoses, érythème acral, photo- et radiosensibilisation, hyperpigmentation, notamment des ongles et onychodystrophies.
Sa prodrogue, le tégafur, a été mise en cause dans des syndromes sclérodermiformes, des (photo-onycholyses, des cas de photosensibilisation, voire de photoallergie et dans un cas de lupus chronique induit.
Hydroxyurée (HU) : complications cutanées multiples si traitements au long cours, peu spécifiques, avec alopécie, flush, dystrophies unguéales, stomatites, hyperpigmentations cutanées ou unguéales et érythèmes acraux, inflammation de kératoses actiniques, aspect de pseudo-ichtyose atrophique et collodionnée, pseudodermatomyosite des faces dorsales des mains (pseudopapules de Gottron), ulcères de jambe souvent très douloureux et sans aucune tendance à la guérison, apparition de kératoses pouvant évoluer vers des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes, des lésions aphtoïdes buccales et peut-être quelques cas de lupus induits avec photosensibilisation.
L-asparaginase (L-ASP) : pigmentations sur les trajets des veines de perfusions, vasodilatations parfois paroxystiques, exanthèmes maculopapuleux parfois dans le cadre de réactions d’hypersensibilité.
Méchloréthamine : alopécie, dermite de contact +/- hyperpigmentation si usage topique, exanthème urticarien dans le cadre de syndromes d’hypersensibilité.
Melphalan : effets indésirables rares, souvent limités à une alopécie.
Mercaptopurine (6-MU) : toxicité cutanée assez rare, avec lésions orales érosives, hyperpigmentation, phénomène de rappel, anomalies unguéales, érythème acral.
Méthotrexate : surtout mucite, parfois sévère et imposant l’arrêt du traitement. Les autres effets secondaires sont rares : alopécie, troubles de la pigmentation cutanée ou des cheveux (signe du drapeau), phénomène de rappel, érythème acral parfois bulleux, réactions anaphylactiques, vascularite leucocytoclasique, pseudolymphome cutané, nécrose épithéliale toxique.
Mitomycine C : aggrave les effets des radiations ionisantes avec lésions eczématiformes des extrémités, probablement de nature allergique vraie lors des instillations intravésicales.
Nitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine) : bouffées vasomotrices, alopécie, d’hypermélanose, nécroses aux points d’injection.
Taxanes (paclitaxel, docétaxel) : manifestations de type hypersensibilité parfois systémique, photosensibilisation, photo-onycholyse, pigmentations, stomatites, bouffées vasomotrices, érythème acral, lésions sclérodermiformes des membres inférieurs, syndrome de fuite capillaire et nécroses en cas d’extravasation.
Thiotépa : alopécie, hypermélanose, d’oedème orbitaire, mais effets indésirables rares.
Vinca-alcaloïdes (vindésine, vinorelbine, vincristine, vinblastine) : alopécie fréquente mais réversible, phénomènes de rappel, photosensibilisations, nécroses si extravasation, modifications unguéales, thrombophlébites, stomatites, érythèmes acraux et pigmentations sur le trajet des veines en cas de perfusion périphérique.
 
 (1) Greco FA, Brereton HD, Kent H, Zimbler H, Merrill J, Johnson RE. Adriamycin and enhanced radiation reaction in normal esophagus and skin. Ann Intern Med 1976 ; 85(3):294-298.
 (2) Epstein EH, Jr., Lutzner MA. Folliculitis induced by actinomycin D. N Engl J Med 1969 ; 281(20):1094-1096.
 (3) Levine N, Greenwald ES. Mucocutaneous side effects of cancer chemotherapy. Cancer Treat Rev 1978 ; 5(2):67-84.
 (4) Avril MF. Dermatologic manifestations of cancer. Concours Med 109[23], 2115-2123. 1987.
Ref Type : Magazine Article


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