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Effets cutanéomuqueux des cytokines


Les interférons (IFN) sont des glycoprotéines de type cytokines avec propriétés antivirales, antitumorales et immunomodulatrices.
Leur production par génie génétique, sous la forme d’interférons recombinants, hautement purifiés, a permis leur utilisation thérapeutique pour diverses pathologies tumorales, infectieuses et dysimmunitaires. Ils se divisent en 3 classes :
– l’interféron alpha (IFN-a), commercialisé sous la forme a-2a et a-2b et dont les principales indications thérapeutiques sont les hépatites virales B ou C chroniques actives, la leucémie à tricholeucocytes, la maladie de Kaposi au cours du SIDA et le mélanome cutané.
Une formulation pégylée par combinaison d’IFN-a-2b et de polyéthylèneglycol est disponible en monothérapie pour le traitement de l’hépatite virale chronique C (HVC)(ceci allonge la demi-vie permettant une seule injection / semaine )
– l’interféron bêta (IFN-b) est utilisé sous la forme b-1a pour la sclérose en plaques ;
– l’interféron gamma (IFN-c) est utilisé sous la forme c-1b pour la granulomatose septique familiale.
La majeure partie des effets cutanés indésirables liés aux IFN sont liés à la forme a.
Réactions cutanées locales aux sites d’injection : érythème et induration précoces, quelques heures après l’ injection, transitoires, dans 65 à 80 % des cas après IFN-b et entre 5 à 12 % avec l’IFN-a. La survenue de plaques rouge orangé, surélevées, mal limitées, d’une infiltration sous-cutanée étendue, de sclérose cutanée et de nodules sensibles est rare. Chacune de ces lésions peut persister plusieurs semaines / mois. Un érythème persistant et sensible peut être le 1er signe cutané d’une nécrose au site d’ injection.
Eczéma aux sites d’injection d’IFN-a lors d’HVC, avec délai d’apparition retardé de 4 jours à 6 mois, les lésions, rythmées par les injections, peuvent diffuser à d’autres sites, elles régressent à l’arrêt du traitement, mais une régression spontanée en 2 semaines, malgré sa poursuite, peut s’observer. Elles sont facilement contrôlées par un traitement par dermocorticoïdes. On recherche une allergie de contact non seulement pour l’interféron lui-même (patch-tests, prick-tests, intradermoréaction), mais aussi pour les antiseptiques utilisés.
Possibilité de plaques de dépilation, mal limitées, asymptomatiques, localisées aux sites d’injection d’IFN-a-2b au cours du traitement d’HVC, avec survenue entre 3 à 7 mois après le début du traitement, réversible 7 à 11 mois après l’arrêt du traitement.
La survenue de nécroses / ulcérations aux sites d’injection de l’IFN est un effet secondaire rare, mais classique (entre 1,5 et 20 % lors du traitement de la SEP par l’IFN-b) survenant de 2 à 3 mois après début du traitement (quelques semaines à plusieurs années), non corrélé à la dose / rythme d’administration. La lésion débute au site d’injection par une macule ou un nodule érythémateux ou orangé, sensible, qui devient nécrotique en quelques jours. La nécrose de quelques mm à 10 cm, d’extension progressive, est constituée d’une plaque noire escarrotique sèche, de contours irréguliers, souvent anguleux et bien limités. La bordure de l’ulcération est constituée d’une large plaque inflammatoire, infiltrée à la palpation, mal limitée, parfois livédoïde ou scléro-atrophique. Les lésions peuvent être multiples. L’évolution sous traitement se fait vers une guérison lente en plusieurs mois, puis cicatrice atrophique et hyperpigmentée.
Histologie : infiltrat lymphocytaire, histiocytaire et neutrophilique du derme superficiel et profond, parfois associé à une panniculite lobulaire +/- thromboses des veinules du derme profond / hypoderme en profondeur, sans vascularite associée.
Le traitement médical, associe antibiothérapie locale et générale + pansements hydrocolloïdes pour hâter la cicatrisation +/- chirurgie par débridement, excision suivie de suture directe ou de greffe.
En préventif : bon apprentissage des auto-injections, en variant si possible les sites d’injection, vigilance si érythème persistant et sensible, 1er signe cutané avant la nécrose, pas d’injection au niveau d’une lésion cutanée non guérie complètement, rechercher un facteur de thrombophilie congénitale (déficit en antithrombine III, protéine C, protéine S, résistance à la protéine C activée, ou acquis (syndrome des antiphospholipides), éviter tout traitement altérant la microcirculation cutanée (bêtabloquant, dihydroergotamine). La poursuite des injections d’IFN à distance du site de nécrose est possible dans la plupart des cas.
Elle se complique parfois de nouvelles nécroses cutanées aux points d’injection, imposant alors l’arrêt définitif du traitement.
Possibilité de vascularite au site d’injection d’IFN-a recombinant lors d’HVC, avec délai de survenue de 3 à 6 semaines, sous forme de : papules purpuriques ou non, débutant au point d’injection puis diffusant secondairement à distance. L’arrêt définitif de l’IFN + corticothérapie générale courte permet l’amendement des signes cutanés.
Réactions générales : surtout sous IFN-a.
Rash lié à l’IFN-a dans 5 à 8 %, surtout si associé à la ribavirine avec éruptions cutanées transitoires, 5 à 14 jours après début du traitement, disparaissant spontanément en 10 à 14 jours malgré la poursuite du traitement.
Prurit dans près de 10 % des cas, souvent associé à une sécheresse cutanée, surtout si associé à la ribavirine (13 à 20 %) sur HVC.
Alopécie dans 10 à 30 % des cas au cours des traitements par IFN-a, sans effet dose-dépendant.
Rare hypertrichose des cils et sourcils sous IFN-a, 4 à 6 mois après début du traitement, régressant 6 mois après l’arrêt.
Poussée d’herpès labial dans 5 % des cas sous INF-a-2a recombinant lors de pathologies cancéreuses (tumeurs solides, hémopathies).
Télangiectasies punctiformes (3-8 mm), multiples, au tronc et aux extrémités, sous INF-a-2a à fortes doses pour mélanome cutané dans 41 % des cas, 4 à 8 mois après début du traitement.
Phénomène de Raynaud sous IFN-a dans 1 à 52 % lors d’études rétrospectives, surtout lors de LMC, apparaissant en quelques semaines à plusieurs années, réversibilité habituelle en quelques semaines.
Rares complications à type de troubles trophiques, nécroses digitales parfois sévères, parfois réversible sans arrêt de l’IFN ni modification posologique, par ajout d’un inhibiteur calcique.
Déclenchement ou exacerbation de maladies cutanées ou systémiques, surtout thyroïdiennes (hypothyroïdie, Basedow), discutable car l’affection auto-immune, une fois apparue, peut évoluer de façon autonome de nombreux mois, voire années malgré l’arrêt de l’IFNn de plus, les affections traitées, telles que l’HVC, peuvent être responsables ou associées à des maladies auto-immunes (lichen, vascularites).
Cas de psoriasis (vulgaire, pustuleux, éythrodermique, avec atteinte rhumatismale) induits ou aggravés (80 %) par les IFN-a, b ou c, prédominance masculine, posologie souvent > 3 MU 3 X / semaine, lors du traitement d’affections malignes. Délai d’apparition plus long si patients jusqu’alors indemnes de cette affection, 5 mois en moyenne vs 2 semaines si antécédents connus de psoriasis. Le psoriasis débute souvent aux sites d’injection, peut-être favorisées par un phénomène de Koebner, puis s’étend aux localisations habituelles de psoriasis.
Le traitement est symptomatique (dermocorticoïdes, calcipotriol). L’arrêt de l’IFN permet une amélioration constante en quelques semaines avec des rémissions parfois complètes.
Déclenchement ou poussée de lichen lors du traitement par IFN-a dans 0,12 à 2,5 % sur HVC, après délai de 1 semaine à 8 mois après début du traitement, lésions muqueuses orales constantes, leucoplasiques réticulées et érosives +/- atteinte oculaire / génitale. Le plus souvent, la sévérité des érosions orales imposait l’arrêt du traitement, avec régression spontanée ou sous corticothérapie générale en moins de 1 mois. La réintroduction du traitement pouvait s’accompagner d’une récidive.
Maladies bulleuses auto-immunes : rares sous IFN-a ou b à type de pemphigus (d’étiologie paranéoplasique possible), de pemphigus foliacé ou de pemphigoïde/pemphigus.
Sarcoïdose systémique :
Sarcoïdoses systémiques, pulmonaires et cutanées induites par l’IFN (vingtaine de cas) sous IFN a pour HVC, plus rarement à la forme b, atteinte cutanée avec papules, nodules dans 68 % des cas, délai moyen d’apparition de 15 jours à 18 mois, avec fortes disparités.
LEAD sous IFN décrit dans une dizaine d’observations, avec délais d’apparition de 1 mois à 3 ans. Lésions cutanées dans plus d’un cas sur deux, à type de lupus aigu du visage, de photosensibilité, d’alopécie, d’érosions muqueuses buccales. L’aggravation sévère de lésions cutanées lupiques a été également notée. L’arrêt de l’IFN et une corticothérapie générale permet l’amendement des lésions.
Interleukine 2 : utilisé dans quelques cancers solides (rein avant le sunitinib, mélanome là aussi avant les thérapies ciblées).
Sa toxicité générale, est liée principalement au risque parfois gravissime de syndrome de fuite capillaire (76 à 100 %) lors des administrations intraveineuses. Sur le plan cutané oedème diffus + érythème maculeux fébrile avec prurit / sensations de brûlures. Il débute souvent au visage 24 à 72 heures après début du traitement, s’efface 48 heures après l’arrêt du produit, suivi d’une desquamation plus tardive, en doigt de gant comme celle de la scarlatine et du syndrome de choc toxique. Cette éruption est en fait souvent modérée, mais certains patients développent des tableaux plus graves avec érythrodermie, bulles et nécroses.
Parfois maladies bulleuses de type syndrome de Lyell / pemphigus vulgaire / dermatose à IgA linéaires. Un prurit isolé est fréquent. Stomatites aphtoïdes, mucites, glossites non exceptionnelles. Rares effluviums télogènes, bouffées vasomotrices, érosions cutanées multiples, érythrodermies.
Rares observations de maladies cutanées auto-immunes : vitiligo (autour des métastases cutanées de mélanome, alors de bon augure concernant la réponse tumorale), pemphigus vulgaire, exacerbation d’un psoriasis, dermatose à IgA linéaire et dermatomyosite.
Enfin, signalons que 25 % des patients recevant l’IL 2 par voie artérielle ont une hypersensibilité lors des injections d’iode pour des raisons encore obscures.
Facteurs de croissance hématopoïétiques  : G-CSF, GM-CSF : permettent l’emploi de doses plus importantes lors d’hémopathies malignes / certaines tumeurs solides. Ils stimulent le passage, après chimiothérapie, des cellules souches dans la circulation, recueillies et utilisées comme greffon pour les greffes de moelle après intensification thérapeutique.
Certaines neutropénies chroniques sont aussi améliorées par ces facteurs, notamment dans les syndromes myélodysplasiques.
G-CSF : risque de dermatoses neutrophiliques de type syndrome de Sweet, voire pyoderma gangrenosum, folliculite ou panniculite neutrophilique. Le délai de survenue des lésions cutanées après l’initiation du traitement varie de 3 à 15 jours. L’éruption, toujours fébrile, se caractérise par des plaques, nodules érythémateux ou vésiculobulles, localisées surtou aux extrémités, visage et cou, possibilité de récidive si réintroduction du traitement. Lié à une stimulation des fonctions et du nombre de PNN circulants, + syndrome de récupération neutrophilique en début de sortie d’aplasie dans les hémopathies malignes, mais aussi dans certaines myélodysplasies avec neutropénie variable.
Sinon de façon peu sévère : érythème, dermite lichénoïde ou prurit au site d’injection, érythème maculopapuleux généralisé et transitoire, vascularite nécrosante, poussée d’acné ou psoriasis, thrombophlébite après injection intraveineuse, flush du visage, panniculite thrombosante, voire exceptionnels cas d’anaphylaxie.


GM-CSF  : effets secondaires cutanés plus fréquents : réaction inflammatoire, pustuleuse ou nécrotique aux points d’injection (jusqu’à 25 % des cas), rash généralisé peu spécifique parfois érythrodermique, éruption disséminée faite de papules riches en macrophages, folliculite aseptique, alopécie, flush, pyoderma gangrenosum bulleux, exacerbation de vascularites, syndromes de fuite capillaire, épidermolyse bulleuse acquise séronégative.



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