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Thalidomide


Thalidomide en dermatologie : Le thalidomide a-N-phtalimido-glutarimide est un dérivé de l’acide glutamique synthétisé en 1954 et commercialisé en Europe en octobre 1957 comme sédatif antiémétique et hypnotique non barbiturique. Son action rapide et sa faible toxicité à haute dose dans les études pharmacologiques, réalisées chez le rat, en firent entre 1957 et 1961 la molécule sédative de choix à administrer aux femmes enceintes .
L’effet tératogène majeur du thalidomide fut rapporté en 1961 devant la survenue fréquente d’une malformation congénitale exceptionnelle jusqu’alors , la phocomélie, dénommée ainsi car les membres des enfants malformés ressemblaient à des nageoires de phoque.
On estime que 5 000 à 6 000 cas de phocomélie furent attribuables au thalidomide durant cette période. La molécule fut alors retirée du marché.
En 1965, preuve de l’efficacité spectaculaire du thalidomide dans l’érythème noueux lépreux..
 
Le thalidomide augmente l’action des barbituriques, de la chlorpromazine et de l’alcool , mais n’altère pas la pharmacocinétique des hormones oestroprogestatives.
Propriétés sédatives (action sur des récepteurs GABA ?), action immunomodulatrice en inhibant les mononucléés en diminuant leurs capacités de chimiotactisme, de phagocytose et sur la prolifération lymphocytaire induite par les stimulations allogénique, superantigénique ou mitogénique, action stimulatrice et modulatrice sur l’équilibre entre les différentes classes de lymphocytes, réponse lymphocytaire CD8+ cytotoxique stimulée par rapport à la réponse lymphocytaire CD4+ , diminution de synthèse du TNFa par les monocytes humains stimulés. Action anti-inflammatoire :par diminution du chimiotactisme des PNN / monocytes, diminution de radicaux superoxydes et hydroxyles, et possible inhibition de la synthèse de C1q. Il inhibe la réplication du VIH-1 dans les monocytes de patients infectés, intervient dans la GVH chronique en inhibant la réponse lymphocytaire normale.
Activité antiangiogène en inhibant le VEGF et bFGF, responsable de l’effet tératogène, utilisé lors du traitement du myélome
 
Indications dermatologiques :
Érythème noueux lépreux ou réaction lépreuse de type 2 : Avec traitement d’attaque de 300 à 400 mg pendant 7 jours, amélioration des signes aigus (fièvre, douleurs articulaires, névrites) en 24 à 48 heures, disparition des signes cutanés en 6 à 10 jours ; sous traitement d’entretien de 25 à 100 mg/j de durée variable, les patients sont asymptomatiques en 21 jours en moyenne. Parfois on associe des stéroïdes, AINS, clofazimine.
Aphtoses et ulcérations muqueuses sévères :du Behçet, sans efficacité sur ses manifestations systémiques ou oculaires (rémissions complètes dans 15 à 50 % des cas). Dose d’attaque de 100 mg/j puis décroissance progressive jusqu’à 50 mg 2 à 3 X / semaine, voire sevrage mais récidive fréquente à l’arrêt du traitement.
Efficace à 200 mg/j dans les ulcérations buccales et oesophagiennes sur VIH, on peut la proposer dans les manifestations muqueuses du Crohn.
Il peut être actif sur les manifestations cutanées du LEAD mais non efficace sur les lésions viscérales, à proposer sur lésions résistantes à 3 mois de traitement par antipaludéens de synthèse ou si CI absolue aux antipaludéens de synthèse.
Dans la GVH chronique à prédominance cutanée et pauciviscérale, amélioration modérée en 6 à 8 semaines (doses de 800 - 1600 mg/j, si GVH chronique résistant aux immunosuppresseurs ou à haut risque de mortalité, avec taux de réponse de 20 à 60 %).
Prurigo du dialysé à 100 mg/j de thalidomide.
Prurigo actinique : très sensible au thalidomide, à 100 à 300 mg/j.
Érythème polymorphe chronique ou récidivant à 100 mg/j de thalidomide avec délai de guérison raccourci en moyenne de 15 jours dans les formes récidivantes, et une absence de récidive avec un traitement d’entretien à faibles doses dans les exceptionnelles formes chroniques.
Résultats encourageants avec le thalidomide dans la PR (400-600 mg/j) et la spondylarthrite ankylosante résistante.
Effets secondaires :
Effet tératogène : entre le J27 et J55 de conception, risque de phocomélie d’environ 30%
Neuropathie périphérique : neuropathie axonale, essentiellement sensitive bilatérale et symétrique à début distal avec paresthésies distales à type de fourmillements, aux MI puis MS, si arrêt précoce du traitement réversibilité.
Effets mineurs : neuropsychiques dans 33 à 100 %: somnolence (45 à 90 %), asthénie, vertiges, céphalées, troubles de la libido, syndrome dépressif et digestifs : constipation (15 à 50 %), augmentation de l’appétit et prise de poids (30 %), xérostomie, douleurs abdominales, météorisme, nausées et vomissements.
Effets secondaires rares :
Effets endocriniens : hypothyroïdie lors d’utilisation prolongée, augmentation de l’élimination urinaire des 17-hydroxycorticostéroïdes + hypoglycémie, stimulation de la production d’ACTH et de prolactine, les plus fréquents étant une aménorrhée secondaire disparaissant à l’arrêt, décrite chez quelques femmes au début du traitement.
Effets cutanés : éruptions maculopapuleuses, prurit, oedème du visage et des membres, érythème palmaire, un cas de lésion orale lichénoïde.
Plusieurs cas de neutropénie ont été rapportés, chez des patients infectés par le VIH ou des patients traités par fortes doses de thalidomide pour une GVH chronique.
Prescription : forme orale, produite en France par les laboratoires Laphal (gélules blanches à 50 mg), sans AMM, délivrance par pharmacie hospitalière sur prescription d’un PH, selon types d’ATU.
ATU de cohorte pour 5 indications : Réactions lépreuses de type II au cours de la maladie de Hansen dont l’ENL, aphtoses sévères, maladie de Jessner-Kanoff, Lupus érythémateux cutané ayant résisté aux traitements classiques, GVH chronique, sinon ATU nominative.
Avant la prescription : information précise concernant les risques tératogènes au patient qui remplit un accord de soins et de contraception efficace (pilule oestroprogestative sans oubli, stérilet, ligature des trompes + méthode additionnelle (diaphragme, préservatif, cape cervicale), dosage de bêta HCG au plus tard 3 jours avant début du traitement.
Chez l’homme, la contre-indication de toute relation sexuelle risquant d’induire une grossesse doit être clairement précisée.
Dans les deux cas, un EMG de référence doit être réalisé.
Pendant la prescription : absence de troubles du cycle et négativité d’un test de grossesse < 3 jours chez la femme en âge de procréer tous les mois. Un don de sang est contre-indiqué durant toute la période du traitement ainsi qu’un don de sperme chez l’homme.
Un EMG doit être pratiqué au 6ème mois de traitement, puis une fois par an ou en cas de survenue d’anomalie clinique.
La prise est recommandée le soir au coucher étant donnée la possible somnolence induite.


En fin de traitement : Chez la femme, une grossesse est possible sans risques dès le premier cycle suivant l’arrêt du traitement ; chez l’homme, la recommandation actuelle en France est d’attendre 3 mois après arrêt du traitement avant de tenter d’induire une grossesse, ce délai correspondant à un cycle de spermatogenèse.



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