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Anémie hémolytique corpusculaire


Les symptômes d’une anémie hémolytique d’origine corpusculaire ne sont pas spécifiques : ictère, anémie, splénomégalie, lithiase biliaire, surcharge martiale.
La sphérocytose héréditaire ou maladie de Minkowski-Chauffard est une pathologie hémolytique familiale hétérogène. Comme dans l’elliptocytose il existe des anomalies des protéines du cytosquelette (spectrine, ankyrine), les sphérocytes sont éliminés de la circulation par la rate
C’est une des formes les plus fréquentes d’anémie hémolytique héréditaire (1/5000, autosomique dominant, parfois récessif)
Anémie hémolytique minime à modérée, parfois sévère, splénomégalie habituelle. Possibilité de crise aplasique surtout si infection par parvovirus B19, de crise d’hémolyse, voire de crise mégaloblastique si déficit en folates (survenue plus lente). L’hémolyse peut être responsable de cholélithiase (lithiase pigmentaire).
Clinique  : anémie, ictère et splénomégalie, les 2 premiers pouvant être sévères en néonatal avec nécessité d’exsanguino-transfusion. Plus tard l’ictère est rarement marqué, il est intermittent lié à la fatigue, exposition au froid, émotions, grossesse. Antécédents familiaux de splénectomie ou cholécystectomie avant 40 ans.
Dans les formes mineures pas d’anémie, car la moelle compense, pas ou peu de splénomégalie, le diagnostic n’est porté qu’à l’occasion d’épisodes aplasiques ou hémolytiques déclenchés par une infection.
La forme sévère (5% des cas) nécessite des transfusions, réponse partielle à une splénectomie. Présence d’ulcères de jambe.
Biologie : anémie, réticulocytose, hyperbilirubinémie, test de fragilité osmotique anormal partiellement corrigé par l’adjonction de glucose.
Anisocytose nette et sphérocytes uniformes, LDH augmentées, bilirubine libre augmentée, diminution de l’haptoglobine. Augmentation de la saturation de la transferrine et de concentration de la ferritine sériques = surcharge martiale.
Biologie moléculaire : Les mutations du gène ANK1, codant l’ankyrine 1 (environ 60 % des cas), sont responsables d’une forme cliniquement manifeste de sphérocytose héréditaire. Mode de transmission dominant, mais près de 20% de mutations de novo qui à la 1ère génération, miment une transmission récessive, lors des générations suivantes, mode de transmission dominant.
L’électrophorèse des protéines membranaires montre un déficit combiné en ankyrine (+/- masqué par l’élévation des réticulocytes + riches en ankyrine), en spectrine et en protéine 4.2.
Le déficit de ces dernières protéines est secondaire, et témoigne de leur liaison à l’ankyrine.
Mutations du gène EPB3 (20% des cas) : déficit en bande 3 présence à côté de sphérocytes typiques, de 1% de sphérocytes en champignon, quasi pathognomoniques, mode de transmission dominant, sans mutation de novo.
À l’état hétérozygote, le déficit en bande 3 érythrocytaire ne s’accompagne d’aucun signe non hématologique. Le gène EPB3, néanmoins, s’exprime aussi dans les cellules intercalaires du tubule rénal distal.
L’homozygotie provoque un hydrops fetalis, une sphérocytose gravissime et, le cas échéant, une acidose rénale tubulaire distale. Des traitements lourds (réanimation postnatale, transfusions massives), +/- apport de bicarbonates (acidose rénale tubulaire distale), permettent au nouveau-né de survivre. L’avenir est cependant hypothéqué par une rapide surcharge martiale et la nécessité d’une splénectomie précoce (partielle). Une greffe de moelle sera logiquement proposée.
Mutations du gène SPTB (20% des cas) : gène codant la chaîne bêta de la spectrine. Tableaux cliniques patents, transmission dominante, avec fréquentes mutations de novo.
À l’électrophorèse des protéines membranaires, elles se manifestent par un déficit isolé en spectrine (difficile à discerner), la diminution de la chaîne bêta entraînant une diminution équivalente de la chaîne alpha, compte tenu de la stoechiométrie 1/1 qui lie ces deux chaînes au sein du tétramère.
Rares mutations du gène ELB42 : anémie hémolytique compensée, moins sensible à la splénectomie que les autres formes de sphérocytose héréditaire, et par une absence totale de protéine 4.2 sans diminution détectable de la bande 3. Mode de transmission récessif.
Mutations du gène SPTA1 : exceptionnelles.
Traitement  : transfusions si nécessaire en cas de crise aplasique ou d’hémolyse, folates pour soutenir l’érythropoïèse, EPO. La splénectomie est souvent curative (sauf si rate accessoire, splénose), mais les indications sont discutées et les complications classiques, on peut réaliser en même temps une cholécystectomie si lithiases pigmentaires
Complications : crise aplasique, mégaloblastique ou hémolytique, cholécystite cholélithiase, hémolyse sévère néonatale. Suite aux transfusions risque de surcharge ferrique
 
Les acanthocytes sont de grands érythrocytes crénelés avec des projections de taille, forme et distribution variables, décrits dans les pathologies hépatiques dont la cirrhose.
Physiopathologie : le contenu en cholestérol de la membrane est en équilibre avec le cholestérol libre plasmatique. La plupart des troubles acanthocytaires sont dus à des anomalies de la couche lipidique membranaire. Dans les pathologies hépatiques on a une diminution des acides gras poly-insaturés versus les acides gras mono-insaturés et saturés, ce qui aboutit à l’acanthocytose, qui s’observe également dans l’abêtalipoprotéinémie (diminution importante des VLDL et LDL).
Clinique : HB < 10g/dL, parfois ictère, coagulopathie, encéphalopathie
On postule que l’acanthocytose est responsable de l’hémosidérose liée aux transfusions répétées des insuffisants hépatiques en l’absence d’hémochromatose (pas de mutation du gène C282Y/HFE).
Dans l’abêtalipoprotéinémie : on note une ataxie, rétinite pigmentaire (héméralopie (déficit en vit A), possibilité de cécité, ophtalmoplégie, nystagmus dissocié au regard latéral, sinon cataractes, perte de la vision des couleurs, ptose), malabsorption de graisse, avec déficit en vitamines liposolubles (A, K, E, D), acanthocytes au frottis, hémolyse, anémie modérée (hémolytique + déficit en fer / folates +/- hyperbilirubinémie) et coagulopathie. Cette pathologie autosomique récessive (gène en 2p24), de prédominance masculine (3/2), rare, se manifeste dans les premiers mois de vie avec stéatorrhée, distension abdominale, retard de croissance, symptômes neurologiques (d’abord perte des réflexes tendineux profonds, puis troubles de proprioception de la vibration, du toucher-piquer et température, hypo-esthésie en chausettes qui précède l’ataxie, puis ataxie cérebelleuse, troubles de la démarche, perte de la marche dans la 3ème décennie, dysarthrie, dysmétrie, chorée, tremblement d’intention) et oculaires à 5-10 ans. Sinon : faiblesse / contractions musculaires, déformations squelettiques, retard mental, névrite
Décès dans la 2ème ou 3ème décennies. La diminution des apolipoprotéines B inhibe la formation de chylomicrons et VLDL et la disponibilité du cholestérol et triglycérides
Le syndrome de Chorée acanthocytose : moyenne d’âge de 32 ans, survie moyenne de 8-14 ans. Présence d’une chorée modérée, de tics orofaciaux, dyskinésie bucco-linguale, de morsures de langue avec problèmes importants lors de mastication et déglutition, une hypotonie musculaire neuronique, atrophie, dysarthrie et aréflexie sont communs, ainsi que démence, crises d’épilepsie, troubles de la personnalité (dépression, anxiété, paranoïa, TOC)
Dans le phénotype de McLeod, discrète anémie hémolytique compensée voire survenue tardive de myopathie ou chorée.
Pronostic : dépend de la pathologie sous-jacente.
 
L’elliptocytose héréditaire maladie héréditaire autosomique dominante (sauf pyropoïkilocytose qui est récessive), rare (prévalence de 250 à 500 10-6, beaucoup plus en Afrique équatoriale et Malaisie, car confère une résistance au paludisme), anomalie des protéines membranaires (spectrine)( tétramères constitués d’hétérodimères alpha et bêta, reliés aux protéines membranaires AE1 et glycophorine C par le complexe ankyrine/protéine 4.2 et par des filaments d’actine), se traduisant par une anisocytose avec poïkilocytose et microsphérocytes, elliptocytes et des cellules de type pyropoïkylocytes sinon on note une elliptocytose isolée. Pathologie le plus souvent asymptomatique, si hémolyse, elle est compensée. La pyropoïkilocytose héréditaire associe une mutation de la spectrine et une seconde mutation avec déficit quantitatif de spectrine (GR bizarres, comme lors de brûlures avec GR fragmentés, microsphérocytes, elliptocytes).
NB on peut voir des elliptocytes moins nombreux lors de : carence martiale, anémies mégaloblastiques, syndromes myéloprolifératifs ou myélodysplasiques).
Biologie : signes d’hémolyse tels qu’augmentation de l’haptoglobine et LDH, bilirubine indirecte et réticulocytose, les tests de résistance osmotiques sont normaux dans les formes minimes. Elliptocytes en forme de cigare, normochromes, normocytaires (quelques% à 100%), possibilité de sphérocytes, ovalocytes, stomatocytes, st fragments de cellules.
Biologie moléculaire :
Mutations du gène SPTA1 ( chaîne alpha de la spectrine) : A l’état hétérozygote simple, tableaux variables, allant de l’absence de symptômes à une hémolyse bien compensée. Les mutations alphaHE sont différentes des mutations de la sphérocytose héréditaire.
Elles altèrent la chaîne alpha dans sa région N-terminale, soit dans le site d’auto-association (site de liaison de la chaîne alpha : pour la chaîne bêta), soit à proximité de ce site.
Il en résulte une mauvaise auto-association des dimères préformés en tétramères, donc un point de faiblesse dans le maillage constituant le squelette érythrocytaire.
État hétérozygote composite : expliquant de grandes disparités d’expression intrafamiliales, lié à un allèle SPTA1 en trans, l’allèle alphaLELY (20 à 30 %des allèles du gène SPTA1).
Un allèle alphaLELY produit moitié moins de chaînes alpha qu’un allèle SPTA1 normal, isolément sans répercussions cliniques vu l’excès (dix fois) de production des chaînes alpha.
Le problème surgit quand l’allèle alphaLELY se trouve en trans d’un allèle alphaH comparable, en gravité, aux homozygoties alphaHE / alphaHE.
État homozygote : présentation clinique sévère, avec poïkilocytose, quand la (les) mutations alphaHE est (sont) intrinsèquement nocive(s), nécessité de transfusions +/- splénectomie.
Mutations du gène SPTB ( chaîne bêta de la spectrine) : plus rares que celles de la chaîne alpha. Mode de transmission dominant, niveau d’expression avec peu de variations intrafamiliales.
Dès l’état hétérozygote, les mutations de la chaîne bêta de la spectrine produisent des manifestations cliniques franches. Les états homozygotes ou hétérozygotes composites sont en général très graves (poïkilocytose).
Mutations du gène EPB41 : 30% des elliptocytoses héréditaires, codant la protéine 4.1 (protéine 4.1R), à mode de transmission dominant. Les mutations, ou bien abolissent la synthèse de la protéine 4.1R, ou bien altèrent le site de liaison de la protéine 4.1R avec l’actine et la chaîne bêta de la spectrine.
À l’état hétérozygote : asymptomatique, avec au frottis de nombreux elliptocytes, lisses (sans tendance à la fragmentation), très allongés.
Les formes homozygotes, avec elliptopoïkilocytose grave, sont beaucoup plus rares que la fréquence des formes hétérozygotes ne le laisserait supposer.
Clinique  : souvent asymptomatique, sinon épisodes intermittents d’hémolyse aiguë avec anémie, ictère, splénomégalie.
Pronostic : le plus souvent patients asymptomatiques, 5-20% sont anémiques par hémolyse non compensée, avec splénomégalie, lithiases biliaires et ulcères de jambe, nécessité fréquente de splénomégalie et de transfusions dans les formes graves.
 
La pyropoïkilocytose héréditaire est une forme sévère d’anémie congénitale hémolytique (sous-type homozygote héréditaire récessif d’elliptocytose). Elle se manifeste comme une anémie hémolytique avec instabilité thermique des GR. Se voit surtout chez les noirs.
Clinique : anémie hémolytique +/- sévère nécessitant des transfusions, un parent ou membre de la fratrie présente une elliptocytose héréditaire non hémolytique, l’autre parent présente un déficit en spectrine. A l’examen clinique : bosses frontales, retard de croissance, pathologie vésiculaire, splénomégalie.
Biologie : instabilité thermique des GR à moins de 45°C, anémie hémolytique avec réticulocytose, microcytose (parfois <25-55 fL). Au frottis de sang formes bizarres, fragmentés, bourgeonnants (comme dans les brûlures), anisocytose, micropoïkilocytose, microsphérocytose, et GR polylobés.
Autohémolyse thermique et fragilité osmotique accrue.
Dans les formes mineures, réticulocytose < 5%, jusqu’à 30% dans les formes sévères.
Une infection à parvovirus B19 peut déclencher une aplasie.
Traitement  : transfusions, une splénectomie peut améliorer l’anémie
 
L’ovalocytose du Sud-Est asiatique est, à l’état hétérozygote, un trait asymptomatique. Présence, sur frottis, de stomato-ovalocytes. Mutation du gène EPB3 avec délétion de 27 nucléotides = perte de neuf acides aminés, situés précisément à la jonction des domaines cytoplasmique et membranaire.
Paradoxe entre la perte totale de déformabilité élastique des stomato-ovalocytes in vitro (ektacytométrie) et l’absence totale d’anomalie hématologique.
À l’état hétérozygote, l’ovalocytose du Sud-Est asiatique confère une résistance au paludisme, d’où l’accroissement de la fréquence locale de l’allèle en cause au fil des générations.
L’état homozygote doit être létale car jamais observé.
Maladies de la perméabilité membranaire aux cations : Les globules rouges ont 1forme de stomatocytes, dans lesquels une barre claire, en forme de bouche, remplace la dépression circulaire caractérisant les érythrocytes normaux.
Définition physiologique concernant le passage des cations monovalents (Na+ et K+) à travers la membrane érythrocytaire avec perméabilité membranaire érythrocytaire anormale avec troubles de l’hydratation du GR ou stomatocytose (érythrocytose si GR gonflés par entrée de Na+ et K+, xérocytose, si déshydratation par perte de Na+ et K+) ce qui entraîne une fragilité membranaire et une anémie hémolytique.
Les mouvements de ces ions sont gouvernés, pour l’essentiel, par trois systèmes majeurs :
– la « pompe à sodium », mue par l’hydrolyse de l’ATP et inhibée par l’ouabaïne ;
– le cotransport Na+, K+, 2Cl-, mû par les gradients de concentration de direction opposée de ces deux ions (concentration des ions K+ plus grande dans les hématies, concentration des ions Na+ plus grande dans le plasma), et inhibé par le bumétanide ;
– la « fuite » passive des ions K+ vers l’extérieur (efflux passif) et des ions Na+ vers l’intérieur (influx passif).
Pour mesurer la fuite passive, on utilise artificiellement l’influx du 86Rb en présence d’ouabaïne et de bumétanide.
La morbidité est similaire à celle des autres anémies hémolytiques (hyperbilirubinémie néonatale avec ictère nucléaire, crise aplasique si infection à parvovirus B19.
Hérédité autosomique dominante, de pénétrance variable.
Stomatocytose héréditaire avec hyperhydratation des hématies : anémie hémolytique prononcée avec macrocytose importante, 5-50% des GR sont des stomatocytes (zone centrale pâle en forme de bouche), diminution de la résistance osmotique, mode de transmission dominant. La concentration intra-érythrocytaire des ions Na+ et K+ est, de façon respective, très élevée et très diminuée. La fuite est massive à 37 °C, décroît pour des températures plus basses, puis atteint un plancher.
La splénectomie est contre-indiquée car expose à des accidents thromboemboliques graves.
Stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies : anémie compensée, sauf exception, paradoxalement avec macrocytose (peu marquée), alors que l’on se serait attendu à observer des petites hématies, cellules cibles et échinocytes et GR denses, les GR apparaissent macrocytaires du fait de leur rigidité¸ résistance à la lyse osmotique.
Les ions Na+ et K+ intra-érythrocytaires sont, de façon respective, peu élevés et peu diminués. La fuite, modérément augmentée à 37 °C, décroît progressivement avec la température pour atteindre un plancher vers 20 °C-15 °C. Présence dans un tiers des cas de pseudohyperkaliémie (élévation de la kaliémie quand le sang est incubé à température ambiante, la kaliémie étant normale in vivo). Gène, probablement identique, de stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies et de pseudohyperkaliémie familiale, localisé en 16q23-qter.
La stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies et la pseudohyperkaliémie familiale appartiennent au même syndrome, la survenue d’une seule manifestation représente une forme limite de ce syndrome.
Possibilité de variété d’œdème périnatal transitoire, se résorbant dans les semaines ou les mois qui suivent la naissance, de physiopathologie inconnue, qui serait une forme limite du syndrome, incluant déjà stomatocytose héréditaire avec déshydratation des hématies et pseudohyperkaliémie familiale.
Traitement : rechercher une cholélithiase, supplémentation en folates si hémolyse significative.


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