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Hyperéosinophilie


L'éosinophilie sanguine et tissulaire est considérée comme en faveur d'une réaction allergique. Les éosinophiles sont tout particulièrement attirés dans les tissus par les substances libérées au cours des réactions allergiques et qu'ils inhibent ou détruisent ces substances.
Les PNE sont sensibles à l'effet leucotactique des fractions C3a et C5a, de la kallicréine et de la C3-convertase alterne, mais plus spécifiquement par : une lymphokine sécrétée par les lymphocytes T (eosinophil stimulating promoter), par l'ECFA (eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis) des granulations mastocytaires et libéré lors de la combinaison de l'Ag avec l'IgE fixé à la membrane cellulaire, par l'histamine,
Les PNE sont capables de phagocytose et de lyse, en particulier bactérienne, bien que leur équipement enzymatique soit différent. Ils agissent sur la coagulation, leurs granulations spécifiques contiennent une protéine basique neutralisant l'héparine, un activateur du plasminogène. Ils agissent sur les médiateurs de l'inflammation, en particulier de l'inflammation allergique par un facteur qui s'oppose à la libération de l'histamine des granulations mastocytaires, par désamination de l'histamine déjà libérée, par une aryl-sulfatase qui inactive la SRS-A, par une phospholipase qui inactive le PAF.
La structure cristalline qui centre les granulations éosinophiles est une protéine basiquequi à forte concentration, a un effet cytotoxique (lésions tissulaires des fortes éosinophilies).
Une hyperéosinophilie se voit lors de :
- réactions d'hypersensibilité telles l'asthme, les manifestations cutanées ou hépatiques de sensibilisation médicamenteuse ;
- parasitoses, surtout liée aux helminthes en phase invasive, ou métazoaires avec stade intratissulaire (ascaris, ankylostomes, filaires, douves, bilharzies), dont on peut rapprocher les réactions cutanées aux arthropodes. Elle est souvent importante (> 1 x 109/L), si impasse parasitaire (infestation accidentelle de l’homme par des parasites à l’état larvaire (Toxocara canis)), modérée (0,5 à 1 x 109/L), voire absente, à la phase d’état / chronique de l’infection ou dans organe creux (tube digestif).
Une hyperéosinophilie associée à une infection doit faire rechercher un éventuel déficit immunitaire ou une réaction d’hypersensibilité suite à un traitement antibiotique.
Une infiltration éosinophilique peut caractériser des lésions tissulaires localisées
Pulmonaires : Les pneumopathies interstitielles éosinophiles(infiltrat éosinophile massif des septa alvéolaires, +/- abcès à éosinophiles, voire de vascularite), se traduisent par le syndrome de Löffler(éosinophilie sanguine et infiltrats pulmonaires labiles) lors de l’asthme, après divers médicaments (nitrofurantoïnes, sulfonamides, pénicilline, acide para-aminosalicylique, hydralazine), lors du passage pulmonaire de larves d'ascaris, d'ankylostomes, de toxocarose dans les aspergilloses bronchiques allergisantes, avec fièvre, altération de l’état général, précédant le syndrome bronchique, voire une fibrose endomyocardique, évoquent un poumon éosinophile tropical ou syndrome de Weingarten (hypersensibilité vis-à-vis de microfilaires). La survenue de douleurs thoraciques, avec toux, expectoration rouillée par présence de sang et d’œufs rougeâtres, est très évocatrice de la distomatose pulmonaire ou paragonimose.
Signes cardiaques : On évoque, en 1er lieu, l’hyperéosinophilie essentielle. L’association cardiopathie-hyperéosinophilie existe dans d’autres circonstances (lymphomes, vascularites, parasitoses, utilisation thérapeutique de facteurs de croissance ou de cytokines). L'endocardite fibroplastique de Löfflerest accompagnée de lésions myocardiques focales (infiltrats éosinophiles puis nécrose et fibrose cicatricielle) elle est similaire à la fibrose endomyocardiqueafricaine.
Digestives : Les granulomes éosinophiles pseudotumoraux, dans la paroi de l'antre gastrique ou du grêle en particulier, sont imputés à l'Anisakiase (tube digestif des harengs et des saumons), signes intestinaux variés (tæniase, bilharziose intestinale, distomatose intestinale, trichocéphalose).
Foie : hépatomégalie de l’hydatidose, avec risque d’infection ou de rupture de kyste, angiocholite (distomatose hépatique), duodénite (anguillulose, ankylostomose).
Signes cutanés ou musculaires : prurit anal vespéral (oxyurose), signes de larva currens cutanée (anguillulose), de gale filarienne avec nodules (onchocercose), de prurit avec oedèmes migratoires (oedème fugace de Calabar dans la loase), de myalgies isolées (cysticercose) ou associées à un oedème (trichinose), de tuméfaction sous-cutanée avec extériorisation à la peau d’une larve (myiase), de lymphangite avec éléphantiasis (filariose lymphatique).
Signes neuroméningés ou oculaires : avec signes d’atteinte cérébrale (hydatidose), d’épilepsie (cysticercose), de méningite à éosinophiles (angiostrongylose à Angiostrongylus cantonensis), d’atteintes oculaires (filarioses). Devant de telles manifestations, d’autres parasitoses doivent également être recherchées, notamment la toxocarose, la myiase.
Signes urogénitaux : si hématurie, hydronéphrose, évoquer la bilharziose urinaire.
Ces signes peuvent être associés à une atteinte génitale dans la filariose lymphatique.
Des infiltrats éosinophiles polyviscéraux avec vascularite caractérisent les granulomatoses éosinophiles. Elles associent une éosinophilie sanguine marquée, des lésions polyviscérales : pleuropulmonaires, splénohépatiques, endomyocardiques, encéphaliques, rénales, cutanées. Infiltrat éosinophile massif des tissus, compliquée de nécrose focale et d'une vascularite granulomateuse et nécrosante.
L’hyperéosinophilie sanguine : peut être fluctuante avec ascension majeure (distomatose hépatique, ascaridiose, ankylostomose, filarioses, bilharzioses) ou plus modérée (oxyurose), puis décroissance +/- rapide de l’hyperéosinophilie avec ou sans normalisation du taux d’éosinophiles sanguins. Elle peut être persistante (ré-infestation) et massive (trichinose, toxocarose, poumon éosinophile tropical ou syndrome de Weingarten), ou cyclique et oscillante (anguillulose : cycle interne d’auto-infestation).
Si le sujet a séjourné en pays tropical, évoquer une bilharziose, filariose, ankylostomose et anguillulose. La notion de prurit et d’œdèmes migrants liés au déplacement sous-cutané de macrofilaires (oedèmes fugaces de Calabar), ainsi que les atteintes oculaires liées au passage sous-conjonctival du ver adulte évoquent la loase. Une lymphangite avec éléphantiasis évoque la filariose lymphatique.
La notion de prurit très intense (gale filarienne) avec l’existence de nodules sous-cutanés et d’atteintes oculaires (kératite, voire cécité) se voient dans l’onchocercose.
Des signes à prédominance digestive ou urinaire permettent de distinguer la bilharziose intestinale de la bilharziose urinaire. Un syndrome de larva currens (dermatite rampante), lié au passage sous la peau de larves, évoque l’anguillulose.
Des troubles digestifs (duodénite) et l’installation progressive d’une anémie hypochrome sont des signes en faveur de l’ankylostomose.
Si le sujet n’a pas quitté la France métropolitaine, on évoque une toxocarose, surtout chez l’enfant en contact avec des animaux domestiques (syndrome de larva migrans viscérale), une ascaridiose (syndrome de Löffler et signes intestinaux), une distomatose hépatique (tableaux d’hépatite à la phase d’invasion, manifestations allergiques et angiocholite à la phase d’état), une trichinose (oedèmes, myalgies) ou une myiase due à des larves de mouches ou varrons en pays d’élevages bovins (tuméfaction souscutanée, pseudofuronculose, extériorisation à la peau d’une larve).
Notion de contact avec des animaux (géophagie chez l’enfant avec la toxocarose, parasitose du péril fécal avec la trichocéphalose) ou les bains en eaux douces (bilharzioses), ingestion de végétaux contaminants (cresson et distomatose hépatique), ingestion d’aliments ou d’eau souillés (ascaridiose et hydatidose), consommation de viande peu cuite ou crue de porc ou de cheval (trichinose), de viande peu cuite de boeuf (tæniase à Tænia saginata), ou de harengs crus (anisakiase).
La granulomatose éosinophilique de l'enfant : souvent due à une impasse parasitaire : larve d'ascaris du chien ou du chat migrant dans les tissus. Ce syndrome de "larva migrans" viscérale a, en principe, une évolution favorable.
Éléments d’orientation : lors d’allergies, l’hyperéosinophilie est souvent modérée (0,5 à 1 x 109/L), voire absente (disparition lors des infections bactériennes intercurrentes). Elle peut être associée à une élévation, inconstante et rarement importante, des taux sériques des IgE totales. Les données de l’anamnèse (antécédents d’atopie) et le contexte clinique (asthme, rhinite, conjonctivite, dermatite atopique, urticaire) sont souvent évocateurs.
Le bilan allergologique confirme le diagnostic et oriente la conduite à tenir.
Hyperéosinophilie iatrogénique : de nombreux médicaments peuvent induire une hyperéosinophilie : héparine sous-cutanée, sulfamides, sels d’or, mais aussi psychotropes, hypoglycémiants oraux, cytolytiques et cytostatiques, antibiotiques et antifungiques, antalgiques et antiinflammatoires.
L’hyperéosinophilie est variable, souvent retardée par rapport à la prise du médicament.
Elle peut être d’origine allergique (pénicillines, sulfamides) ou pseudo-allergique par histamino-libération non dépendante des IgE (anesthésiques généraux, vancomycine) ou à une activation du complément (produits de contraste iodés utilisés en radiologie).
Certains facteurs favorisants ont été incriminés (acétyleur lent ou rapide, insuffisance hépatique ou rénale).
Des facteurs de croissance (GM-CSF) ou des cytokines (IL-2), peuvent induire des hyperéosinophilies massives avec activation des éosinophiles, aux conséquences parfois sévères (cardiopathies).
Une hyperéosinophilie peut aussi apparaître après dialyse péritonéale ou hémodialyse, après splénectomie, dans les suites d’une radiothérapie, après intoxications chroniques (sulfate de cuivre, vapeur de mercure, phosphore, sulfate de carbone, benzène…) ou dans la réaction du greffon contre l’hôte.
Les hyperéosinophilies paranéoplasiques sont souvent associées à des anomalies d’autres lignées sanguines (thrombocytose, polynucléose neutrophile). Celles qui accompagnent les néoplasies sont le plus souvent réactionnelles, par production de facteurs de croissance comme le GM-CSF et l’interleukine 3, ou de cytokines telles que l’IL5. Les principales tumeurs incriminées sont les carcinomes, notamment le carcinome pulmonaire à grandes cellules (hyperéosinophilie sanguine), ou le cancer du col utérin, dans la forme kératinisante à grandes cellules (hyperéosinophilie tissulaire). D’autres localisations primitives peuvent également être incriminées : rein, surrénale, thyroïde, vésicule biliaire, pancréas, sein.
Autres causes d’hyperéosinophilies :  vascularite, maladie auto-immune ou déficit immunitaire. Dans la PAN, l’hyperéosinophilie est rare, dans l’angéite de Churg et Strauss (notion d’asthme ancien qui s’aggrave, de rhinite associée, d’une hyper-IgE sérique, d’atteintes digestives, cardiaques, neurologiques), l’hyperéosinophilie est constante et souvent élevée (> 5 x 109/ L).
Dans les maladies auto-immunes, l’hyperéosinophilie est rare, hormis les maladies bulleuses comme la pemphigoïde. Une hyperéosinophilie peut être observée dans différents déficits immunitaires. Dans le syndrome de Wiskott- Aldrich, l’hyperéosinophilie ne représente qu’un élément accessoire du tableau clinique et biologique. Une hyperéosinophilie avec élévation considérable des IgE sériques (30 à 50 000 UI/mL) oriente vers le syndrome hyper- IgE de Buckley. Une hyperéosinophilie massive peut également s’observer dans le syndrome d’Omenn, déficit immunitaire rare, à transmission autosomique récessive, qui apparaît dès les premiers mois de vie. L’hyperéosinophilie peut aussi être associée à un ensemble de symptômes révélateurs d’une affection.
Syndrome de Gleich : L’angio-oedème cyclique avec éosinophilie se distingue du syndrome hyperéosinophile par l’absence d’atteinte viscérale et son caractère cyclique. Maladie rare d’étiologie indéterminée avec épisodes d’angio-oedème sévère de 7 à 10 J, chez des adultes jeunes, sans antécédents atopiques. Ces épisodes, guérissent spontanément et récidivent avec une fréquence à peu près mensuelle. Prise de poids importante (de 5 à 20 % du poids habituel), lésions d’urticaire, signes généraux à type de fièvre et de malaise général.
Biologie : éosinophilie parfois majeure, constante, qui évolue avec la symptomatologie, s’élevant lors des poussées, mais persiste souvent entre les épisodes. Des taux élevés d’IgM sont quasi constants et une élévation des IgE totales est trouvée dans la moitié des cas.
Histologie : œdème dermique et infiltrat diffus à prédominance périvasculaire, de lymphocytes, histiocytes et surtout de PNE, souvent dégranulés, qui peut parfois s’étendre de façon focale au derme profond.
Traitement : la corticothérapie par voie générale permet une régression rapide de la symptomatologie mais ne prévient pas les récidives qui nécessitent un traitement d’entretien à faibles doses ou discontinu quelques jours par mois +/- furosémide ou indométacine.
 
Orientation clinique :
Signes respiratoires : L’asthme avec hyperéosinophilie élevée et persistante doit faire rechercher d’autres causes (parasitose, aspergillose bronchopulmonaire allergique, hyperéosinophilie essentielle), et surtout une maladie systémique (angéite de Churg et Strauss).
L’aspergillose bronchopulmonaire allergique présente des signes évocateurs, contexte d’asthme ancien avec notion de toux et d’expectoration de bouchons mycéliens.
Les images radiologiques sont variées : épaississement des parois bronchiques, impactions mucoïdes, atélectasies, infiltrats et surtout bronchectasies proximales prédominant aux lobes supérieurs. Elévation très marquée des IgE sériques (> 1 500 U/mL), avec hyperéosinophilie massive.
Parfois aucune cause n’est retrouvée : syndrome de Löffler lié à la migration de larves à travers le parenchyme pulmonaire s’accompagne d’infiltrats labiles observés sur les clichés radiologiques (ascaridiose, ankylostomose) ou pneumonie chronique à éosinophiles, ou maladie de Carrington avec des manifestations variées (dyspnée, toux sèche), altération de l’état général (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes). Elle survient le plus souvent chez la femme. C’est une alvéolite à éosinophiles associée à une hyperéosinophilie sanguine de niveau variable. Le tableau clinique, les images radiologiques (opacités alvéolaires plurifocales, parfois migratrices) sont très évocateurs ainsi que l’efficacité très spectaculaire de la corticothérapie. La présence d’infiltrats persistants évoque un syndrome de Larva migrans viscéral (toxocarose). Un tableau de fièvre avec altération de l’état général, précédant un syndrome bronchique, voire le développement d’une fibrose endomyocardique, évoque un poumon éosinophile tropical ou syndrome de Weingarten.
La survenue de douleurs thoraciques, avec toux, expectoration « rouillée » liée à la présence de sang et d’oeufs rougeâtres est très évocatrice de la distomatose pulmonaire ou paragonimose.
Une HE avec atteinte pulmonaire peut aussi être liée au développement d’un processus tumoral (carcinomes, métastases, lymphangite carcinomateuse).
L’éventualité d’une cause médicamenteuse doit toujours être suspectée devant la survenue d’une HE sanguine associée à des signes respiratoires. Y penser si : syndrome respiratoire aigu / subaigu (toux sèche avec image radiologique d’infiltrats +/- fugaces) parfois fébrile. Les signes associés sont fréquents (urticaire, rash, prurit, arthralgies, signes hépatobiliaires). Le tableau clinique évoque un syndrome de Löffler (aspirine, carbamazépine, procarbazine, phénothiazines) ou une pneumonie interstitielle (nitrofurantoïne, méthotrexate). La présence de granulomes (sels d’or) et une évolution possible vers une fibrose (bléomycine) ont été décrites. Une enquête minutieuse permet parfois d’incriminer d’autres médicaments.
Une rhinite est retrouvée dans différentes situations cliniques. Une réaction d’hypersensibilité dépendante d’IgE vis-à-vis d’allergènes caractérise la rhinite allergique et la distingue du non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome (NARES). Une atteinte associée de la muqueuse bronchique (asthme), la notion d’intolérance à l’aspirine ou aux AINS une polypose nasale proliférante, évoquent la maladie de Widal.
Signes cutanéo-muqueux : vascularites (angéite de Churg et Strauss), réactions d’hypersensibilité (dermatite atopique, urticaire, angioedème, dermatites parasitaires, réaction médicamenteuse), lymphomes (lymphomes T, mycosis fungoïde, syndrome de Sézary, ou papulose lymphomatoïde), dermatoses bulleuses (pemphigoïde, pemphigoïde gestationis, incontinentia pigmenti, dermatite herpétiforme), mastocytose systémique, hyperéosinophilies avec proliférations tumorales bénignes (granulome éosinophile des tissus mous, maladie de Kimura = hyperplasie angiolymphoïde avec éosinophilie).
Le prurit est un signe fréquent d’alarme ou d’accompagnement de l’hyperéosinophilie (prise médicamenteuse, allergie, parasitose, hémopathie…).
Certaines dermatoses éosinophiliques ont été individualisées dont la folliculite pustuleuse à éosinophiles d’Ofuji, le syndrome de Wells, cellulite à éosinophiles d’évolution bénigne avec images en flammèche.
Le diagnostic est parfois difficile entre certaines dermatoses à éosinophiles et une hyperéosinophilie essentielle dont les signes cutanés dominent parfois le tableau clinique.
L’angioedème cyclique avec hyperéosinophilie (prise de poids avec oedèmes volumineux d’apparition brutale et de résolution plus ou moins rapide associés à une élévation massive, transitoire de l’hyperéosinophilie sanguine) doit être différencié des hyperéosinophilies essentielles.
Signes hépatodigestifs : Outre les parasitoses, de nombreuses affections inflammatoires du TD s’accompagnent d’hyperéosinophilie locale (maladie cœliaque) et (ou) sanguine (RCUH, maladie de Whipple, Crohn). D’autres affections (hémopathies à localisation digestive, vascularite) doivent être recherchées. Il peut s’agir d’une hémopathie maligne à localisation intestinale, d’une vascularite ou d’une parasitose (hépatite, angiocholite de la distomatose hépatique, anorexie ou boulimie associée à des épigastralgies dans le tæniasis, hépatomégalie ou complications liées au kyste hydatique, douleurs abdominales et troubles intestinaux de l’anisakiase, diarrhée, cirrhose de la bilharziose à Schistosoma mansoni, duodénite de l’anguillulose ou de l’ankylostomose).
 
La gastro-entérite à éosinophiles s’observe souvent dans un contexte d’atopie (allergie alimentaire ?) avec parfois des taux élevés d’IgE sériques, surtout chez l’enfant.
La disposition particulière de l’infiltrat d’éosinophiles au niveau de chacune des structures pariétales intestinales entraîne des manifestations variées.
Ainsi, l’atteinte de la séreuse peut s’accompagner d’un tableau de pseudo-péritonite avec une ascite riche en éosinophiles, l’atteinte de la musculeuse peut donner un tableau de subocclusion identique à celui que l’on peut observer dans l’anisakiase (formations pseudo-tumorales). L’infiltration de la muqueuse est fréquente avec entéropathie sévère et syndrome de malabsorption.
La distinction entre gastro-entérite à éosinophiles et hyperéosinophilie essentielle à localisation digestive peut être difficile. Des signes d’atteinte hépatique avec hyperéosinophilie se rencontrent dans de nombreuses circonstances (parasitose, médicaments, cancer, hémopathies, cholangite sclérosante primitive, hyperéosinophilie essentielle…).
Signes musculaires : En dehors des parasitoses (trichinose) ou infections bactériennes (myosite staphylococcique), un tableau de myalgies avec hyperéosinophilie se rencontre parfois dans les polymyosites mais surtout dans le syndrome myalgie-éosinophilie associé à la prise de L-tryptophane ou plutôt de contaminants associés à sa préparation, ou dans la fasciite de Shulman (hyperéosinophilie sanguine avec douleur et gonflement des muscles, limitation des mouvements et induration des tissus sous-cutanés, hémopathie associée).
 
Reference List
 
 (1) Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.
 (2) Blanc AS, Bletry O. [Idiopathic hypereosinophilic syndrome]. Rev Prat 2000 ; 50(6):616-621.
 (3) de Wazieres B. [Hypereosinophilia, Diagnostic orientation]. Rev Prat 1997 ; 47(10):1129-1136.
 (4) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon : International Agency for research on cancer (IARC), 2008.
 


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