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Hodgkin, généralités


Généralités : La maladie de Hodgkin est une tumeur rare (incidence entre 2 et 4 105/an, < 1 % des tumeurs malignes). la population présente une courbe bimodale d’âge avec un pic situé entre 15 et 35 ans (sex ratio =1) avec une prédominance de sclérose nodulaire et une évolution favorable et un second pic après 50 ans avec prédominance masculine et une évolution plus agressive car souvent de cellularité mixte. La maladie de Hodgkin correspond environ en incidence à 14% de tous les lymphomes (4.8 % de l’oncohématologie en France en 2012) et à 0,5 % de toutes les tumeurs malignes. L’incidence est estimée à 3 10-5. Le SIDA augmente le risque d’un facteur 8 et représente un mauvais facteur pronostique du fait du stade fréquemment avancé avec atteinte extraganglionnaire, l'histologie de type cellularité mixte et l’incidence élevée d’infection par EBV.
Les données du SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) suggèrent que la maladie de Hodgkin comporte 2 maladies, la sclérose nodulaire et cellularité mixte. L'incidence de la sclérose nodulaire a beaucoup augmenté (surtout chez adolescente et adultes jeunes), stabilité de la cellularité mixte. L'incidence du Hodgkin diminuant chez les personnes âgées (meilleur diagnostic différentiel entre Hodgkin et lymphomes), les séries anciennes comportant des lymphomes de haut grade confondus avec des Hodgkin en déplétion lymphoïde devenus rares de nos jours. Cancer. 1995 Jan 1 ;75(1 Suppl):357-69
Clinique : présence d'adénopathies cervicales ou sus-claviculaires (75%). L'atteinte médiastinale est fréquente, surtout dans les formes scléronodulaires, parfois de découverte radiologique fortuite ou suite à une dyspnée (hémoptysie rare), voire syndrome veine cave >. Sinon atteinte des ganglions, axillaires et para-aortiques, les formes d'emblée extraganglionnaires sont rares. Signes généraux (fièvre intermittente (fébrile 1 à 2 semaines puis afébrile pendant même durée) (Maladie de Pel-Ebstein), sueurs, amaigrissement) observés dans ¼ des cas, avec prurit souvent associé. Douleurs ganglionnaires induites par prise d’alcool, spécifique (< 10% des cas). Stade le plus souvent local (I et II dans 55%), atteinte splénique dans 20% (risque accru de localisation extraganglionnaire), atteinte médullaire rare (5%). Atteinte cérébrale possible par syndromes paranéoplasiques, (dégénérescence cérébelleuse, neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, leucoencéphalopathie multifocale).
Épidémiologie (1) : Le virus d'Epstein-Barr (EBV) est présent dans 1/3 à la 1/2 des cas (3/4 des formes cellularité mixte, 10 à 40% des formes sclérose nodulaire) les formes pédiatriques et du vieillard sont souvent associés à l'EBV contrairement à celle des adultes jeunes. Risque accru après MNI antérieure dans les cas EBV-dépendants.
Biologie : VS ou LDH parfois augmentés, possibilité de cytopénie (anémie soit inflammatoire, par extension médullaire ou présence d’auto-Ac, rarement syndrome néphrotique. Possibilité de : hypercalcémie, hypernatrémie, hypoglycémie (auto-Ac anti insuline).
Physiopathologie : sécrétion par la cellule de SR de nombreuses cytokines (IL 1α, 5, 6, 9, de TNF α, β, de TGF β, M-CSF, plus rarement de IL 4 ou G-CSF), responsables de la réaction cellulaire de voisinage et de la fibrose.
Imagerie : Au cliché de thorax : une pathologie médiastinale massive est définie par le ratio diamètre maximum transverse de la masse/ diamètre interne transverse thoracique > 0.33, au niveau T5-T6. Examen limité dans l’évaluation de l’atteinte des tissus mous, 67-74 %présentent un cliché anormal (atteinte bilatérale asymétrique dans 90% des cas). Atteinte surtout des N paratrachéaux, rarement en médiastinal postérieur ou paracardiaque. Atteinte de groupe ganglionnaire isolé dans 15% des cas, calcifications rares, invasion directe des poumons (nodules mal- ou bien-limités, uni- ou bilatéraux ou aspect de consolidation) dans 15-40% des cas quasi toujours associé avec des N hilaires. Possibilité d’épanchement pleural ou d’atteinte osseuse surtout mixte lytique et sclérosante, rarement lytique, sclérosant dans 10-15%.
Le scanner est plus sensible et est la modalité de choix. Le scanner thoraco-abdominal à la recherche d’adénopathies, hépatomégalie ou splénomégalie, nodule/infiltrat pulmonaire, épanchement pleural, masse médiastinale. Montre mieux les N paracardiaques, supra-diaphragmatiques et mammaires internes.
La RMN peut être utilisée dans les cas compliqués en particulier si atteinte pariétale thoracique, péricardique, pleurale ou du plexus brachial. En T1, masses homogènes similaires aux muscles. En T2, signal intense, la spécificité est similaire à celle d’une scintigraphie au Gallium.
Elle détecte mieux une atteinte médullaire
La scintigraphie au gallium apporte des éléments supplémentaires au scanner, sensibilité et spécificté de 85-97% et 90-100%, respectivement.
PET scan : sensibilité et spécificité de 98% et 90%, respectivement, valeur prédictive positive et négative de 92 et 97%, respectivement.
Imagerie : #0, #1, #3, #4, #5
http://www.emedicine.com/med/topic1022.htm

Bilan préthérapeutique(2) :
Celui-ci comprend bien sûr l'examen clinique qui apprécie les répercussions sur l'état général, recherche les signes systémiques B (fièvre > 38° pendant plus de 7 jours, sueurs nocturnes profuses, amaigrissement > 10% en moins de 6 mois), le prurit (intense avec lésions de grattage, mais qui ne figure plus dans la classification) ou la recherche de rares algies ganglionnaires liées à l'ingestion d'alcool. Examen clinique soigneux de toutes les aires ganglionnaires
Rx de thorax avec mesure de l'index médiastinothoracique au niveau D5-D6 (significatif si > au tiers du diamètre transverse thoracique, mesuré au même niveau), le scanner thoracique permet de mieux apprécier une atteinte hilaire ou médiastinale basse, le scanner abdominopelvien qui a supplanté la lymphographie. L’échographie abdominale vérifie le parenchyme splénique, présence éventuelle de lésions hépatiques. Examen ORL si atteinte ganglionnaire cervicale + BOM (sauf aux stades limités à caractéristiques favorables).
- bilan biologique à la recherche d'un syndrome inflammatoire qui est un facteur pronostique (hémogramme, VS, bilan hépatique, sérologie VIH (LDH, bêta microglobuline et électrophorèse des protéines sont en option)
- BOM sauf si sujet jeune avec forme localisée sus diaphragmatique
Il n'existe plus d'indication à une laparotomie exploratrice avec splénectomie.
La surveillance au décours du Traitement repose sur l'examen clinique, le cliché ou le scanner du thorax. Scintigraphie au gallium pour la surveillance des masses médiastinales résiduelles
Pour adapter la stratégie thérapeutique, les patients sont stratifiés selon la classification d’Ann Arbor et regroupés en : stades limités (I et II) sus-diaphragmatiques / sous-diaphragmatiques, stades IIIA / IIIB-IV.
Dans les stades I et II sus-diaphragmatiques, des facteurs pronostiques indépendants (âge, signes généraux, VS accélérée, masse et extension tumorale) séparent 2 groupes pronostiques, favorable et défavorable.
Classifications


Stade


Définition


I


Atteinte d'une aire ganglionnaire ou structure lymphoïde (rate, thymus, anneau de Waldeyer)


II


Atteinte de 2 ou plus aires ganglionnaires du même coté du diaphragme (médiastin = un site)


III


Atteinte des 2 cotés du diaphragme


III1


+/- ganglions spléniques, hilaires, coeliaques ou porte


III2


Avec ganglions para-aortiques, iliaques ou mésentériques


IV


Atteinte extraganglionnaire non contiguë

L'atteinte d'un organe extralymphoïde contigu à un ganglion atteint fait ajouter le suffixe E, de la rate le suffixe S.
Pronostic : Les patients sont considérés comme de mauvais pronostic si au moins un des facteurs suivants : présence ou non de signes systémiques (fièvre, sueurs nocturnes, prurit, amaigrissement), l’âge >50 ans ainsi que le stade (> 3 territoires atteints), le type histologique n’a pas de valeur pronostique propre avec les traitements récents, ratio médiastinal > 35%, VS> 30 mm si B, > 50 mm si A. La masse tumorale est un facteur pronostique fondamental, le calcul du rapport du volume tumoral sur la surface corporelle (3) semble supérieur à celui de l'IPI et corréle avec le nombre des territoires envahis, les LDH, VS, hémoglobine et index de Karnofsky.
Facteurs pronostiques biologiques : l'expression de CD15, Bcl-2, p53, p21 et PCNA pourraient être associées à une résistance au traitement et/ou une survie défavorable (4-6). L'importance de la population T cytotoxique réactionnelle pourrait aussi être un facteur de mauvais pronostic (7).
Les résultats des traitements sont bons (Survie à 10 ans de : 81(F) vs 73% (H) en France en 2012) avec environ 96% de survie à 10 ans pour les stades I, II, III A et 80% pour les stades III B et IV. Dès la mise en route d’un traitement adapté, les signes cliniques (fièvre, sueurs) disparaissent en quelques jours, les adénopathies superficielles ou de taille modérée régressent en quelques semaines. Si masse ganglionnaire volumineuse, diminution initialement sous traitement, mais persistance sur les radiographies simples ou scanner. La scintigraphie au gallium ou l’IRM pourrait aider à discerner des masses résiduelles fibronécrotiques de résidus tumoraux évolutifs.
Les améliorations à apporter portent surtout sur la réduction des effets secondaires ou les meilleurs traitements à proposer lors de rechute. Le traitement de la maladie de Hodgkin s’accompagne d’un risque nettement augmenté de tumeur secondaire, en particulier de leucémie avec une augmentation de risque d’un facteur de 3,5 à 5,6 pour la population adulte et de 15,4 pour la population pédiatrique.
Les critères de l'EORTC et de l'index pronostique international (IPI) ne prédisent pas d'emblée les cas de très mauvais pronostic et les échecs précoces ou retardés. LeCD30 soluble et le taux de l'IL10 sont prédictifs. L'hyperéosinophilie tissulaire semble être un facteur prédictif de rémission et de survie globale (8).
Évolution après rechute : Les rechutes après RTE exclusive peuvent être souvent rattrapées par une chimiothérapie exclusive simple, celles qui sont tardives peuvent être traitées avec succès pendant plusieurs années, surtout si le délai est long. Les rechutes précoces à moins d’un an après fin du traitement initial sont de très mauvais pronostic, mais sont traitées par chimiothérapie intensive +/- greffe de moelle.
Le pronostic des cas réfractaires est sombre avec souvent une forme fébrile et cachèctisante aboutissant au décès du patient, un certain nombre de patients peuvent être rattrapés par la radiothérapie seule. La réponse au traitement reste le facteur le plus significatif.

(1) ; Eghbali H, Soubeyran P, Soubeyran I, Monnerau A, Cazorla S. [Update on lymphomas]. Bull Cancer 2002 ; 89(1):89-99.

(2) Brice P. [Staging of Hodgkins's disease]. Rev Prat 1998 ; 48(10):1070-1074.

(3) Gobbi PG, Ghirardelli ML, Solcia M, Di Giulio G, Merli F, Tavecchia L et al. Image-aided estimate of tumor burden in Hodgkin's disease : evidence of its primary prognostic importance. J Clin Oncol 2001 ; 19(5):1388-1394.

(4) Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, Sabattini E, Zinzani PL, Piccaluga PP et al. Hodgkin's lymphoma : the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol 2002 ; 55(3):162-176.

(5) Devilard E, Bertucci F, Trempat P, Bouabdallah R, Loriod B, Giaconia A et al. Gene expression profiling defines molecular subtypes of classical Hodgkin's disease. Oncogene 2002 ; 21(19):3095-3102.

(6) Rassidakis GZ, Medeiros LJ, Vassilakopoulos TP, Viviani S, Bonfante V, Nadali G et al. BCL-2 expression in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin disease predicts a poorer prognosis in patients treated with ABVD or equivalent regimens. Blood 2002 ; 100(12):3935-3941.
(7) Oudejans JJ, Jiwa NM, Kummer JA, Ossenkoppele GJ, Van Heerde P, Baars JW et al. Activated cytotoxic T cells as prognostic marker in Hodgkin's disease. Blood 1997 ; 89(4):1376-1382.

(8) Eghbali H, Soubeyran P, Soubeyran I, Monnerau A, Cazorla S. [Update on lymphomas]. Bull Cancer 2002 ; 89(1):89-99.



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