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Conduite à tenir devant une cytolyse


Cytolyse aiguë : Les aminotransférases (ou transaminases) sont des indicateurs sensibles de nécrose hépatocytaire. L’alanine aminotransférase (ALAT) et l’aspartate aminotransférase
(ASAT) sont des enzymes présentes dans le sérum à faible concentration qui varie selon la méthode de dosage et la définition de la limite supérieure des valeurs normales. La limite supérieure de la normale varie entre 20 et 60 UI/L et est plus élevée chez l’homme que chez la femme.
L’ASAT est retrouvée à des concentrations élevées dans les cellules du foie, du myocarde, et des cellules musculaires. Elle est également présente dans le rein, le pancréas et les GR.
Elle existe sous forme de 2 iso-enzymes différentes dont la proportion respective est variable : 80 % de l’activité hépatocytaire de l’ASAT est mitochondriale, alors que 90 % de l’activité sérique est d’origine cytosolique. L’ALAT est localisée uniquement dans le cytosol.
Sa concentration dans les tissus non hépatiques est très faible et l’augmentation de sa concentration sérique est donc plus spécifique d’une atteinte de l’hépatocyte.
La demi-vie de l’ASAT (17 heures) est plus courte que la demi-vie de l’ALAT (45 heures).
Ceci explique la possibilité du croisement des deux courbes retraçant l’évolution des taux enzymatiques en fonction du temps en cas de cytolyse prédominant initialement sur l’ASAT.
Il n’y a pas d’élimination biliaire ni urinaire significative.
La corrélation entre l’étendue de la nécrose hépatocytaire et le niveau d’élévation des transaminases est mauvaise.
Autres perturbations biologiques de la cytolyse :
Le fer sérique, la saturation de la transferrine et la ferritinémie sont augmentés si cytolyse, indépendamment de toute modification du stock de fer de l’organisme, alors que l’hémochromatose ne présente qu’une faible élévation chronique des transaminases, < 2 X la limite > de la normale.
Affirmer la nature hépatique de la cytolyse ne pose pas de problème si élévation importante et conjointe des 2 transaminases. Si élévation modérée des ASAT, éliminer une cytolyse non hépatique.
Il faut écarter une cytolyse musculaire ou cardiaque, évoquer un complexe macroenzymatique
Nature aiguë de la cytolyse : facile si contexte évocateur et élévation majeure (> 20 X la limite > de la normale) des transaminases. Sinon s’enquérir de la normalité d’éventuels dosages enzymatiques antérieurs, chercher tout signe clinique d’hépatopathie chronique (voir cytolyse chronique)
Une cytolyse aiguë oriente vers une hépatite (virale, toxique ou médicamenteuse). Peut se voir sur obstacle d’installation brutale sur les voies biliaires (lithiase enclavée de la voie biliaire principale, avec transaminases élevées de façon isolée et importante (comme en cas d’hépatite virale), avec élévation des ALAT dans environ 80 %, > 10 X la limite > de la normale dans 10 % des cas). Souvent, l’hypertransaminasémie disparaît même si l’obstacle persiste, alors que la cholestase s’installe et s’accentue. L’augmentation brutale de pression, au niveau des parois de l’arbre biliaire, qui provoque la cytolyse, est symptomatique, avec douleurs (colique hépatique) et/ou de la fièvre (caractéristique si de type bactériémique). NB : 20 % des lithiases de la voie biliaire principale n’induisent pas de dilatation biliaire et que la vision directe du calcul n’est possible que dans environ la moitié des cas. Une écho-endoscopie, une cholangiographie RMN, ou cholangiographie rétrograde endoscopique peuvent être indiquées dans les cas difficiles.
Cytolyse vasculaire : suite à insuffisance ventriculaire droite, syndrome de Budd-Chiari, ou maladie veino-occlusive, ischémie artérielle hépatique suite à insuffisance circulatoire générale ou atteinte de l’artère hépatique.

Foie congestif : installation rapide d’ascite, d’hépatomégalie volontiers douloureuse, sans cirrhose. L’examen le plus contributif au diagnostic est l’échodoppler hépatique.
Syndrome de Budd-Chiari : si brutal : augmentation des transaminases > 5 X la limite > normale avec chute du taux de prothrombine < 50 %.
La nécrose évolue souvent favorablement dans les semaines suivantes du fait du développement d’une circulation collatérale.
La forme fulminante avec augmentation majeure des transaminases, insuffisance hépatique grave, et insuffisance rénale est exceptionnelle. Insuffisance cardiaque droite : Foie ischémique : La cytolyse (élévation des transaminases > 10 X la normale dans 20 % des cas) survient 1 à 3 J après l’épisode d’insuffisance circulatoire, alors que la condition hémodynamique a été corrigée, et précède les manifestations d’insuffisance hépatocellulaire.. Atteinte artérielle hépatique : Les hépatites aiguës virales et médicamenteuses sont les causes les plus fréquentes de cytolyse aiguë. Si élévation importante des transaminases (> 10 Xla normale, surtout des ALAT, précoce, présente dès le début de la phase clinique) : on évoque surtout une hépatite virale A, B ou C. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’IgM anti VHA si hépatite A, anti-HBc si hépatite aiguë B, et anti virus de l’hépatite C. En cas d’hépatite aiguë C, même avec les tests les plus récents, l’apparition des anticorps peut être retardée de plusieurs semaines par rapport à la cytolyse, chez 10 à 20 % des malades, et la recherche sérique de l’acide ribonucléique (ARN) du virus de l’hépatite C (VHC) permet alors un diagnostic précoce. En présence de l’antigène HBs, l’absence d’IgM anti-HBc écarte le diagnostic d’hépatite aiguë B (réactivation aiguë de la maladie ou une surinfection par le virus de l’hépatite delta (VHD). L’antigène Delta est détectable de manière transitoire pendant quelques semaines au début de la phase clinique aiguë, puis apparition d’Ac anti-VHD. La co-infection B-delta peut être distinguée de la surinfection par la présence de l’Ac anti-HBc de nature IgM. Une élévation massive des transaminases, une fièvre élevée, une leucopénie, chez une femme enceinte, un nouveau-né ou un malade immunodéprimé sont évocateurs d’une hépatite herpétique à Herpès simplex virus (HSV) qui s’associe en règle à une infection disséminée (pneumopathie, kératite, méningoencéphalite). L’évolution est souvent fatale. L’efficacité du traitement antiviral (aciclovir) est conditionnée par la rapidité de sa mise en oeuvre. Le virus de la varicelle et du zona (VZV) peut donner un tableau voisin chez le malade immunodéprimé. Elévation modérée des transaminases : nombreux virus possibles. Leur recherche n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être orientée par le contexte clinique. Un syndrome mononucléosique doit faire évoquer une MNI ou hépatite à CMV (immunodéprimé), d’évolution volontiers prolongée, et presque constamment associée à un état fébrile persistant). Des rapports sexuels à risque ou une toxicomanie intraveineuse active doivent conduire à rechercher une primo-infection par le VIH, qui comporte fréquemment à ce stade une élévation transitoire et asymptomatique des transaminases. D’autres virus peuvent être responsables d’élévations discrètes et fugaces des transaminases : adénovirus (à évoquer en cas de conjonctivite ; existence de formes graves chez l’immunodéprimé), entérovirus (Coxsackie ou Echovirus, responsables de diarrhée), virus de la rougeole ou de la rubéole. Un séjour en zone endémique doit faire évoquer une hépatite virale E, une fièvre jaune ou une autre hépatite à virus exotique. Hépatites bactériennes : souvent cholestatiques +/- cytolyse. Dans certaines étiologies (leptospirose, rickettsioses), l’élévation des transaminases peut être importante. Le contexte clinique oriente le diagnostic. Hépatites médicamenteuses et toxiques : fréquentes surtout chez le sujet âgé car multiplicité des médicaments. Diagnostic facile si intoxication volontaire (suicide au paracétamol), ou nouvelle atteinte hépatique lors de la ré-administration involontaire du médicament. Sinon : diagnostic de probabilité : – survenue de l’atteinte hépatique entre 8 J et 3 mois après le début du traitement ; – évolution régressive de l’hépatite à l’arrêt du médicament, avec diminution de l’activité des aminotransférases d’au moins 50 % en 8 jours) – récidive du tableau lors de la réintroduction involontaire du médicament ; – absence d’autre cause potentielle d’hépatotoxicité. Par convention, le caractère cytolytique de l’hépatite est défini par une élévation isolée des transaminases > 2 X la normale ou par un rapport entre activité sérique des transaminases et activité sérique des phosphatases alcalines (toutes deux exprimées en multiple de la limite supérieure de la normale) > à 5. De très nombreuses molécules peuvent être en cause. Maladies chroniques du foie pouvant se révéler de façon aiguë : Hépatite alcoolique aiguë : Malgré son nom, elle fait partie des maladies chroniques du foie induites par une consommation excessive d’alcool. Il est exceptionnel que sa présentation soit aiguë, et l’histologie hépatique montre une fibrose de gravité variable. L’interrogatoire, l’examen clinique et la biologie hépatique apportent des éléments prouvant le caractère chronique de l’intoxication. La cytolyse prédomine sur les ASAT. Hépatites auto-immunes : parfois à début aigu. Des antécédents d’affections dysimmunitaires, l’existence d’une hypergammaglobulinémie portant sur les IgG, la mise en évidence d’anticorps antinucléaires, antimuscle lisse de type actine ou anti-LKM doivent faire évoquer le diagnostic.
Maladie de Wilson : accumulation excessive de cuivre dans l’organisme, par défaut d’excrétion biliaire. Parfois de révélation aiguë si redistribution brutale du cuivre intracellulaire avec nécrose hépatocytaire et relargage massif de cuivre dans le sang circulant.
L’évolution de ces formes aiguës se fait souvent vers l’insuffisance hépatocellulaire. Une hémolyse aiguë est constamment associée.
Les transaminases sont peu élevées malgré une nécrose massive et la cytolyse prédomine sur les ASAT. Le cuivre sanguin et urinaire est très élevé, la céruléoplasminémie est < 0,20 g/L chez 95 % des malades. L’anneau cornéen de Kayser-Fleischer peut être absent. Les signes neurologiques sont inconstants.
Conduite à tenir devant une cytolyse chronique :
Les cytolyses chroniques de bas niveau : peuvent (hépatite chronique virale C) présenter des lésions hépatiques sévères car mauvaise corrélation entre le taux sérique des transaminases et la gravité de la fibrose hépatique. Du fait des définitions de la normale, certains malades avec transaminases dans la partie haute de la normale ont en réalité une cytolyse (hépatite chronique virale C).
La richesse en ALAT des hépatocytes explique que la plupart des cytolyses hépatiques prédominent sur cette enzyme. La prédominance en ASAT de la cytolyse, en l’absence d’atteinte musculaire, évoque l’étiologie alcoolique, mais se voit aussi sur cirrhose ou sur cytolyse secondaire à une insuffisance cardiaque ou syndrome de Budd-Chiari.
Le caractère chronique d’une cytolyse (indication de biopsie hépatique), est retenu après un délai de 6 mois (fixé arbitrairement), mais il faut se souvenir qu’un épisode aigu peut être 1 réactivation aiguë de maladie chronique (hépatite chronique virale B à un stade tardif de son évolution (phase 3 de réactivation) et maladies auto-immunes). Il faut donc rechercher d’éventuels dosages antérieurs des transaminases.
Chez un patient paucisymptomatique avec examen hépatologique négatif, recul suffisant pour éviter des examens invasifs inutiles. Mais si présence d’emblée de signes de maladie chronique du foie ( fermeté du foie à la palpation, signes d’insuffisance hépatocellulaire tels que : angiomes stellaires / érythème palmaire, signes d’HTP tels que : circulation veineuse collatérale, ascite / splénomégalie), la cytolyse est considérée chronique avec les examens nécessaires et un traitement rapide.
Il faut écarter une cytolyse musculaire ou cardiaque : élévation modérée des transaminases (prédominance en ASAT), mais présence de myalgies / amyotrophie / notion d’efforts physiques intenses avant prélèvement, rechercher des CPK
Evoquer un complexe macroenzymatique : une élévation isolée des ASAT doit faire rechercher les exceptionnels cas de macroASAT.
Les cholestases chroniques : cholangites chroniques (CBP, cholangite sclérosante, cholangites chroniques médicamenteuses, ductopénie idiopathique) peuvent être cytolytiques par toxicité hépatocytaire des acides biliaires, avec possibilité de formes de passage avec une hépatite chronique active auto-immune (syndromes de chevauchement).
On définit :
–hépatite cytolytique si élévation isolée des transaminases > 2N ou rapport ALAT/phosphatase alcaline = 5 ;
– hépatite cholestatique si élévation isolée > 2N des phosphatases alcalines ou ALAT / phosphatase alcaline < 2 ;
– hépatite mixte si les activités des 2 enzymes sont élevées et que le rapport est compris entre 2 et 5.
Elévation prédominante des transaminases :
Hépatites chroniques virales : recherche de facteurs de risque de contamination (transfusion, toxicomanie intraveineuse ou par voie nasale, comportement sexuel à risque, tatouages ou piercing réalisés dans des conditions d’hygiène défectueuse). Recherche d’Ac anti-HBc et antivirus de l’hépatite C (VHC), + si SIDA de l’Ag HBs + ADN viral B ou ARN du VHC.
L’hépatite virale A n’est pas une cause de cytolyse chronique,.
Hépatite alcoolique : alcoolisme, prédominance de la cytolyse en ASAT, macrocytose et élévation des gammaGT. NB : du fait de la demi-vie plus courte des ASAT que des ALAT, il peut exister, en cas de sevrage récent, une prédominance en ALAT de la cytolyse.
Hépatite médicamenteuse ou toxique : rechercher toute prise médicamenteuse, y compris vitaminiques (intoxication à la vitamine A) ou préparations à base de plantes. Diagnostic sur des arguments chronologiques (disparition ou diminution rapide de la cytolyse à l’arrêt du médicament en cause) et absence d’autre cause d’hépatotoxicité. Certains médicaments induisent la formation d’auto-Ac pouvant faussement orienter vers une hépatite auto-immune.
Dans la même optique, il faut s’enquérir d’éventuels toxiques industriels et rechercher un lien chronologique avec l’activité professionnelle.
Hépatite stéatosique non alcoolique : présence d’un / plusieurs éléments du syndrome d’insulinorésistance (BMI élevé, élévation du rapport tour de taille sur tour de hanche, diabète ou intolérance au glucose, dyslipidémie). La stéatose, repérée en échographie, est non spécifique. La cytolyse prédomine classiquement en ALAT sauf au stade de cirrhose, où le rapport ASAT/ALAT peut devenir > 1.
L’association fréquente à une hyper-GGT peut alors faussement faire porter le diagnostic d’intoxication alcoolique chronique et ce d’autant plus que, à ce stade de cirrhose, la surcharge pondérale et la stéatose peuvent avoir disparu. Le diagnostic reste donc un diagnostic d’élimination. La régression de la cytolyse corrélée à la correction des anomalies du syndrome d’insulinorésistance confirme le diagnostic (une perte de poids de 1 % fait baisser les transaminases de 8 %).
Hépatite auto-immune : y penser si sexe féminin, dysimmunité (dysthyroïdie, syndrome de Raynaud). La présence d’auto-Ac antimuscle lisse de type actine ou, plus rarement, antimicrosomes (anti-LKM) ou anti-soluble liver antigen (SLA) est un critère diagnostique majeur ainsi que la présence d’une hypergammaglobulinémie prédominant en immunoglobulines (Ig)G.
Causes génétiques Maladie de Wilson : Les dosages de céruléoplasmine, cuprémie et cuprurie permettent le diagnostic. Déficit en alpha-1 antitrypsine : baisse de l’alpha-1 globuline à l’électrophorèse des protides ou contexte personnel ou familial d’emphysème pulmonaire. Le taux sérique d’alpha-1 antitrypsine est abaissé mais faux négatifssi pathologie inflammatoire. Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence du génotype PiZZ et par la mise en évidence histologique des globules PAS positifs dans le cytoplasme des hépatocytes.
Hémochromatose génétique : coefficient de saturation de transferrine > 45 %, en l’absence de consommation alcoolique. La cytolyse est rare dans cette maladie, lors de surcharge majeure, prédictive de cirrhose. Cytolyse modérée si transaminases > 2 xla normale, on recherche un cofacteur hépatotoxique.
Confirmation par recherche de la mutation C282Y du gène HFE est utile.
Autres maladies héréditaires de surcharge : cytolyse chronique lors de glycogénoses / sphingolipidoses (maladie de Gauche). La présence d’hépatocytes surchargés à l’examen de la biopsie permet le diagnostic.
Porphyries : La porphyrie cutanée tardive est souvent associée à une cytolyse chronique. La présence de bulles cutanées associée à un excès de fer oriente le diagnostic qui est assuré par le dosage des porphyrines urinaires.
Syndrome de Turner : Une cytolyse chronique est fréquente. Ce diagnostic est évoqué à l’inspection de la malade.
Causes endocriniennes :
Dysthyroïdies : L’hyper- mais surtout l’hypothyroïdie sont des causes non rares de cytolyse chronique (prédomine en ASAT). Dosage systématique de la TSH qui permet le diagnostic.
Insuffisance surrénalienne : signes cliniques de maladie d’Addison (amaigrissement) et l’existence d’une hyponatrémie.
Causes inflammatoires ou systémiques : cytolyse par le biais des cytokines inflammatoires sur le foie, même si la cholestase prédomine. Il en est de même pour de nombreuses maladies systémiques (lupus, PAN).
Causes néoplasiques ou infiltratives : L’envahissement du foie par des cellules tumorales peut entraîner une cytolyse chronique. Le contexte d’altération de l’état général est marqué.
L’amylose peut également se révéler par une élévation chronique des transaminases.
Les causes d’ischémie chronique du foie, tels les syndromes de Budd-Chiari ou l’insuffisance cardiaque chronique, peuvent être responsables d’une cytolyse chronique.
L’examen échographique de la veine cave et des veines sus-hépatiques oriente le diagnostic.
Maladie cœliaque : lors de cytolyse chronique idiopathique, la prévalence de la maladie cœliaque, dépistée par la positivité des Ac antigliadine et anti-endomysium, peut atteindre 10 %.
En pratique : parfois, l’étiologie reste indéterminée au terme de l’enquête. Discuter la biopsie hépatique (examen invasif avec un risque de complications (notamment hémorragiques).
La biopsie hépatique de principe peut être discutée sur les arguments suivants :
– le diagnostic de certitude d’hépatite stéatosique reste histologique ;
– il n’y a pas de parallélisme entre le niveau de cytolyse et l’intensité des lésions histologiques, notamment de la fibrose ;
–taux non négligeable, allant de 7 à 16 % de cirrhose parmi les sujets avec maladie stéatosique ;
– quelques études ont proposé différents paramètres cliniques (âge, BMI) et biologiques (triglycérides, ALAT, glycémie) comme éléments prédictifs de fibrose afin de mieux poser les indications de biopsie hépatique.
La prise en charge d’une cytolyse impose une surveillance évolutive qui permet :
– de vérifier sa disparition lors du traitement étiologique (correction d’une maladie endocrinienne, arrêt de l’alcool, éviction des médicaments), ce qui permet une confirmation « a posteriori » du diagnostic étiologique ;
– d’assurer un suivi clinique et biologique si le traitement étiologique a été incomplet ou inefficace afin de dépister une éventuelle aggravation de la maladie, principalement une aggravation de la fibrose hépatique ;
– de réévaluer le diagnostic étiologique au vu des nouvelles données de la littérature scientifique (on rappelle qu’avant la découverte du VHC, de nombreuses cytolyses chroniques restaient inexpliquées...).


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