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Physiologie :


PHYSIOLOGIE :

Le rôle du foie est prouvé dans les expériences d’hépatectomie chez l’animal avec :

- une hypoglycémie, l’un des rôles essentiels du foie est de fournir le glucose sanguin.

L’insuffisance hépatique, traduit la défaillance des grandes fonctions métaboliques du foie :

– métabolisme de la bile : un ictère (jaunisse) se déclare progressivement, car le sang se charge de bilirubine ;

– métabolisme des graisses : le taux de cholestérol sanguin s’effondre ;

– métabolisme des composés azotés : accumulation dans le sang d’acides aminés, d’ammoniac et de sels ammoniacaux, disparition de l’urée, car le foie est le principal organe du catabolisme des acides aminés avec désamination et production d’urée ;

– métabolisme des protéines : les animaux hépatectomisés présentent des hémorragies graves dues à la carence de certaines protéines nécessaires à la coagulation du sang (fibrinogène, prothrombine, proconvertine ).

Le foie est, en outre, la seule source de l’albumine, mais le temps de survie des animaux hépatectomisés est trop court pour que l’hypoalbuminémie ait le temps d’être décelée.

– Détoxication : de nombreuses drogues sont beaucoup plus toxiques chez l’animal sans foie ; ainsi, on ne peut pratiquer l’hépatectomie sous anesthésie par les barbituriques, car l’animal ne se réveillerait pas.

L’hépatocyte et ses fonctions métaboliques

L’hépatocyte est remarquable par la richesse de son équipement enzymatique, car il renferme plusieurs centaines d’enzymes différents. On les trouve également dans d’autres tissus, mais aucun tissu ne réunit à la fois autant de capacités fonctionnelles. Une autre caractéristique de la cellule hépatique, celle-ci très particulière, est sa double polarité orientée d’une part vers le courant sanguin (fonction endocrine) et d’autre part, vers l’arbre biliaire (fonction exocrine).

Par là, l’hépatocyte se trouve au carrefour d’une multitude de voies métaboliques, dont il commande l’orientation, l’intensité, le débit. Synthèse des protéines, des lipides, synthèse et estérification du cholestérol, synthèse du glycogène à partir de molécules élémentaires (oses) et à partir d’acides aminés et de lipides, libération de glucose dans le sang circulant, conjugaison chimique et élimination de substances de déchet, fourniture de matériaux à haut potentiel énergétique, stockage de vitamines et de minéraux : tout cela est orchestré et agencé de manière très subtile, ajusté de la façon la plus exacte aux besoins de l’organisme par une infinité de mécanismes à feed-back. De nombreux tests biochimiques destinés à explorer ces fonctions et leurs déficiences éventuelles ont été proposés ; ils sont utiles pour le diagnostic, car ils permettent une exploration fonctionnelle apportant au médecin d’importants renseignements qui complètent les autres modes d’investigation clinique.

Actuellement, on tend à simplifier l’évaluation pratique des fonctions hépatiques : la valeur fonctionnelle du foie et le degré d’insuffisance hépatique sont bien évalués par des symptômes cliniques : degré d’ictère, existence et persistance d’une ascite, encéphalopathie. La communauté internationale s’est accordée sur une classification du degré de gravité d’une maladie du foie tenant compte de ces symptômes et de trois explorations biologiques simples.

 

La régénération hépatique est très importante

Les cellules hépatiques ont une durée de vie limitée (de 300 à 500 jours). Des hépatocytes disparaissent çà et là et sont constamment remplacés par division de cellules voisines. Mais ces divisions sont rares : 1 pour 10 000 cellules.

Si 75 % de la masse du foie est supprimée, il y a restitution complète du poids de l’organe en 4 mois chez l’homme. Aucun autre organe ne présente une telle puissance de régénération : les potentialités de prolifération hépatique sont supérieures à celles des cancers ou des tissus embryonnaires.

Au terme de sa régénération, le poids du nouveau foie est le même que son poids de départ (il y a « dépendance à l’organisme ») et la régénération anatomique s’accompagne d’une régénération fonctionnelle tout aussi rapide. Cette faculté autorise des interventions d’exérèses hépatiques extrêmement étendues.

 

L’une des principales fonctions de l’appareil hépato-biliaire est de produire et d’évacuer la bile, liquide des plus complexes, dont la composition est une véritable gageure physico-chimique, qui élimine des déchets inutiles, voire nuisibles à l’organisme, mais liquide cependant indispensable, tant pour assurer une digestion correcte et une absorption suffisante des aliments que pour perpétuer sa propre production. La sécrétion de la bile met en jeu des mécanismes compliqués, et son excrétion dépend d’une régularisation neuro-hormonale complexe.

L’« arbre biliaire » naît des canalicules, simples cavités délimitées par deux hépatocytes contigus ; elles forment au sein du lobule un réseau, drainé dans l’espace porte par des canaux biliaires intrahépatiques ; ces canaux biliaires intrahépatiques sont l’un des éléments constitutifs de la triade portale.

Par confluence, les canaux biliaires deviennent de plus en plus gros et forment, en définitive, deux branches principales, droite et gauche, drainant chacune le lobe hépatique correspondant. Elles émergent de la masse hépatique pour se réunir et constituer le canal hépatique, première partie de la voie biliaire principale. Par adjonction du canal cystique, provenant de la vésicule biliaire, le canal hépatique devient le cholédoque. Ce dernier se termine dans le duodénum, par l’intermédiaire d’un système sphinctérien complexe dont la régulation est délicate au niveau de la papille duodénale. Dans sa portion préterminale, le cholédoque a traversé la tête du pancréas ; il peut être obstrué, dans ce trajet, par toute prolifération tumorale du pancréas.

Composition de la bile

Le volume de bile excrété est de 300 à 700 cm3/24 h et peut atteindre 1 litre. On classe les substances excrétées dans la bile en deux catégories : celles de la « classe A » (sodium, chlore, potassium, glucose, cholestérol) y sont à une concentration voisine de celle du sang : on pourrait donc penser que leur excrétion se fait par une simple filtration, mais leur élimination nécessite un travail physiologique. Les substances de la « classe B » sont dans la bile à une concentration bien supérieure à celle du plasma ; pour les éliminer, le foie a dû fournir un travail considérable de concentration et de sécrétion qui met en œuvre ses aptitudes à capter ces substances dans le sang circulant, à les stocker et les concentrer au sein des cellules hépatiques, à en changer les caractères physico-chimiques par conjugaison, et à les excréter dans le canalicule biliaire qui les déversera dans l’intestin. Font partie de la « classe B » les sels biliaires, la bilirubine, des hormones et des produits étrangers à l’organisme que le foie se charge ainsi d’inactiver et d’éliminer : médicaments tels que les antibiotiques, colorants tels que le rose bengale ou la bromesulfonephtaléine (B.S.P.).

Le flux biliaire dépend du cycle entéro-hépatique des acides biliaires (diminué dans les cholestases), de l’activité de la Na - K ATPase, de l’action des microtubules. L’excrétion de la bilirubine et des autres substances éliminées par les mêmes mécanismes, en particulier la BSP, est indépendante de celle des acides biliaires. Il peut donc exister des anomalies dissociées de ces deux types d’excrétion ( maladie de Dubin-Johnson).

Deux de ces substances ont une importance particulière : les sels biliaires (ou acides biliaires) et la bilirubine.

Les sels biliaires

Les sels biliaires sont des produits d’oxydation du cholestérol dont ils possèdent le noyau stérolique. Les hépatocytes élaborent à partir du cholestérol, 2 acides biliaires primaires : l’acide cholique et chénodésoxycholique qui sont conjugués à la taurine ou à la glycine (sels biliaires), les bactéries intestinales, par déhydroxylation forment des acides (sels) biliaires secon­daires (acide désoxycholique, acide lithocholique). Estérification dans les hépa­tocytes et paroi intestinale lors de la réabsorption.

La transformation de cholestérol en sels biliaires dans l’hépatocyte est une des voies métaboliques par lesquelles l’organisme combat l’hypercholestérolémie. Ce sont les sels biliaires qui entretiennent la sécrétion de la bile. En effet, au cours de leur excrétion, ils entraînent hors des cellules du foie, par leur pouvoir osmotique, une certaine quantité d’eau, qui servira de solvant aux autres substances secondairement évacuées dans la bile : il y a proportionnalité entre la sécrétion des sels biliaires et le débit de la bile. Par ailleurs, un mécanisme particulier permet l’économie et la réutilisation de la plus grande partie des sels biliaires (85%) : parvenus à l’intestin, ils y sont constamment réabsorbés en un « cycle entéro-hépatique ». (70% dans l’iléon (surtout si hydroxylés et conjugués), 15% dans le côlon (surtout les acides peu hydroxylés). Les sels biliaires sulfatés, ainsi que l’acide lithocholique, sont normalement très peu réabsorbés sauf si la muqueuse intesti­nale est ulcérée.

Lorsque la bile est dérivée (par fistule biliaire externe), leur synthèse fait l’objet d’un accroissement compensateur qui peut atteindre douze fois la normale ; mais, lorsqu’on injecte dans le sang du sujet opéré un acide biliaire, la synthèse revient à son niveau normal. Constamment synthétisés par l’hépatocyte, constamment réabsorbés par l’intestin, les acides biliaires sont ainsi les régulateurs de leur propre fabrication.

Rôle des sels biliaires

Les graisses sont insolubles dans l’eau ; or, tous les processus métaboliques, toutes les activités enzymatiques se passent dans l’eau. Les sels biliaires réalisent avec les corps gras une émulsion.

Les acides biliaires participent à la stabilisation de la bile qui contient des substances hydrophobes (lécithines, cholestérol). Les sels biliaires forment avec ces molécules des micelles. Pour peu que la concentration (ou la composition) des sels biliaires soit impropre, le cholestérol précipite : ce sera l’amorce d’un calcul biliaire.

L’action des sels biliaires dans la digestion intestinale des graisses relève du même mécanisme : il y a mise en suspension, dans le milieu intestinal aqueux, des graisses et du cholestérol. Les enzymes (lipases) peuvent alors agir sur les gouttelettes lipidiques, les réduire en fragments plus petits, ce qui permet leur assimilation. L’absorption des vitamines solubles dans les graisses (A, D, E, K), ainsi que du calcium, dépend donc du bon fonctionnement de ce mécanisme ; en cas d’absence de sels biliaires dans l’intestin, dans les obstructions biliaires complètes par exemple, on observe divers syndromes carentiels : déminéralisation, dénutrition, hémorragie par hypovitaminose K, etc.

Le trajet de la bile, de l’hépatocyte à l’intestin. Trajet intralobulaire dans les canalicules biliaires situés dans l’épaisseur des travées hépatocytaires, limités par les pôles biliaires d’hépatocytes adjacents, réunis par un système de jonction imperméable. Ces pôles biliaires sont garnis de microvillosités et soutenus par un feutrage de microfilaments d’actine qui constitue, le long du canalicule, un système contractile.

Trajet dans les canaux et voies biliaires : la bile hépatocytaire y est modifiée : par sécrétion (eau, électrolytes et mucus) de l’épithélium des canaux biliaires et par la concentration lors de son stockage dans la vésicule. Trajet intestinal : transformations et réabsorption de la bilirubine et des sels biliaires (rôle important dans la digestion et l’absorption des graisses).

Dans l’intestin, la bilirubine est transformée successivement en urobilinogène, urobiline et stercobilinogène, pigments responsables de la teinte foncée des matières fécales et dont 50 à 200mg sont éliminés chaque jour. Une faible partie de l’urobilinogène est réabsorbée dans le côlon puis excrétée, surtout, de nouveau, par le foie, un peu par le rein (0,5 à 2,5 mg/ jour).

Formation de la bilirubine : La rétention de bilirubine libre (non détoxiquée par le foie), en forte quantité, peut provoquer des lésions encéphaliques chez le nourrisson (ictère nucléaire) ; celle des sels biliaires, dans les cholestases, suscite une fibrose inflammatoire portale voire une cirrhose biliaire. Sinon, l’ictère n’a, par lui-même, pas de conséquence lésionnelle et ne représente qu’un symptôme, commun à de nombreuses affections.

La source de la bilirubine non conjuguée (libre ou indirecte (250 à 300mg/jour chez l’adulte) est l’hémoglobine (1g d’Hb = 34mg de bilirubine) des globules rouges (80 à 90% de GR au terme de leur durée de vie normale, pour 10 à 15% d’érythroblastes dont la maturation avorte dans la moelle osseuse). Pour moins de 5%, à partir d’autres composés hémiques (myoglobine, cytochromes et catalases). En cas d’hémolyse massive on, observe un ictère hémolytique. La survie des hématies, mesurée par des méthodes isotopiques, est raccourcie, la quantité d’hémoglobine libérée dans le plasma est excessive, et les capacités d’excrétion du foie sont débordées. Les causes des ictères hémolytiques sont très nombreuses : fragilité constitutionnelle, génétique, du globule rouge ou facteurs accidentels, acquis, « extra-corpusculaires » (voir hématologie).

Étape hépatique de l’excrétion de la bilirubine

Temps de captation hépatocytaire : avec franchissement de la membrane de l’hépatocyte, certains anions organiques peuvent entrer en compétition avec la bilirubine pour cette fixation (il est possible que quelques-unes des maladies de Gilbert soient dues à une altération de cette captation).

Temps de conjugaison de la bilirubine transformée en un produit hydrosoluble et atoxique, par conjugaison : cette conjugaison nécessite la présence d’un système enzymatique, lié au réticulum granulaire, aux microsomes ; c’est le système de glycuroconjugaison dont l’un des enzymes essentiels (85% de l’activité globale) est la glycuronyl-transférase. La glycuroconjugaison aboutit à une bilirubine diglycuronée avec une première conjugaison, dans les microsomes (réticulum lisse), par une glycuronyl-transférase, très rapidement après la captation, stockage, pendant environ 15 minutes, où le pigment mono-glycuroné est toujours fixé à la protéine Y, seconde conjugaison, au pôle biliaire de l’hépatocyte sous l’action d’une enzyme membranaire, et qui s’accompagne de l’excrétion active, dans la bile, de bilirubine diglycuronée, sinon sulfoconjugaison (15%) dans le cytosol. La glycuronyltransférase microsomale est une enzyme inductible. Son activité peut être accrue indirectement par des substances métabolisées par d’autres enzymes microsomales, particulièrement les barbituriques, l’antipyrine et l’éthanol. Le phénobarbital est utilisé dans le traitement des ictères congénitaux par déficit incomplet de la glycuroconjugaison.

Un certain nombre d’ictères sont provoqués par une perturbation de cette phase : ainsi l’ictère néonatal par trouble de glycuroconjugaison, « ictère physiologique du nouveau-né », la ou les maladies de Gilbert, ou « cholémie familiale », dont le tableau clinique est celui d’un ictère chronique variable, souvent accru par la fatigue, les émotions, l’abus d’alcool ou par une infection intercurrente.

Dans les ictères congénitaux à bilirubine indirecte par déficit complet en glycuronyltransférase (type Crigler-Najjar), l’accumulation du pigment se stabilise. Les UV ont cet effet, par fixation d’ions OH sur la molécule, augmentant les groupements polaires hydrophiles. La photothérapie en UV est utilisée dans le traitement des ictères congénitaux par déficit complet de la glycuroconjugaison.

Temps d’excrétion canaliculaire de la bilirubine conjuguée, dernière étape intrahépatocytaire du trajet suivi par la bilirubine. La bilirubine doit se libérer des microsomes où elle a subi la conjugaison, traverser le pôle biliaire de la cellule et franchir la membrane qui sépare l’hépatocyte du canalicule biliaire. Au cours de cette dernière phase, divers organites intracellulaires sont impliqués : lysosomes, appareil de Golgi, paroi biliaire de la cellule elle-même. Tout ou partie de cette portion de la cellule hépatocytaire peut être lésé. Cette lésion entraînera une rétention de la bilirubine déjà conjuguée qui sera « régurgitée » dans le sang, provoquant un ictère dont le type est l’ictère de Dubin Johnson.

 



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