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Diabète non insulinodépendant



Diagnostic du diabète : Le diabète se définit par une hyperglycémie chronique, soit une glycémie à jeun > 1,26 g/L (7 mml/L) à 2 reprises, qui est l’équivalent de la glycémie à la 2ème heure de l’HGPO est > 2 g/L, il existe alors un risque de survenue de microangiopathie dans les 10 à 15 ans suivants (rétinopathie / néphropathie/ neuropathie diabétique).
NB : jusqu’en 1998, on retenait 2 valeurs glycémiques seuils : soit > 1,40 g/L à jeun, soit 2 g/L à la 2ème heure de l’HGPO (et ce à deux reprises).
On distingue donc désormais : les sujets normaux, les hyperglycémiques non diabétiques (glycémie entre 1,10 et 1,25 g/L à jeun), les diabétiques (glycémie > 1,26 g/L). Les intolérants au glucose restent à ce jour définis par une glycémie comprise entre 1,40 et 2 g/L à la 2ème heure de l’HGPO.
Clinique : Pour poser le diagnostic de diabète, il faut répéter le dosage de la glycémie à jeun. Souvent asymptomatique, parfois faible perte de poids (1 à 3 kg) et asthénie, le syndrome cardinal diabétique de polyuropolydipsie (glycosurie importante, avec polyurie osmotique, et donc polydipsie), amaigrissement, hyperphagie n’existe que pour des glycémies > 3 g/L. Une infection cutanée, urogénitale (balanite, mycose vaginale, cystite...) peut révéler le diabète.
NB : absence de seuil glycémique à risque macroangiopathie, car risque augmenté dès que glycémie > 1,10 g/L, idem lors de la grossesse, une glycémie maternelle à jeun > 1 g/L est anormale, car absence de seuil glycémique à risque pour la macrosomie foetale
L’HGPO est inutile si : glycémie à jeun > 1,26 g/L, si bilan métabolique à jeun (glycémie, cholestérol, triglycérides, HDL cholestérol) normal, après 70 ans, car ne modifie pas le traitement, glycémie à jeun entre 1,10 et 1,26 g/L avec syndrome d’insulinorésistance métabolique (obésité, répartition androïde des graisses, hérédité diabétique, HTA, hyperlipidémie). Le traitement hygiénodiététique (activité physique, équilibre alimentaire) doit être prescrit d’emblée, compte tenu des facteurs de risque vasculaire.
L’HGPO garde une place limitée dans des situations difficiles à interpréter : élévation de la glycémie au-dessus de la normale tout en restant inférieure à 1,26 g/L en l’absence de contexte d’insulinorésistance métabolique ou glycémie à jeun normale mais glycémie postprandiale, c’est-à-dire 90 minutes à 2 heures après le début du repas, élevée, comprise entre 1,40 et 2 g/L. Elle permet alors de poser le diagnostic de diabète (glycémie à la 2ème heure > 2 g/L), alors que le dosage de l’HbA1c n’est pas assez standardisé et fiable pour permettre aujourd’hui son utilisation comme critère diagnostique.
Intolérance aux hydrates de carbone ou hyperglycémie à jeun non diabétique : si glycémie a jeun entre 1,10 et 1,26 g/L / glycémie à la 2ème H de l’HGPO entre 1,40 et 2 g/L avec une valeur intermédiaire (30, 60, 90 minutes) > 2 g/L, 25-50% évolueront vers le diabète,(ceux qui ont une glycémie proche du seuil diabétique / surcharge pondérale importante / avec hérédité diabétique), 25-50% restent intolérants au sucre et 25 % retrouveront une tolérance glucidique normale. Absence de risque de microangiopathie diabétique, mais risque accru de macroangiopathie,selon les facteurs de risques associés (obésité /répartition androïde des graisses / sédentarité / HTA).
Les données cliniques sont essentielles pour le diagnostic étiologique.
L’âge du patient, son poids et son histoire pondérale, l’existence d’une éventuelle cétonurie, l’hérédité familiale de diabète, les antécédents personnels de maladies auto-immunes en particulier thyroïdiennes, les antécédents de diabète gestationnel (poids de naissance > 4 kg à terme ou > 90e percentile quel que soit le terme), la notion d’examens antérieurs ayant retrouvé des glycémies déjà un peu élevées, l’association à une HTA ou une hypertriglycéridémie, la prise de médicaments potentiellement diabétogènes (corticoïdes sous quelque forme que ce soit, pilule oestroprogestative, diurétiques thiazidiques, bêtabloquants...) orientent le diagnostic étiologique.
LE DIABETE SUCRE DE TYPE 2 ou DIABETE NON INSULINODEPENDANT (DNID)
Epidémiologie  : il touche 2 à 5% de la population européenne, fréquence en augmentation du fait de la fréquence de l’obésité et lié à la transformation du mode de vie et à l’allongement de l’espérance de vie
Physiopathologie : mécanismes multiples avec diminution quantitative et qualitative de la sécrétion d'insuline, de ses effets sur les tissus cibles (insulinorésistance) avec hyperproduction de glucose par le foie à jeun. Cela débute par un hyperinsulinisme consécutif à une insulinorésistance, essentiellement musculaire, euglycémique, puis l’insulinosécrétion décroît, et la glycémie à jeun augmente progressivement.
L’insulinorésistance a 3 composantes : génétique, hémodynamique (diminution de la densité capillaire musculaire favorisant l’HTA et l’insulinorésistance), métabolique par lipo- oxydation due à l’obésité (le flux portal d’acides gras libres favorise la synthèse hépatique des triglycérides et stimule la néoglucogenèse hépatique)
Etiopathogénie : génétique et environnement avec degré élevé de concordance entre paires de jumeaux monozygotes (>90%) sans relation avec l'excès pondéral ou le lieu de vie des deux jumeaux, différences importantes de prévalence de la maladie entre différents groupes ethniques vivant dans la même région, mise en évidence de mutations dans certains gènes candidats (région promotrice du gène de l'insuline, glucokinase)
L'association entre obésité et DNID est très nette, 50 à 80 % des diabétiques de type 2 ont un excès pondéral > 10 %, le risque dépend du type d'obésité notamment androïde. L'exercice physique régulier est un facteur protecteur
Autres causes rares : destruction des ilôts par tumeurs, pancréatite, médicaments (stéroïdes, thiazides, pentamidine), hémochromatose, déficit héréditaire en céruléoplasmine (Hum Path 1997 ;28:499), chirurgie, infections (rubéole congénitale, CMV, virus coxsackie [Archives 1980 ;104:438]), endocrinopathies (hypophyse, surrénale, grossesse).
Si pancréatite chronique calcifiante : contexte de diabète chez un homme > 40 ans, dénutri, alcoolique. Elle associe au déficit endocrine une insuffisance pancréatique externe avec stéatorrhée, voire une malabsorption dont le traitement relève des extraits pancréatiques.
Le traitement de ces malades par insulinothérapie comporte un risque majeur d’hypoglycémies sévères car carence associée en glucagon.
Clinique : découverte souvent tardive devant une complication dégénérative (25% de rétinopathie lors du dépistage, pied diabétique...) ou autre, lors d'un dépistage systématique ou devant un syndrome polyuro-polydipsique après facteurs déclenchants tels une complication infectieuse, un traitement hyperglycémiant (corticoïdes)
Importance de la prévention et du dépistage, notamment chez les sujets avec des antécédents familiaux de diabète de type 2, obésité androïde, antécédents de diabète gestationnel, macrosomie fœtale avec un risque maternel de diabète proportionnel au poids du nouveau-né : 30 % si > 5,250 kilos, 100 % > 6 kilos, thérapeutique diabétogène, dans les suites immédiates d'infarctus du myocarde, hypertendus
Forme clinique : polyurie – polydipsie, asthénie, amaigrissement.
Lors de la découverte du DNID, bilan systématique avec fond d’oeil à la recherche d’une rétinopathie diabétique + examen podologique systématique, à la recherche d’une artérite et d’une neuropathie + échodoppler des artères des MI si doute clinique. Une micro-albuminurie augmentée témoigne plus du risque cardiovasculaire global que du risque de néphropathie. Si facteurs de risque vasculaire associés au diabète (HTA, hyperlipidémie, tabagisme, augmentation de la microalbuminurie), alors : échodoppler des vaisseaux du cou. ECG d’effort si 3 facteurs de risque ou des localisations d’athérosclérose.
Biologie : glycosurie permanente ou intermittente, hyperglycémie à jeûn et surtout post-prandiale, absence de cétose même si la glycosurie est importante. L’épreuve d’hyperglycémie provoquée orale (HGPO) si glycémie à jeûn > 7,8mM/l est constamment pathologique avec hyperglycémie au cours du test (Temps 120' >11,1mM/l) et réponse insulinémique retardée, exagérée en valeur absolue. Le diabète est défini par une glycémie > 1,26 g/l (7 mmol/l) après jeûne de 8 Heures, vérifiée à 2 reprises, des symptômes de diabète (polyurie, polydipsie, amaigrissement) avec glycémie (sur plasma veineux) > 2 g/l (11.1 mmol/L ), par 1 glycémie > 2 g/l 2 heures après charge orale de 75 g de glucose (OMS).
Histologie : discrète diminution des ilôts, dépôts amyloïdes (fibrilles d’amyline (se voit aussi chez sujets âgés non diabétiques) ; involution adipeuse.
Le diabète de la femme enceinte : soit diabète gestationnel (apparaissant généralement après la 26ème semaine de grossesse), soi plus fréquemment diabète préexistant méconnu.
Il doit être dépisté précocement chez toutes les "femmes à risque" (obèses, antécédents familiaux de DNID, de macrosomie fœtale, de glycémies élevées sous œstro-progestatifs, ou de glycosurie lors d'une grossesse précédente...).
Un contrôle glycémique parfait est indispensable afin d'éviter les complications maternelles (aggravation de la rétinopathie et de l'HTA, retentissement obstétrical : hydramnios, accouchement prématuré), les complications fœtales (malformations, macrosomie)
Le diabète non-insulinodépendant du sujet jeune : survient avant 30 ans chez un patient normopondéral ou obèse, il a le même potentiel évolutif que le diabète découvert à l'âge mûr et peut être associé à une mutation génétique (glucokinase) et avoir une transmission autosomique dominante
Le diabète du sujet âgé avec incidence élevée des complications vasculaires et microangiopathiques et gravité des accidents aigus (hypoglycémies iatrogènes et hyperosmolarité).
Diabète de type 3 : suspecté chez les Africains / Indiens, apparaît entre 30 et 40 ans, de début aigu, généralement avec cétose, puis évolution vers un DNID. Il n’y a pas de marqueurs d’auto-immunité, pas d’insuffisance pancréatique externe. Ce diabète associe carence insulinique et insulinorésistance.
Diabète Mody<  : DNID d’hérédité autosomique dominante, survenant avant 20 ans, voire dans l’enfance. Hyperglycémie bénigne familiale par mutation de la glucokinase, enzyme de la cellule B du pancréas, entraînant la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate dont le métabolisme régule la sécrétion d’insuline. Tout se passe comme si le lecteur de glycémie de la cellule B du pancréas était déréglé, lisant 1 g/L lorsque la glycémie est en réalité à 1,20 ou 1,40 g/L.
Les diabètes Mody III et Mody IV sont dus à des mutations de facteurs de transcription nucléaire (HNF (hepatic nuclear factor) retrouvés au niveau du foie et du pancréas.
Leur évolution est souvent plus sévère que celle du Mody II.
Diabète secondaire à une mutation de l’ADN mitochondrial : associe une surdité de perception d’hérédité maternelle +/- atteintes tissulaires diverses, musculaires, neurologiques, cardiaques, rétiniennes. Ce diabète est parfois d’emblée insulinodépendant.
Diabète lipo-atrophique : congénital ou acquis, caractérisé par la disparition du tissu adipeux. Il existe une insulinorésistance majeure avec hyperlipidémie et stéatose hépatique.
À l’examen clinique, on peut retrouver un acanthosis nigricans, témoins de l’insulinorésistance.
Diabètes endocriniens : associés au phéochromocytome / Cushing / acromégalie / Crohn / glucagonome / somatostatinome.
Complications métaboliques aiguës :
Etat Hyperosmolaire hyperglycémique : chez le âgé à l'occasion d'un épisode infectieux ou autre facteur de décompensation de pronostic redoutable (20 à 40 % de mortalité) avec déshydratation sans acidocétose, et signes neurologiques déficitaires (léthargie, delirium, coma, épilepsie, troubles visuels, hémiparésie, déficits sensoriels)(peut être combiné à une acidocétose).
Critères : glycosémie > 600 mg/dL, > 320 mOsm/kg, bicarbonates > 15 mEq/L, pH > 7.30, nette déshydratation, discrète cétonurie, peu/pas de cétonémie, altération de conscience (coma dans moins de 20% des cas)
Secondaire à une infection, corticoïdes, déshydratation, ou les 2. Lié à une réduction d’insuline circulante avec elevation concomitante du glucagon, catécholamines, cortisol, GH. Incidence < 1/1000/an, chez des personnes âgées (jeunes si acidocétose), peut être la présentation initiale du diabète, met plus de temps à se déclarer que l’acidocétose.
L’hyperglycémie majeure sans compensation hydrique entraîne une hyperosmolarité plasmatique avec déshydratation intracellulaire + diurèse osmotique avec perte d’eau et de sel, hypovolémie, insuffisance rénale fonctionnelle voire oligo-anurie.
La déshydratation surtout intracellulaire entraîne une diminution du volume cérébral avec troubles majeurs de la conscience, une réduction du débit cardiaque, une augmentation de la viscosité sanguine et une détérioration de l’insulino-sécrétion.
Clinique : très progressive sur plusieurs jours / semaines avec troubles profonds de la conscience (léthargie au coma parfois agité et signes focaux), déshydratation massive intracellulaire prédominante avec perte de poids importante souvent > 10 kg, peau sèche, voire cartonnée, hyperthermie, langue rôtie.
La déshydratation extracellulaire est responsable d’une hypotension et d’une oligurie paradoxale. Le signe négatif le plus important est qu’il n’existe pas de dyspnée de Küssmaul.
Biologie : hyperglycémie majeure > 6 g/L voire 20 g/L, hypernatrémie corrigée majeure > 155 mEq/L, insuffisance rénale fonctionnelle, kaliémie souvent normale, même si la déplétion potassique est constante.
Le pH normal est bas (> 7,2) avec corps cétoniques présents mais modérés (faits essentiellement d’hydroxybutyrate donc non détecté par les bandelettes urinaires).
Il y a hémoconcentration avec élévation de l’hématocrite des protides et des leucocytes et élévation inconstante des enzymes par souffrance cellulaire.
Évolution, complications : même si la réanimation est précoce, appropriée et progressive, la mortalité est fréquente du fait du terrain et du grand âge. Le coma peut s’aggraver au cours de la réanimation par oedème cérébral lié à une correction plus lente de l’hyperosmolarité intracellulaire que de l’hyperosmolarité extracellulaire et donc une attraction de l’eau vers les cellules cérébrales.
L’hypotension aussi peut être aggravée pendant le traitement du fait du passage de l’eau extracellulaire vers le secteur intracellulaire.
D’autres complications peuvent apparaître telles des complications de décubitus, une atélectasie pulmonaire, une thrombose, une infection ou une rhabdomyolyse.
Traitement : insuline à la seringue électrique à des doses moindres que lors de la céto-acidose : pas de bolus initial, puis 5 unités/h, à diminuer en adaptant sur les contrôles glycémiques dès que la glycémie atteint 2,5 à 3 g/L.
Volume perfusé plus important que pour la céto-acidose (6 à 12 L) calculé sur le déficit en eau libre mais étalé sur au moins 36 à 72 h (par exemple, première moitié dans les 12 premières heures, seconde moitié dans les 24 heures suivantes).
La perfusion est composée comme suit : au début salé isotonique 2 à 3 L (de toute façon hypotonique par rapport à l’osmolarité plasmatique) puis hypotonique 4,5‰ (moitié eau, moitié sérum physiologique) additionné de potassium 1 à 2 g/L.
On remplace par du glucosé 5% additionné de 3 à 4 g de NaCl/L et de potassium dès que la glycémie atteint 2,5 à 3 g/L.
Contrairement au traitement de la céto-acidose, c’est le débit d’insuline et non pas le débit de perfusion que l’on doit adapter pour maintenir la glycémie dans la zone des 2 à 3 g/L pendant la réanimation.
Le traitement associé est une antibiothérapie, une héparinothérapie à dose préventive, un nursing, une humidification bronchique, des soins de bouche, etc.
La réanimation est interrompue sans hâte uniquement après restauration complète de la conscience et de l’ionogramme avec notamment une natrémie normalisée.
L’insuline peut être poursuivie à petites doses sous-cutanées et éventuellement relayée par des antidiabétiques oraux en l’absence de contre-indication.
Acido-cétose beaucoup moins fréquente que chez les diabétiques de type 1 (voir diabète type 1), il est transitoire, mais peut révéler une insulinodépendance ou une maladie intercurrente (infection, endocrinopathie…)
Acidose lactique exceptionnelle (respect scrupuleux des contre-indications des biguanides et moindre toxicité de la metformine vs phenformine aujourd’hui retirée du marché explique cette rareté), également redoutable lors de prise de biguanides en cas d'insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique. Elle est définie par des lactates > 7 mmol/L et un pH artériel < 7,25.
Dans le type 1, l’anoxie et le choc surviennent avant l’acidose lactique, qu’ils provoquent par hyperproduction ;
Dans le type 2, le choc et l’hypoxie surviennent éventuellement au cours de l’acidose lactique.
Le diabète fait partie des affections favorisant l’acidose lactique ainsi que l’insuffisance rénale / hépatique et les biguanides, au même titre que l’alcool, le méthanol, les salicylés.
Physiopathologie : Les biguanides bloquent la néoglucogenèse avec hyperproduction de lactates, si insuffisance d’élimination (insuffisance hépatique ou plus souvent rénale) alors : acidose lactique. L’acidose métabolique est ensuite entretenue par l’anoxie tissulaire résultant des troubles cardiovasculaires.
Clinique : en phase prodromique, asthénie et crampes pendant quelques heures / jours. Puis, grande acidose métabolique avec polypnée, instabilité tensionnelle, oligo-anurie, hypothermie et troubles variables de la conscience.
Biologie : pH souvent < 7 avec réserve alcaline < 10 mEq/L, trou anionique important (> 15 mmol/L), glycémie variable et cétose absente ou discrète, kaliémie souvent élevée, insuffisance rénale franche et calcémie > 6 mmol/L.
Traitement : corriger l’acidose et les troubles hémodynamiques. L’épuration extrarénale traite à la fois l’acidose, l’insuffisance rénale et l’excès de biguanides.
Le traitement préventif consiste en un respect rigoureux des contre-indications des biguanides telles l’insuffisance pulmonaire, cardiaque, hépatique et surtout rénale et le grand âge.
Les biguanides doivent être interrompus avant l’examen radiologique avec opacification ou chirurgie, mais aussi en cas de problèmes circulatoires ou infectieux importants.
La prudence est recommandée en cas d’association concomitante de médicaments potentiellement néphrotoxiques.
 
Hypoglycémies iatrogènes plus rares que sous insulinothérapie, elles s'observent avec les sulfamides à demi-vie longue en cas d'altération de la fonction rénale, d'irrégularité de la prise alimentaire, d'interactions médicamenteuses (AINS, AVK...), de traitement par bêta-bloquants
Elles sont plus fréquentes chez les sujets âgés car alimentation réduite, polymédication, avec parfois accidents neurologiques ischémiques parfois irréversibles
Les complications dégénératives diabétiques : Les complications cardiovasculaires sont la principale cause de décès, le % de diabétiques parmi les dialysés est passé de 6,9 % en 1989, à 13,1 % en 1997 et 23,6 % en 2003 (90 % des diabétiques hémodialysés sont de type 2).
La microangiopathie, elle est due à laglycosylation non enzymatique des protéines. La formation irréversible de bases de Schiff glucose-protéines irréversibles favorisée par une diminution de la dégradation des produits glycosylés par les macrophages, permet d'expliquer l'épaississement des membranes basales. La voie des polyols et métabolisme du myo-inositol, par accumulation de sorbitol et de fructose (voie des polyols) avec augmentation de la pression osmotique intracellulaire et accumulation de radicaux libres toxiques pour les cellules et diminution du contenu en myo-inositol au niveau de la rétine, des nerfs, des glomérules rénaux
L'auto-oxydation du glucose à l'origine de radicaux hydroxyls toxiques.
Relation entre l’hyperglycémie chronique définie par l’HbA1c et le risque d’apparition ou d’aggravation de la rétinopathie (diminution de 1 % de l’HbA1c (pour une normale de 4 à 6%) = diminution du risque de rétinopathie de 30 %, le seuil glycémique à risque de rétinopathie est également celui à risque de glomérulopathie, et de neuropathie). L’HbA1c n’est pas adapté si pathologie du globule rouge (hémoglobinopathie, thalassémie, insuffisance rénale, certaines anémies), l’âge, race, grossesse et cerians médicaments biaisent cette mesure. On peut proposer à la place le GSP (glycated serum protein) qui mesure les effets de délai intermédiaire entre le dosage de glucose et de HbA1c (délai de 2 à 3 semaines), en effet les résidus lysine peuventêtre glyqués de façon 10 x + rapide que l’hémoglobine, sans être affecté par les pathologies du globule rouge
Perturbations précoces de la microcirculation avec sur le plan fonctionnel :
– augmentation du débit, de la pression et de la perméabilité capillaires, par sécrétion accrue de prostaglandines PGE2, PGI2 et de monoxyde d’azote (NO).
Toutefois, au niveau des nerfs, l’œdème endoneural par hyperperméabilité serait responsable d’un défaut de la circulation capillaire endoneurale avec ischémie chronique ;
– perte de l’autorégulation hémodynamique avec vasoplégie artériolaire d’amont (vasodilatation secondaire ? au niveau de la rétine à une pseudohypoxie tissulaire avec production de radicaux libres d’oxygène). Cette vasodilatation avec perte de l’autorégulation hémodynamique explique le retentissement sur la microcirculation de l’HTA ;
– tendance thrombogène avec augmentation du facteur de Willebrand synthétisé par les cellules endothéliales et une augmentation de la viscosité sanguine parallèle à l’augmentation du fibrinogène responsable en particulier d’une hyperagrégabilité érythrocytaire.
Histologie : mort des péricytes, de la paroi des capillaires, communiquant avec les cellules endothéliales. Elles assureraient le maintien du tonus capillaire et contrôleraient la prolifération des cellules endothéliales (dans les capillaires musculaires, on compte un péricyte pour dix cellules endothéliales, alors qu’au niveau de la rétine, on trouve un péricyte pour une ou deux cellules endothéliales). Synthèse accrue de matrice extracellulaire (collagène, fibronectine, laminine) avec épaississement de la membrane basale et expansion du mésangium glomérulaire.
Cette augmentation de synthèse protéique, par les cellules endothéliales rétiniennes et les cellules mésangiales rénales, semble être secondaire à l’augmentation du glucose intracellulaire provoquant une glycosylation protéique susceptible de modifier l’expression génique.
Facteurs modulateurs (protecteurs ou aggravants) :
– L’HTA est un facteur aggravant essentiel de la glomérulopathie diabétique mais aussi pour la rétinopathie et la neuropathie diabétiques.
– le glaucome primitif (en entraînant une augmentation de la pression interstitielle ?) et la myopie sévère (en entraînant une diminution des besoins en oxygène de la rétine ?) sont des facteurs protecteurs reconnus de la rétinopathie diabétique sévère.
– le décollement partiel du vitré, semble favoriser (pour des raisons mécaniques ?) la prolifération rétinienne.
Au contraire, un décollement total du vitré d’ailleurs plus fréquent chez le diabétique, est un facteur de protection de la prolifération rétinienne.
– L’âge (> 50 ans) semble être un facteur indépendant de protection vis-à-vis de la rétinopathie proliférante et de la glomérulopathie diabétiques, mais c’est en revanche un facteur de susceptibilité majeure de la neuropathie diabétique, expliquant que l’on puisse observer chez des patients de 70 ans, une neuropathie diabétique sévère en l’absence de toute rétinopathie.
– Le sexe masculin et la grande taille (en raison de la longueur axonale ?) seraient des facteurs de susceptibilité de la neuropathie diabétique.
– L’artérite des membres inférieurs, en majorant l’ischémie neuronale, est également un facteur d’aggravation de la neuropathie diabétique.
– L’hyperlipidémie serait un facteur d’aggravation de la glomérulopathie diabétique, de même que plus généralement l’ensemble des facteurs de risque d’athérosclérose, y compris les antécédents familiaux d’athérome et l’insulinorésistance elle-même.
En effet, si près de 50 % des diabétiques insulinodépendants développent une rétinopathie sévère, seulement la moitié d’entre eux présentent une glomérulopathie clinique.
Et si l’incidence annuelle de la rétinopathie sévère reste stable, autour de 3 % après 20 ans de diabète, celle de la glomérulopathie s’effondre après 20 ans de diabète pour tomber à 3 ‰ après 30 ans d’évolution.
Autrement dit, le diabétique qui n’a pas développé de glomérulopathie dans les 30 premières années de sa maladie, a un risque très faible de la voir apparaître, même si son diabète a toujours été mal équilibré et s’il a une rétinopathie sévère.
Il existe donc des facteurs de protection ou de susceptibilité de l’atteinte glomérulaire.
Ces facteurs sont essentiellement d’ordre génétique, car plusieurs études ont montré l’existence d’une agrégation familiale de la glomérulopathie diabétique.
Macroangiopathie et athérosclérose (voir athérosclérose)
Le diabète présente une action délétère de l'hyperglycémie sur les cellules endothéliales, un rôle favorisant de l'aggrégation plaquettaire et de la diminution de la synthèse endothéliale de prostacyclines, une augmentation du LDL-cholestérol et des triglycérides (élévation des VLDL et diminution de l'activité lipoprotéine-lipase).
Le diabète est un des facteurs de risque vasculaire. Une prise en charge globale du risque vasculaire est nécessaire avec la réduction des autres facteurs de risque.
On peut schématiquement distinguer trois niveaux de risque :
– un risque faible, ne relevant que de mesures hygiénodiététiques et d’une surveillance régulière ;
– un risque moyen, justifiant si les mesures hygiénodiététiques sont insuffisantes, une prescription médicamenteuse pour des valeurs seuils assez élevées (par exemple 160/95 mmHg pour la pression artérielle, 1,60 g/L pour le LDL cholestérol) avec des objectifs adaptés (par exemple, moins de 140/90 mmHg pour la pression artérielle, moins de 1,30 g/L pour le LDL cholestérol) ;
– un risque élevé (ce qui est le cas de la prévention secondaire et de l’association de trois, ou plus, facteurs de risque distincts).
Le niveau d’intervention et les objectifs sont alors plus stricts (par exemple, respectivement 140/90 mmHg et moins de 130/85 mmHg pour la pression artérielle, 1,30 g/L et moins de 1 g/L pour le LDL cholestérol).
Association de facteurs de risque vasculaire : HTA 2 fois plus fréquente chez les diabétiques et l’hyperlipidémie 5 à 10 fois plus fréquente, tandis que le tabagisme est aussi fréquent.
Augmentation de la sensibilité des tissus cibles (cardiovasculaires) aux facteurs de risque vasculaire. L’HTA aurait un effet délétère chez le diabétique pour des valeurs de TA plus faibles que celles observées dans la population non diabétique (accélération du vieillissement de la paroi vasculaire par le diabète ?). La conséquence pratique est importante puisque la majorité des auteurs s’accordent pour traiter l’hypertension artérielle du diabétique de moins de 60 ans dès que la pression artérielle dépasse 140/90 mmHg (après les précautions et confirmations d’usage : avec un brassard adapté en cas d’obésité, au repos, en l’absence de facteur de stress, à plusieurs reprises) sans attendre les chiffres de 160/95 mmHg.
Il n’y a pas, à ce jour, d’argument physiopathologique pour modifier les valeurs seuils du diagnostic d’hypercholestérolémie et d’intervention médicamenteuse.
Il n’en va pas de même en ce qui concerne l’hypertriglycéridémie, bien qu’il s’agisse plus d’un marqueur du risque d’athérosclérose que d’un agent causal.
En effet, 20 à 50 % des diabétiques, en particulier des diabétiques non insulinodépendants, présentent une hypertriglycéridémie.
Celle-ci évolue souvent parallèlement à l’hyperglycémie et à la surcharge pondérale.
Elle est due à une augmentation de la synthèse hépatique des VLDL (very low density lipoproteins), stimulée par l’hyperinsulinisme et à un défaut de dégradation des VLDL circulantes par dysfonctionnement de la lipoprotéine lipase aggravé par l’insulinorésistance.
L’hypertriglycéridémie s’accompagne donc d’un défaut de la voie métabolique, menant physiologiquement des VLDL aux LDL. La barre de 2 g/L des consensus internationaux pour le traitement de l’hypertriglycéridémie, n’apparaît pas appropriée pour la population diabétique (intervenir si triglycérides > 1,50 g/L ou de HDL cholestérol < 0,40 g/L chez la femme, et à 0,35 g/L chez l’homme.
L’hyperglycémie pourrait favoriser les complications thrombotiques de l’athérosclérose (troubles de la crase sanguine prothrombogènes réversibles avec le parfait équilibre glycémique : hyperfibrinémie, augmentation du facteur VIII de Willebrand, augmentation du facteur VII corrélée à l’hypertriglycéridémie, défaut de fibrinolyse).
L’hyperglycémie pourrait accélérer le vieillissement de la paroi artérielle (artériosclérose) par : glyco-oxydation des protéines (de la matrice extracellulaire et notamment du collagène), dénervation sympathique des vaisseaux par la dysautonomie diabétique, atteinte des vasa vasorum par la microangiopathie diabétique).
On peut distinguer 2 « tableaux cliniques » à haut risque d’athérosclérose :
– d’une part le diabétique avec glomérulopathie diabétique et souvent rétinopathie sévère ischémique ayant justifié une panphotocoagulation au laser.
L’albuminurie > 300 mg/24 heures et le déclin progressif de la fonction glomérulaire s’accompagnent d’une HTA, dyslipidémie, tendance thrombogène et peut être d’une rétention des produits terminaux de la glycation normalement éliminés par le rein.
L’ensemble de ces facteurs concourent à la constitution d’une véritable angiopathie maligne associant microangiopathie sévère, athérosclérose étendue, artériosclérose accélérée.
Le risque de mortalité coronarienne et d’amputation des membres inférieurs est multiplié par 10 par rapport aux diabétiques insulinodépendants de même âge n’ayant pas d’atteinte rénale ;
– d’autre part, le diabétique non insulinodépendant avec obésité androïde : obésité faciotronculaire avec bosse de bison, rapport taille/hanches supérieur à 0,80 chez la femme, à 0,95 chez l’homme, contrastant avec une lipoatrophie relative des cuisses, parfois une hypertrichose, voire un discret hirsutisme et un syndrome des ovaires polymicrokystiques, une oligospanioménorrhée, etc.
Cette obésité androïde, et tout particulièrement viscérale, est responsable d’une insulinorésistance métabolique avec hyperinsulinisme, augmentation des acides gras libres (AGL), augmentation de la synthèse des VLDL, rétention sodée, augmentation du PAI1.
Elle associe fréquemment, dans un ordre d’apparition variable, une diminution de la tolérance glucidique, une HTA, une dyslipidémie (triglycérides élevés, HDL cholestérol diminué), une hyperuricémie, avec un risque élevé d’insuffisance coronaire.
L’existence d’une micro-albuminurie > 30 mg/24 heures à plusieurs reprises avec un examen cytobactériologique des urines (ECBU) normal, semble faire le lien entre ces deux syndromes.
En effet, d’une part elle représente le premier symptôme d’une glomérulopathie diabétique débutante, d’autre part elle témoigne d’une souffrance endothéliale diffuse, conséquence du syndrome d’insulinorésistance métabolique.
Témoignent également de cette souffrance endothéliale : l’élévation du facteur de Willebrand, l’augmentation de la perméabilité capillaire, le défaut d’activité de la lipoprotéine lipase, etc.
Ainsi, une microalbuminurie > 30 mg/24 heures à plusieurs reprises, en l’absence d’autres pathologies uronéphrologiques et de déséquilibre aigu du diabète, comporte un risque de mortalité coronarienne multiplié par 3 dans les 10 ans suivants.
Elle est d’ailleurs souvent associée à une hypertrophie ventriculaire gauche.
Clinique : Les complications surviennent après plusieurs années d'évolution (en moyenne 10 ans), de façon plus fréquente chez les patients déséquilibrés mais avec une importante susceptibilité individuelle.
Les complications de type microangiopathiques (rein, rétine, nerfs) sont classiquement plus fréquentes chez le diabétique insulinodépendant. Ces complications sont recherchées lors du bilan annuel.
La glomérulopathie diabétique (voir néphropathie diabétique)
Le diabète est la première cause d'insuffisance rénale chronique. La prévalence de cette complication est en baisse probablement du fait : de la correction de l'hyperglycémie
- du traitement de l'hypertension artérielle, de l'éradication des infections urinaires par des antibiotiques, de l'abstention ou de la surveillance des taux plasmatiques des drogues potentiellement néphrotoxiques.
Il est important de ralentir l'évolution des lésions rénales par un contrôle glycémique strict (HbA1C à 7%), une surveillance régulière de la protéinurie et de la fonction rénale, un contrôle de la pression artérielle et ECBU en évitant les infections urinaires à répétition, l’emploi d'antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (risque de néphropathie interstitielle), l’utilisation de produits de contraste en l'absence de réhydratation chez un diabétique avec protéinurie à l'origine parfois d'insuffisance rénale aiguë. Il faut prévenir l'ostéodystrophie rénale par la normalisation de la calcémie et l'utilisation d'analogues de la vitamine D.
Complications oculaires(voir rétinopathie diabétique) : Rétinopathie diabétique (RD), manifestation de la micro-angiopathie, complication spécifique et la plus fréquente du diabète. Les paralysies oculomotrices, neuropathies optiques, atteintes cornéennes, liées au diabète, mais plus rares. La cataracte de l’adulte, plus fréquente et plus précoce chez le diabétique, mais non spécifique au diabète.
L'examen oculaire du diabétique comporte une mesure de l'acuité visuelle avec si possible évaluation de la vision des couleurs, l'examen du segment antérieur et la recherche d'une cataracte débutante, un examen du fond d’œil à l'ophtalmoscope y compris les régions rétiniennes de la périphérie,la prise de la pression oculaire à la recherche d'un glaucome, un examen de la motricité oculaire, des angiographies fluorescéiniques doivent être pratiquées régulièrement après 5 ans d'évolution. A coté des atteintes rétiniennes les plus fréquentes, on distingue les anomalies des autres constituants de l’œil
Dépistage des RD : Photographies du fond d’oeil, avec ou sans dilatation pupillaire ou ophtalmoscopie indirecte à la lampe à fente avec dilatation pupillaire, systématique. Chez l’adulte diabétique de type 1, à partir de 3 ans après le diagnostic du diabète.
À partir du stade de RD non proliférante modérée, un examen de la totalité du FO avec dilatation pupillaire est réalisé, le but est de ralentir la progression de la RD et réduire la baisse de l’acuité visuelle et éviter la cécité. Ceci par optimisation de l’équilibre glycémique, contrôle de la TA (< 130/80 mmHg), contrôle lipidique. Les antiagrégants plaquettaires et thrombolytiques n’ont pas d’effet délétère sur la RD y compris proliférative.
Traitement laser : aux stades sévères de RD.
Traitement chirurgical : vitrectomie si formes compliquées de RD proliférante, voire si edème maculaire.
La fréquence des examens ophtalmologiques du suivi de RD dépend de la sévérité de celle-ci, elle est renforcée si situations à risque d’aggravation rapide de la RD :
Grossesse  : FO avant la grossesse. En l’absence de RD en début de grossesse, suivi trimestriel puis en post-partum. S’il existe une RD en début de grossesse, suivi mensuel et en post-partum.
Intensification du traitement hypoglycémiant (pompe à insuline, multiplication des injections d’insuline, mise à l’insuline chez des diabétiques de type 2). Précédée d’un examen ophtalmologique avec surveillance rapprochée du FO. Si RD proliférante / préproliférante = photocoagulation panrétinienne avant ou pendant la période d’amélioration glycémique.
Chirurgie de la cataracte sur RD : surveillance postopératoire intensifiée du FO pendant l’année après l’intervention.
Suivi de la RD
Les complications artérielles : sont la première cause de mortalité des diabétiques avec un risque relatif accru, et plus précoce d'insuffisance coronarienne (x 1,8), d'accidents vasculaires cérébraux (x 2,4), d'artériopathie des membres inférieurs (x 4,5). Les localisations sont multiples. Les facteurs de risque cardio-vasculaires liés au diabète sont : HTA, hyperlipémie, protéinurie, obésité androïde
Les complications cutanées  : souvent infectieuses à staphylocoques favorisées par un portage nasal plus fréquent (folliculites, furoncles), parfois à candida (prurit vulvaire et vulvo-vaginite, balanite, stomatite, onyxis) avec fréquence accrue d'érysipèle (à streptocoques ou staphylocoques) avec parfois phlébite associée. Certaines atteintes sont spécifiques : granulome annulaire, bullose diabétique. La bullose se traduit par des bulles des mains et pieds, sur diabète ancien compliqué, les bulles mesurent 0.5 à 17 cm, souvent irrégulières, les bulles intra-épidermiques ont 1 liquide clair, stérile visqueux et guérissent spontanément en 2-5 semaines sans cicatrice ni atrophie. Les bulles sous-épidermiques, plus rares, peuvent contenir du sang et se compliquent de cicatrices et d’atrophie.
La dermopathie diabétiquese traduit par des plaques, brun-pâle ou rouges, ovales ou rondes, squameuses des tibias, elle complique près de 1/3 des diabètes, surtout anciens et mal contrôlés (Hb glycosylée élevée).
Nécrobiose lipoïdique pré-tibiale avec 1 ou plusieurs tâches jaune-brune d’apparition lente en plusieurs mois, des jambes,
qui durent des années, rondes, ovales ou irrégulières, à centre luisant, pâle, aminci avec telangiectasies, ulcération, souvent indolore, parfois après traumatisme mineur.
Si insuffisance rénale, risque collagénose réactionnelle perforante et maladie de Kyrle.

Complications liées au traitement  : allergie (urticaire ou réactions localisées), lipodystrophies, atrophiques liées à la nature de l'insuline, hypertrophiques liées à une mauvaise technique d'injection

Les complications infectieuses : Bactériennes : pulmonaires, ORL, urinaires, cutanéo-muqueuses, génitales, Virales : importance des mesures préventives (vaccin anti-grippe), Mycoses, notamment génitales et/ou digestives
Traitement
La prévention et traitement des complications dégénératives reposent sur : mesures hygiénodiététiques, exercice physique, perte de poids, éducation thérapeutique, une hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 6,5 % (normale allant jusqu’à 5,5 ou 6 %), arrêt du tabac.
Prise en charge des cofacteurs de risque : TA < 130 /80 mmHg (HTA : risquecoronaire et de microangiopathie, aggrave la néphropathie, rétinopathie et cardiopathie diabétique), LDL- cholestérol < 1.9 g/l(pas de facteur de risque additionnel, ni microangiopathie avec diabète < 5 ans), LDL- cholestérol < 1.6 g/lsi 1 facteur de risque additionnel, LDL- cholestérol < 1.3 g/l si 2 facteurs de risque additionnels à un diabète < 10 ans, LDL- cholestérol < 1 g/l si atteinte rénale (albuminurie >300 mg/j ou DFG <60ml/min), soit diabète > 10 ans et au moins 2 facteurs de risque additionnels
Les facteurs de risque sont : antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (infarctus ou mort subite avant 55 ans chez le père ou parent du 1er degré et avant 65 ans chez la mère ou chez une parente du 1er degré), antécédents familiaux d’AVC avant 45 ans, tabagisme actuel ou arrêt < 3 ans, HTA permanente traitée ou non, HDL-cholestérol < 0,40 g/l, microalbuminurie (>30 mg/24 heures), Age (homme > 50 ans, femme > 60 ans)
Facteur protecteur HDL-cholestérol > 0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors "un risque" au score de niveau de risque
Régime hypocalorique composé de 50% de glucides, 30 à 35 % de lipides et 15 à 20 % de protéines, restriction calorique sans régime sans donner faim (pas < 1500 cal/J)
Diminuer les graisses surtout saturées (poisson et huiles végétales poly- et mono-insaturées (huile d’olive, d arachide et de colza)) et l’alcool, associer féculents et légumes verts et au moins 3 repas équilibrés / J
Glucides : Le pain, pomme de terre, semoule et carottes, à index glycémique élevé (70 à 100), sont très hyperglycémiants.
Les fruits, pâtes alimentaires, riz et sucre (saccharose) ont un index glycémique moyen (40 à 60), sont modérément hyperglycémiant. Le fructose, laitages, légumineuses (haricots blancs, lentilles) ont un index glycémique bas (20 à 40), et sont peu hyperglycémiants.
On peut prendre des féculents, mais sans se resservir, légumes verts à volonté, boire entre les plats, manger lentement ce qui favorise l’apparition plus rapide de la sensation de satiété.
Les substituts de repas peuvent présenter un intérêt chez les diabétiques obèses, comme substitut d’1 des 3 repas, + un fruit / laitage, ou comme collation en fin d’après-midi pour éviter compulsion ou grignotage.
Exercice physique : essentiel dans le traitement du DNID. Le tissu musculaire est le + important pour le métabolisme du glucose, car siège de l’insulinorésistance (moindre dans le tissu adipeux). Consommation de fibres alimentaires solubles (légumineuses), régularité de la prise alimentaire, répartie en trois repas (1/5 le matin ;2/5 à midi et le soir) indispensable si des sulfamides hypoglycémiants sont associés
Anti-diabétiques oraux : Il existe 3 familles d’antidiabétiques oraux : les sulfamides hypoglycémiants, les biguanides et les inhibiteurs des alpha-glucosidases.
Les sulfamides Administrés en 2 prises, 1 cp le matin, 2 le soir, ou l’inverse, voire en une seule prise : (diminution de l' HbA1c de 1% à 1.5%, ex : Diamicron, Daonil, Glibénèse), stimulent la sécrétion d'insuline par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique à la surface des cellules bêta (sous-unité du canal potassique ATP dépendant dont ils provoquent la fermeture), réduisent la production hépatique de glucose, sont métabolisés par le foie et éliminés par voie rénale, peuvent avoir des 1/2 vies variées, franchissent la barrière placentaire, se méfier des interactions médicamenteuses :
- augmentation de l'effet hypoglycémiant : salicylés
- diminution de l'effet hypoglycémiant : diurétiques thiazidiques diminuent la sécrétion d'insuline et augmentent l'insulinorésistance par le biais d'une hypokaliémie, alcoolisme chronique, la rifampicine, le phénobarbital augmentent le métabolisme hépatique des sulfamidesSinon : Daktarin, Bactrim, fibrates, les IEC, tous les médicaments susceptibles d’entraîner une insuffisance rénale aiguë diminuant l’élimination urinaire des sulfamides hypoglycémiants.
Effets secondaires : hypoglycémies (surtout sulfamides de 1ère génération, à durée d’action longue (Diabinèse et Glucidoral, à ne plus utiliser), notamment en cas d'insuffisance rénale, érythrodermie, ictère parfois mortel, effet antabuse, prise de poids de 2 à 3kg.
Comme le rappelle les RMO, il n’est pas utile d’associer deux sulfamides hypoglycémiants
Le Daonil existe sous 3 formes : le Daonil 5 mg, l’Hémi-Daonil 2,5mg et le Daonil Faible 1,25mg.
Attention aux risques hypoglycémiques (sujet âgé), commencer par des posologies faibles en augmentant progressivement selon les résultats glycémiques et des objectifs fixés.
Recommander l’autosurveillance glycémique : 1 X / semaine si les objectifs glycémiques sont atteints, chaque jour si les glycémies restent > 2 g/L pour mobiliser le diabétique sur l’activité physique et le régime.
Il faut proposer une autosurveillance en fin d’après-midi chez les patients présentant des épisodes de fringale pouvant correspondre à d’authentiques hypoglycémies...
Le patient doit être averti du risque hypoglycémique lié aux sulfamides hypoglycémiants et avoir toujours sur lui trois morceaux de sucre.
Les sulfamides ne doivent pas être pris en l’absence de repas ou si une activité physique importante est prévue.
Il faut conseiller au malade d’avoir un double de son ordonnance sur lui de façon à pouvoir la montrer à tout nouveau médecin consulté
Les glinides : Le répaglinide (Novonorm®) est un insulinosécréteur d’action plus rapide et de plus courte durée (pouvoir hypoglycémiant proche des sulfamides hypoglycémiants), permettant un meilleur contrôle de la glycémie post-prandiale et un moindre risque d’hypoglycémie à distance des repas ou en cas d’omission d’un repas et peut-être, mais ce point reste à démontrer, de prise pondérale. Son inconvénient tient à une action relativement insuffisante en deuxième partie de nuit à l’origine d’un mauvais contrôle de la glycémie à jeun. Il doit être administré avant chaque repas à une dose de 0,5, 1, 2 ou 4 mg, ajustée de façon progressive sur le résultat de la glycémie post prandiale.
La dose est habituellement mais non obligatoirement identique aux 3 repas principaux.
En monothérapie, le répaglinide s’adresse aux diabétiques de poids normal avec hyperglycémie postprandiale marquée et glycémie à jeun peu élevée.
Il peut être avantageux par rapport aux sulfamides d’action longue chez les patients à horaires d’alimentation irréguliers ou activité physique épisodiquement intense. A priori, il représente un insulinosécrétagogue intéressant chez le sujet âgé, mais son utilisation au-delà de 75 ans n’est pas validée. En raison de son élimination essentiellement biliaire, il peut trouver une place dans le traitement de sujets diabétiques de type 2 en insuffisance rénale modérée.
L’association à la Metformine est sa meilleure indication, les 2 molécules agissant de façon complémentaire, l’une sur la GAJ, l’autre sur la GPP.
L’avantage par rapport à l’association classique SH et Met tient à l’effet insulinosécréteur plus rapide et plus bref du glinide, permettant un meilleur contrôle de la GPP et une moindre insulinisation interprandiale, donc un risque plus faible d’hypoglycémie à distance des repas et peut-être une moindre prise de poids.
Le répaglinide a également été utilisé en association avec l’insuline au coucher chez des patients non contrôlés par une bithérapie orale à posologie maximale.
Les biguanides qui agissent plutôt en périphérie en augmentant la sensibilité à l'insuline, en diminuant la production hépatique de glucose On dispose du Glucinan, du Glucophage, du Glucophage 850, du Stagid dérivés à partir de la Metformine. La metformine normalise ou de réduit l’hyperglycémie indépendamment du poids, de l’âge et de l’ancienneté du diabète (diminution de l' HbA1c de 1% à 1.5% ), avec réduction de la mortalité cardiovasculaire dans le diabète de type 2, n’induit pas d’hypoglycémie. Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs.
Effets secondaires : troubles digestifs à type de diarrhées, nausées, crampes épigastriques, inconfort abdominal, acidose lactique (risque principal puisque mortelle une fois sur deux) chez des sujets prédiposés avec insuffisance rénale, l'existence de douleurs et de crampes musculaires doit être considéré comme un signe d'hyperlactacidémie et faire interrompre le traitement
Contre-indications : insuffisance coronarienne évolutive, arrêt 48 heures avant l'utilisation de produits de contraste, grossesse et lactation
Leur prescription doit être progressive en raison de leur mauvaise tolérance digestive : 1 seul cp / J puis 2, puis 3, pris en milieu ou en fin de repas.
Les biguanides peuvent être associés aux sulfamides hypoglycémiants ainsi qu’à l’insuline chez les diabétiques non insulinodépendants en raison de leur rôle sur l’épargne insulinique.
Ils peuvent ainsi limiter la prise de poids favorisée par l’insuline.
Les glitazones (thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone)) : Elles diminuent le flux d'acides gras libres vers le foie, diminuent le tissu adipeux viscéral aux dépens du tissu adipeux sous-cutané et augmentent la sécrétion de différentes adipokines, dont l'adiponectine. Elles réduisent l’insulinorésistance musculaire et hépatique (diminution de l'HbA1c de 1%), efficaces en monothérapie et bithérapie, avec la metformine (les patients en surpoids insuffisamment contrôlés par la dose maximale tolérée) ou sulfamides hypoglycémiants (patients de poids normal avec intolérance / contre-indication à l’utilisation de la Metformine) et en trithérapie (metformine + insulinosécréteur + glitazone), n’induit pas d’hypoglycémie. (contre-indication de l'association des glitazones et de l'insuline). L’insuffisance cardiaque (ou antécédents) en est une contre-indication formelle, possibilité d'oedème maculaire sinon de fractures, prise de poids. Posologies :
Rosiglitazone (Avandia) : en association avec la Metformine : 4 mg/j (ou 2 X 2 mg/j) ; 8 mg/j (ou 2 4 mg/j) si l’objectif glycémique n’est pas atteint après 8 semaines.
En association avec les sulfamides : 4 mg/j (ou 2 X 2 mg/j) avec réduction de la posologie du SH en cas d’hypoglycémie.
Pioglitazone (Actos) : en association avec la Metfomine ou les sulfamides : 15 mg/j en une prise unique ou 30 mg/j si l’objectif glycémique n’est pas atteint, la posologie d’un SH devant éventuellement être réduite en cas d’hypoglycémie.
Surveillance : du fait des accidents d’hépatotoxicité enregistrés avec la troglitazone, retirée du marché, un dosage des transaminases est recommandé avant l’instauration du traitement, puis tous les 2 mois au cours de la 1ère année de prescription, si transaminases > 3N / ictère, alors traitement interrompu.
Effets indésirables : possibilité de rétention hydrosodée avec hémodilution, voire pseudo-anémie (NFS avant la prescription), possibilité de décompensation d’insuffisance cardiaque. Sinon : œdèmes par augmentation de la perméabilité capillaire et rétention hydrosodée, prise de poids par augmentation de la masse grasse liée aux mécanismes d’action même de ce médicament, au cours de la 1ère année du traitement et ne concerne que le tissu adipeux sous-cutané, les dépôts de graisse intra-abdominale évoluant favorablement.
Réponse publiée au JO le 04/10/11 : La pioglitazone est indiquée en 2ème intention dans le traitement du diabète avec 2 médicaments avec AMM dans le cadre d’une procédure européenne centralisée : Actos (pioglitazone) en 2000 et Competact (pioglitazone + metformine) en 2006. Risque potentiel de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone de nature à remettre en cause le rapport bénéfice/risque de ces spécialités.
L’AFSSAPS à demandé à la CNAMTS une large étude de cohorte rétrospective de la pioglitazone en France entre 2006 et 2009. Il existe une faible augmentation du risque de cancer de la vessie sous pioglitazone, estimée à 20 % selon la durée du traitement. L’AFSSAPS a suspendu l’utilisation des médicaments contenant de la pioglitazone par décision du 10 juin 2011, on recommande aux prescripteurs de ne plus initier ou renouveler la pioglitazone et aux patients traités de ne pas arrêter leur traitement d’eux-mêmes mais de consulter leur médecin afin d’adapter leur traitement. Chez les patients ayant été traités par pioglitazone, aucune surveillance particulière n’est préconisée.
Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) siégeant auprès de l’Agence européenne du médicament (EMA), a estimé que le rapport demeure positif, recommandant de nouvelles contre-indications et mises en garde dans le résumé caractéristique du produit (RCF) des spécialités à base de pioglitazone.
A ce jour, l’interdiction de commercialiser ces spécialités est toujours maintenue en France.
 
Les inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales (IAG) : L’acarbose (Glucor) et le miglitol (Diastabol) ralentissent l’absorption intestinale des glucides alimentaires complexes. (diminution de l'HbA1c de 0.05 à 1%), actifs sur la glycémie post-prandiale (effets secondaires digestifs sans gravité). L’inconvénient majeur de ces médicaments est la stagnation et la fermentation des sucres non digérés dans l’intestin, responsables de flatulences, de douleurs digestives et de diarrhée, surtout en début de traitement.
Il faut commencer par des posologies faibles de 50 mg / J à augmenter progressivement jusqu’à 100 mg par jour en 3 prises. Ils peuvent être associés à toutes les autres classes thérapeutiques, sauf les glinides, mais sont moins efficaces que les autres classes thérapeutiques. Les IAG n’entraînent pas par eux-mêmes d’hypoglycémie, mais potentialisent l’effet hypoglycémiant des sulfamides et de l’insuline. Le resucrage doit dans ce cas faire appel à du glucose (exemple, tablettes énergétiques) et non du saccharose.
Ils peuvent être utilisés en monothérapie, en prolongement des mesures hygiénodiététiques initiales chez des patients insuffisamment contrôlés par la diététique et ayant de façon prépondérante une hyperglycémie postprandiale, en sachant que la Metformine garde une priorité chez le patient en surpoids.
En seconde intention, ils peuvent être utilisés en association avec la Metformine si surpoids (pour retarder le recours à un sulfamide car effet potentiellement délétère sur le poids) ou chez les patients traités par sulfamide avec intolérance à la Metformine.
Incrétines = hormones de l'appareil digestif (GLP-1 = glucagon like peptide et GIP (glucose dependent insulinotropic peptide (50 à 70 % de l'insuline sécrétée en post-prandial)), avec 1 incrétinomimétique (exénatide (Byetta) qui active les récepteurs de GLP-1 et stimule la sécrétion d'insuline et réduit celle de glucagon. Demi-vie de 3 à 6 heures après injection sous-cutanée (2 injections SC quotidiennes). Le liraglutide est un analogue humain du GLPl de durée d'action plus longue que l'exénatide (1 injection SC /j). L'AMM n'est pas encore obtenue. Les analogues du GLP1 permettent une baisse pondérale. Effet indépendant de la tolérance digestive car retrouvé chez les patients sans nausées. Effets indésirables. nausées et vomissements, fréquents, atténués par l'augmentation progressive des doses. Ils disparaissent souvent après quelques jours ou semaines de traitement. Les effets indésirables de l'exénatide sont aggravés par l'insuffisance rénale (contre-indiqué si clairance de créatinine < 30 mL/min). Le liraglutide n'a pas cet inconvénient Les hypoglycémies sont très rares, voire inexistantes, en l'absence de traitement associé par sulfamide hypoglycémiant.
Indiqués dans les diabètes évolués, en trithérapie, comme alternative à l'insuline, en association avec metformine et sulfamide. Si les GAJ sont peu détériorées et les GPP sont élevées, le GLP1 est indiqué ; à l'inverse, si s GAJ élevées et les GPP peu détériorées, il faut un analogue lent de l'insuline.
Les gliptines : Incrétinomodulateur (sitagliptine (Januvia) qui inhibe une enzyme (DPP-IV) qui inactive le GLP-1. La vildagliptine (Calvus) sera prochainement sur le marché. Leur administration est orale et ne nécessite qu'une prise quotidienne. Une seule dose est prescrite sans augmentation progressive, soit une utilisation très simple. La baisse de l'HbA1c est < à celle obtenue avec les incrétines. Leur tolérance est très bonne. Les gliptines sont une option lorsqu'un insulinosécrétagogue est choisi, en cas de résultat insuffisant de la metformine, et en association avec cette dernière, surtout si HbA1c < 8 %, (association intéressante si déséquilibre modéré et mauvais contrôle des glycémies post- prandiales (GPP) alors que les glycémies à jeun (GAJ) sont peu élevées). Une association avec une glitazone constitue une alternative envisageable, en particulier en cas d'insulinorésistance nette.
Les incrétines et gliptines aboutissent à un accroissement de l'insulinosécrétion
L'insuline : sous forme d'une ou de deux injections quotidiennes, son inconvénient principal est de favoriser la prise de poids, ce qui risque d’aggraver l’insulinorésistance et de détériorer l’équilibre glycémique, et le risque d'hypoglycémie. Elle diminue les complications microangiopathiques (Etude UKPDS).
Avant de prescrire l’insulinothérapie chez un DNID, on respecte quelques règles : pas d’insuline si prise de poids récente, si amaigrissement, après avoir vérifié l’absence de pathologie sous-jacente, l’insulinothérapie doit être prescrite, avant de prescrire une insulinothérapie, il faut s’assurer de l’optimisation du traitement classique ; au cours d’une hospitalisation ou d’une consultation spécialisée, il peut être nécessaire de vérifier la diététique, l’activité physique et la prise réelle des hypoglycémiants oraux.
Devant une hypertriglycéridémie associée, il ne faut pas hésiter à prescrire un fibrate dont l’association avec la metformine semble avoir un effet synergique.
En cas d’HTA, le traitement par l’IEC ou traitement par alpha-1-bloquant peut également améliorer l’équilibre glycémique.
Enfin, il est souvent utile de vérifier l’absence de dépression, qui pourrait bénéficier d’un traitement par antidépresseur sérotoninergique (Prozact, Floxyfralt, Deroxatt) ;
– avant de prescrire une insulinothérapie chez un diabétique non insulinodépendant, il est nécessaire de l’informer sur l’intérêt de l’insulinothérapie en ce qui concerne les complications microangiopathiques, et de lui présenter les inconvénients potentiels sur la prise de poids.
Une formation préalable du malade à la prise en charge de son diabète s’impose, avec formation diététique, entraînement physique et apprentissage de l’autocontrôle glycémique, grâce à l’hospitalisation de semaine en unité d’éducation diabétologique spécialisée.
Parfois, cela suffit à améliorer l’équilibre du diabète, sans avoir à recourir d’emblée à l’insulinothérapie.
En raison de sa supériorité démontrée chez les patients en surpoids, la Metformine est donnée en 1ère intention si IMC > 28. Si intolérance / contre-indication à ce traitement ou chez les sujets de poids normal, le choix est laissé à l’appréciation du clinicien. Une hyperglycémie à jeun fait choisir la Metformine ou à défaut un sulfamide, des signes d’insulinopénie un SH, tandis qu’une hyperglycémie à prédominance postprandiale oriente vers l’utilisation d’un IAG chez le patient en surpoids ou d’un glinide chez un patient de poids normal.
Si la monothérapie ne permet plus d’obtenir ou de maintenir le résultat escompté, il convient dans un premier temps de vérifier l’observance diététique et des prises médicamenteuses.
Si l’HbA1c reste > 6,5 %, le recours à une association thérapeutique devient nécessaire.
Classiquement, celle-ci repose sur un sulfamide et la Metformine. Lorsque, sur la base d’un suivi trimestriel, la bithérapie est insuffisante passer à l’insulinothérapie. Vu sa bonne acceptation, facilité de mise en place et simplicité de l’adaptation des doses d’insuline sur la seule glycémie à jeun, c’est l’insulinothérapie au coucher + antidiabétique oral qui a la préférence. Cette stratégie limite de plus le risque d’hypoglycémie et de prise de poids potentiellement délétère à long terme.
L’objectif est une HbA1c <6,5 %. (sauf diabètes très hyperglycémiques dès le diagnostic ou découverts tardivement).
- HbA1c entre 6% - 6.5% après 6 mois de mesures hygiénodiététiques : metformine.
- HbA1c > 6.5% après 6 mois de mesures hygiénodiététiques : monothérapie au choix, metformine, si intolérance ou contre-indication, inhibiteurs de l’alphaglucosidase (hyperglycémie post-prandiale), si IMC < 27 insulinosécréteur (sulfamide ou glinide), surtout si hyperglycémie nette et faible risque hypoglycémique.
- HbA1C > 6,5 % après 6 mois d’une des monothérapies : metformine + insulinosécréteur, metformine + glitazone, metformine + inhibiteur des alphaglucosidases, insulinosécréteur + glitazone, si intolérance ou contre-indication à la metformine ou insulinosécréteur + inhibiteurs des alphaglucosidases
- HbA1c > 7 % après > 6 mois de bithérapie : trithérapie orale : metformine + insulinosécréteur + glitazone (objectif d'HbA1c < 7 %), soit (hors bithérapie avec glitazone) adjonction d'insuline (injection unique d’une insuline intermédiaire (NPH) ou lente le soir) + autosurveillance
- Echec de la trithérapie : HbA1c > 8 % : passage à l’insuline.
Chez le sujet âgé (âge > 75 ans et selon l’âge physiologique), l’objectif d’HbA1c est révisé à la hausse si diabète d'apparition tardive et/ou espérance de vie réduite.
Diabète découvert tardivement (déséquilibre glycémique important voire complications), d’emblée une bithérapie metformine + sulfamide hypoglycémiant (effet hypoglycémiant plus rapidement atteint), voire insulinothérapie si contre-indication d’une ou de plusieurs classes d’antidiabétique oral.
Si le dosage de l’HbA1c est ininterprétable (hémoglobinopathie, anémie hémolytique, saignements répétés, saignées, hypersplénisme…) ou si un dosage fiable n’est pas disponible, il convient de se référer aux valeurs de la glycémie en sachant que ce paramètre est beaucoup plus variable d’un jour à l’autre et que la glycémie à jeun (GAJ) n’en représente qu’une composante.
Autosurveillance glycémique : chez tous les patients insulinotraités, chez les patients sous insulinosécréteur (risque d'hypoglycémie), si insuline envisagée à court ou moyen terme.
Dyslipidémie diabétique : Patient avec antécédents cardiovasculaires ou à haut risque cardiovasculaire (atteinte rénale (albuminurie > 300 mg/24 h ou un débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min ou diabète >10 ans et au moins 2 facteurs de risque (voir ci-dessus) : objectif de LDL-cholestérol < 1g/l : statine (atorvastatine, simvastatine).+ faibles doses d’aspirine (75 mg à 300 mg).


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