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Métabolisme du phosphate


Métabolisme du phosphate : Un adulte de 70 kg contient environ 23 mol de phosphate, dont 85 % dans l’os (cristaux d’hydroxyapatite), 14 % dans le liquide intracellulaire avec rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cellulaires (synthèse d’ATP, d’acides nucléiques, de phospholipides, de phosphoprotéines, et régulation d’activités enzymatiques) et 1 % dans le liquide extracellulaire.
Le phosphate extracellulaire existe, pour deux tiers, sous forme organique et, pour un tiers, sous forme inorganique ; cette dernière fraction est celle habituellement mesurée. Le phosphate inorganique (Pi) plasmatique est faiblement lié aux protéines (10 %) et circule majoritairement sous forme libre (ionisée), une faible fraction étant complexée au calcium et au magnésium.
La concentration normale de Pi est, à jeun, comprise entre 0,82 et 1,40 mmol/L chez l’adulte ; elle est + élevée chez l’enfant et l’adolescent jusqu’à la fin de la croissance.
La concentration extracellulaire de Pi varie au cours du nycthémère : minimale le matin à jeun puis s’élève au cours de la journée, ce qui souligne l’intérêt de réaliser la mesure le matin à jeun.
Le bilan de phosphate, différence entre les entrées et les sorties de l’organisme, est nul chez l’adulte normal, positif chez l’enfant et l’adolescent en croissance et négatif chez le sujet âgé.
L’entrée de phosphate dans l’organisme s’effectue uniquement par voie intestinale, à partir du phosphate contenu dans l’alimentation. Les apports alimentaires habituels s’échelonnent entre 800 et 2000 mg/j de phosphore.
Environ 70 % du phosphate ingéré est absorbé dans l’intestin, principalement dans le duodénum et le jéjunum.
Dans ces segments, le transport de phosphate s’effectue selon un double mécanisme : un transport paracellulaire, diffusif, non saturable, non régulé, directement dépendant du gradient de concentration de phosphate entre la lumière intestinale et le liquide interstitiel, et un transport transcellulaire, saturable, régulé, utilisant un système de cotransport Na/Pi situé dans la membrane apicale des entérocytes.
Ainsi, il apparaît que le transport paracellulaire domine en situation d’apport alimentaire normal ou élevé et que le transport transcellulaire domine en situation d’apport faible.
Plusieurs facteurs modulent le transport intestinal (transcellulaire) de phosphate :
– le calcitriol augmente l’activité du cotransport Na/Pi apical ;
– un régime pauvre en phosphate stimule le transport transcellulaire, via une action directe sur le cotransport Na/Pi et via une augmentation de la synthèse de calcitriol ;
– les apports élevés de calcium et magnésium, ainsi que les gels d’alumine, diminuent le transport intestinal de phosphate en entraînant la formation de complexes peu absorbables.
Chez un adulte normal, il n’existe pas, au cours du nycthémère, de flux net de phosphate entre l’os et le liquide extracellulaire, ni entre les cellules et le liquide extracellulaire.
Cette situation n’est évidemment pas celle de l’enfant ou de l’adolescent en croissance chez qui un bilan positif de phosphate est nécessaire à la minéralisation osseuse et à l’augmentation de la masse cellulaire.
Chez l’adulte normal, le bilan de phosphate est maintenu à une valeur nulle parce que l’excrétion rénale de phosphate est égale à l’entrée intestinale nette.
Dans la mesure où l’absorption intestinale de phosphate est peu régulée, le rein joue un rôle central dans le maintien d’un bilan de phosphate équilibré ainsi que dans le contrôle de la valeur de phosphatémie.
Le comportement rénal du phosphate répond à un processus de filtration-réabsorption, 80 à 85 % du phosphate filtré est réabsorbé dans le tubule proximal qui constitue donc le site majeur, et le mieux connu, de transport rénal du phosphate.
La réabsorption proximale de phosphate étant un phénomène saturable, il est possible de mesurer le transport rénal maximal (TmPi).
Le rapport entre le TmPi et le débit de filtration glomérulaire (TmPi/DFG) définit le seuil rénal du phosphate, qui est la concentration plasmatique de phosphate au-delà de laquelle l’excrétion rénale de phosphate croît linéairement avec la phosphatémie. Le seuil rénal du phosphate est le facteur essentiel de régulation de la phosphatémie.
En effet, lorsque les entrées de phosphate s’élèvent (à la suite d’un repas, par exemple), la phosphatémie s’élève au-delà du seuil rénal, la phosphaturie augmente, permettant d’éliminer l’excès de phosphate, et la phosphatémie se normalise.
Inversement, lorsque les entrées de phosphate sont nulles, la tendance à la baisse de la phosphatémie s’interrompt dès que la phosphatémie atteint la valeur du seuil rénal puisque, pour cette valeur, l’intégralité du phosphate filtré est réabsorbée et la phosphaturie devient également nulle.
De plus, la détermination du seuil rénal de phosphate est un élément majeur pour juger du caractère rénal ou extrarénal d’une hypophosphatémie : il est, en effet, augmenté (l’excrétion rénale de phosphate est très basse ou nulle) dans les hypophosphatémies d’origine extrarénale, et diminué (la phosphaturie est maintenue) dans les hypophosphatémies d’origine rénale.
L’étape limitante de la réabsorption tubulaire rénale du phosphate est le transport à travers la membrane apicale des cellules du tubule proximal qui utilise un système de cotransport sodium/phosphate.
Trois groupes de cotransporteurs Na/Pi sont actuellement connus chez les mammifères et dénommés Na/Pi de type I, de type II et de type III.
Si les cotransporteurs Na/Pi de type III sont distribués dans de nombreux types cellulaires, les cotransporteurs Na/Pi de type I et de type II sont préférentiellement localisés dans le rein et, particulièrement, dans la bordure en « brosse » des cellules du tubule proximal.
De surcroît, seul le cotransporteur Na/Pi de type II apparaît physiologiquement impliqué dans la réabsorption tubulaire de phosphate.
La réabsorption tubulaire rénale de phosphate est régulée par plusieurs facteurs, les deux plus importants étant sans doute la PTH et l’apport en phosphate.
La PTH inhibe la réabsorption rénale de phosphate.
L’action de l’hormone s’explique par une augmentation de l’endocytose du transporteur apical Na/Pi de type II, par l’intermédiaire d’une activation des voies de l’adénylate cyclase et de la protéine kinase C.
Les variations de l’apport alimentaire de phosphate provoquent une variation rapide de sa réabsorption tubulaire.
Cette régulation semble directe puisqu’elle survient indépendamment de modifications de la PTH, du calcitriol, de la calcémie et de l’hormone de croissance.
La restriction des apports phosphatés s’accompagne, en quelques heures, d’une augmentation du transport proximal de phosphate et de l’expression à la membrane apicale du cotransporteur Na/Pi de type II, puis d’une augmentation de son ARNm.
L’augmentation de l’apport en phosphate produit des variations opposées.
Un autre facteur humoral, aujourd’hui encore inconnu, pourrait participer à la régulation du transport proximal de phosphate.
En effet, dans les modèles d’hypophosphatémie héréditaire chez la souris, l’expression apicale du cotransporteur Na/Pi de type II est diminuée, expliquant la diminution du transport de phosphate et l’hypophosphatémie observées.
Pour autant, il n’existe pas d’anomalie du gène codant ce cotransporteur ; en revanche, un gène codant une molécule protéolytique (PHEX) est muté dans cette affection.
L’hypothèse est que PHEX contrôle un facteur endocrine impliqué dans l’expression rénale du cotransporteur Na/Pi de type II.
Anomalies de la phosphatémie :
Hypophosphatémie : lorsque les apports alimentaires sont réduits ou que les pertes intestinales augmentent de manière prolongée, lorsque la capacité du tubule rénal à réabsorber le phosphate diminue, ou, enfin, lorsqu’une partie du phosphate extracellulaire est transférée vers le secteur intracellulaire ou l’os (lors d’apports d’hydrates de carbone ou d’alcalose ventilatoire) car stimulation de la glycolyse intracellulaire et de la consommation cellulaire de phosphate.
Clinique : Une hypophosphatémie modérée, comprise entre 0,3 et 0,8 mmol/L, est asymptomatique alors qu’une hypophosphatémie sévère (< 0,3 mmol/L) est symptomatique.
NB : une hypophosphatémie n’est pas synonyme de déplétion phosphatée et une déplétion phosphatée, éventuellement sévère, peut exister en présence d’une phosphatémie conservée ou peu diminuée.
Les conséquences cliniques d’une hypophosphatémie sévère avec déplétion phosphatée reposent sur la diminution du contenu cellulaire en ATP et du contenu des hématies en 2,3- diphosphoglycérate, d’où une augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène et d’une hypoxie cellulaire.
Une diminution modérée et transitoire de la phosphatémie traduit souvent, un transfert lors d’un apport d’hydrates de carbone ou d’une hyperventilation alvéolaire aiguë. Une hypophosphatémie prolongée fait envisager soit une perte digestive de phosphate (malnutrition globale, y compris alcoolisme chronique, syndromes de malabsorption, utilisation de chélateurs du phosphate), soit une perte rénale de phosphate. On distingue ces 2 catégories par le calcul du seuil rénal du phosphate (TmPi/DFG) et la mesure de phosphaturie. Un seuil rénal d’excrétion de phosphate inapproprié à l’hypophosphatémie (bas, voire normal) ainsi qu’une phosphaturie conservée, supérieure à 5 mmol/24 h, indiquent une perte rénale de phosphate ; à l’opposé, un seuil rénal élevé et une phosphaturie basse traduisent une adaptation rénale normale à l’hypophosphatémie qui répond alors à un mécanisme extrarénal.
Causes des hypophosphatémies :
D’origine extrarénale :
La mise en route d’une renutrition chez les patients dénutris, brûlés, alcooliques, permet une régénération cellulaire qui risque de se compliquer d’une hypophosphatémie par transfert, le besoin cellulaire en phosphate augmentant alors brutalement.
Une telle hypophosphatémie est habituellement prévenue par un apport adéquat de phosphate accompagnant les autres nutriments : un apport de 0,5 mmol de phosphate par kilogramme de poids corporel idéal et par jour est nécessaire dans cette situation.
Les sels d’alumine ou de magnésium, utilisés dans le traitement des ulcères gastroduodénaux, complexent le phosphate et peuvent entraîner une déplétion en phosphate avec hypophosphatémie lors de traitements prolongés.
D’origine rénale :
Syndrome de Fanconi : perte rénale de phosphate + perte rénale de glucose, d’acides aminés et de bicarbonate, par défaut de fonctionnement du tubule proximal. Ce syndrome est rare chez l’adulte, chez qui il apparaît au cours des dysglobulinémies, ou des intoxications par des médicaments ou des métaux lourds.
Rachitisme hypophosphatémique lié à l’X (rachitisme vitamino-D-résistant) :
Ce syndrome, caractérisé par un déficit sélectif de la réabsorption de phosphate dans le tubule proximal par diminution de l’activité du cotransport Na/Pi de type II, associe une hypophosphatémie d’origine rénale, une ostéomalacie, et une concentration de calcitriol normale ou basse, inadaptée à l’hypophosphatémie. La cause de ce syndrome n’est pas une mutation du gène du cotransport Na/Pi de type II, mais une mutation inactivatrice du gène PHEX sur le chromosome X.
Une variante de ce syndrome associe, outre l’hypophosphatémie et le rachitisme, une augmentation de la synthèse de calcitriol et une hypercalciurie. Les mutations impliquées concernent un gène situé en 12p13 dont l’identification est en cours.
Ostéomalacie oncogénique : perte rénale de phosphate, ostéomalacie et insuffisance de synthèse de calcitriol sur tumeur mésenchymateuse, vasculaire ou autre, et dont l’ablation entraîne la disparition de la symptomatologie.
L’hypothèse est que de telles tumeurs sécrètent un facteur thermosensible, inhibiteur du cotransport Na/Pi, appelé phosphatonine.
Traitement des hypophosphatémies : inutile entre 0,6-0,8 mmol/L sauf celui de la maladie causale sous-jacente. Si forme modérée (0,4-0,6 mmol/L) ou signes de déplétion phosphatée, apport de phosphate + éradication de la cause (arrêt des antiacides, arrêt de l’intoxication alcoolique, vitamine D si ostéomalacie carentielle, équilibre d’un diabète sucré...).
La correction de la déplétion peut être assurée par un apport de lait (chaque litre contenant environ 1 g de phosphore) ou un apport par une préparation pharmaceutique.
Une hypophosphatémie symptomatique est compatible avec un déficit d’environ 10 g de phosphore qui doit être corrigé en 1 semaine à 10 jours par un apport total d’environ 20 g de phosphore.
Une hypophosphatémie sévèrement symptomatique (coma, convulsions, hémolyse, insuffisance cardiaque...) justifie, en général, le recours à une administration par voie parentérale.
Enfin, dans le cadre des hypophosphatémies modérées d’origine rénale, un traitement prolongé par dipyridamole à forte dose (300 mg/j) a été rapporté comme entraînant une augmentation modérée de la phosphatémie et du seuil rénal d’excrétion de phosphate.
Mécanismes des hyperphosphatémies : lorsque la capacité du rein à éliminer le phosphate diminue (par diminution du débit de filtration glomérulaire et/ou augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du calcium), ou lorsque les entrées de phosphate augmentent à un tel point qu’elles dépassent la capacité d’élimination rénale du phosphate.
Clinique : l’hypocalcémie, éventuellement symptomatique, est une complication habituelle de l’hyperphosphatémie, surtout lorsque cette dernière s’installe rapidement.
Le mécanisme en est la précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous et l’inhibition de la synthèse de calcitriol qui induit une résistance aux effets de la PTH.
Des calcifications ectopiques (vaisseaux, peau, cornée, tissu périarticulaire) sont fréquentes chez les patients ayant une hyperphosphatémie prolongée, mais peuvent également s’observer au cours d’hyperphosphatémies plus brutales. Enfin, l’hyperphosphatémie, en inhibant la synthèse de calcitriol, joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hyperparathyroïdie secondaire et de l’ostéodystrophie rénale des insuffisances rénales chroniques.
Les causes des hyperphosphatémies peuvent être regroupées en fonction du mécanisme principal, augmentation des entrées endogènes ou exogènes, ou diminution de la capacité d’élimination rénale.
En dehors du traitement de la cause, le traitement d’une hyperphosphatémie repose sur la diminution des entrées de phosphate.
Puisque le phosphate est largement répandu dans l’alimentation, une restriction importante des apports phosphatés est, en pratique, impossible sous peine d’entraîner une dénutrition globale.
Il est cependant souhaitable de limiter modérément les apports protidiques, qui ne doivent pas excéder 1 g/kg/j.
Essentiellement, la diminution des entrées de phosphate est obtenue grâce à l’utilisation de substances complexant le phosphate dans la lumière du tube digestif et empêchant son absorption par la muqueuse intestinale.


Bien qu’efficaces, les sels d’aluminium ont été abandonnés, en particulier chez l’insuffisant rénal chronique parce que leur utilisation prolongée était à l’origine d’une accumulation d’aluminium responsable d’une encéphalopathie, d’une ostéomalacie, d’une myopathie proximale et d’une anémie. Les sels de calcium, en particulier l’acétate, sont aujourd’hui utilisés avec une efficacité comparable aux sels d’aluminium.



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