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Maladies affectant le peroxysome


Maladies affectant le peroxysome :
Les peroxysomes sont des organelles vésiculaire, présents dans toutes les cellules nucléées, de 0,5 à 1 µ, plus nombreux dans le foie et le rein, très nombreux dans les oligodendrocytes. Ils comportent une catalase qui dégrade le peroxyde d’hydrogène et les enzymes nécessaires à la dégradation oxydative des acides gras à très longue chaîne (> 22 atomes de carbone) = AGTLC (qui s’accumulent lors de pathologies peroxysomales).Ils assurent la biosynthèse des phospholipides du cholestérol et autres isoprénoïdes, la détoxification du glycolate en glycine (l’accumulation de glycolate amène à la précipitation d’oxalate de calcium)
Les lipides accumulés sont biréfringents, avec aspect strié du cytoplasme cellulaire.
La surcharge implique les neurones, cellules corticales surrénaliennes, hépatocytes, cellules rénales.
Les pathologies peroxysomales peuvent résulter d’un déficit généralisé (défaut d’assemblage) ou d’un déficit enzymatique isolé.
 
Dans le 1er groupe, absence de peroxysomes et/ou perte de toutes les fonctions peroxysomales : maladie de Zellweger, adrénoleucodystrophie (ALD) néonatale, maladie de Refsum infantile et acidémie hyperpipécolique.
Dans le second groupe, les peroxysomes sont présents, mais il y a une perte d’une seule enzyme peroxysomale : ALD liée à l’X, ALD pseudonéonatale, pseudo-Zellweger et maladie de Refsum de l’adulte.
Dans un 3ème groupe, plusieurs enzymes peroxysomales sont déficientes : autre Zellwegerlike, chondrodysplasie ponctuée rhizomélique.
Formes généralisées : Elles ont en commun un retard psychomoteur, une hypotonie, une altération de la fonction hépatique et des troubles visuels (rétinopathie pigmentaire).
Les lésions observées diffèrent selon l’âge d’expression de la forme clinique : troubles du développement dans les cas à expression précoce (et donc avec un déficit sévère), troubles de la maturation ou de la trophicité cellulaires dans les cas à expression plus tardive.
Au plan neuropathologique, elles comportent des lésions résultant d’une altération de phénomènes développementaux ( troubles de la migration et de la corticogenèse, surcharge de la glie de myélinisation), ce qui suggère une expression précoce du déficit au cours du développement.
De même, dans les viscères, il existe soit des troubles du développement rénal (kystes) dans les cas à expression précoce, soit des signes de surcharge et de souffrance cellulaires (atrophie surrénalienne, cirrhose hépatique) dans les cas à révélation plus tardive.
 
 
Adrénoleucodystrophie néonatale (NALD) : maladie autosomique récessive. Certains signes sont communs au syndrome de Zellweger : hypotonie, retard mental, rétinopathie avec ERG éteint et surdité, hépatomégalie. Absence de calcifications patellaires, pas / peu de signes d’insuffisance surrénalienne, mais, au test à l’ACTH, la réponse du cortisol est réduite. La forme habituelle est létale avant l’âge de 1 an. Il existe des formes d’évolution plus prolongée (de 2 à 4 ans).
Comme dans le syndrome de Zellweger, la surcharge concerne : dans les tissus nerveux, les macrophages de la substance blanche cérébrale, et les cellules de Schwann et les fibroblastes des nerfs périphériques, dans les tissus non nerveux, les cellules corticales surrénaliennes, mais également quelques rares macrophages dans les organes lymphoïdes ainsi que dans les hépatocytes.
Le cerveau peut être augmenté de volume, mais les troubles de la gyration sont moins importants que dans le Zellweger : polymicrogyrie du cortex insulaire, quelques nodules neuronaux hétérotopiques sont visibles dans le télencéphale et le cervelet, mais la gyration olivaire est normale. Prédominance des lésions de la substance blanche, sous forme de démyélinisation, avec surcharge lipidique des macrophages de la substance blanche qui se regroupent en manchons périvasculaires et intense gliose réactive. Dans la rétine, il existe une dégénérescence des cellules ganglionnaires et des photorécepteurs, ainsi qu’une raréfaction des fibres nerveuses. Dans le nerf périphérique, les gaines de myéline sont trop minces, comparées aux témoins. Les surrénales sont atrophiques avec de volumineuses cellules corticales striées au contenu biréfringent. L’atteinte hépatique est moins marquée que dans le syndrome de Zellweger et peut aller de la cirrhose micronodulaire à l’absence de lésions. Absence d’atteinte rénale. Présence de macrophages PAS + dans les organes lymphoïdes (foie, rate, thymus, ganglions).
Syndrome de Refsum infantile : peu de rapports avec la forme adulte, mais élévation importante du taux d’acide phytanique dans le sérum et les urines. Prédominance masculine, mode de transmission mal connu.
Clinique : retard psychomoteur avec hypotonie, troubles digestifs, hépatomégalie, troubles visuels avec rétinite pigmentaire survenant entre 6 mois et 1 an, syndrome cérébelleux +/- troubles de l’audition / dystrophie du visage, proche du Zellweger, mais de moins mauvais pronostic, certains sujets pouvant dépasser l’âge de 10 ans.
Biologie : augmentation du taux d’acide phytanique dans le sérum et les urines, parfois hypocholestérolémie, absence de peroxysomes à la biopsie hépatique.
La surcharge peut être observée : dans les macrophages des tissus lymphoïdes (foie, rate, ganglions) avec dépôts PAS +, autofluorescents et biréfringents, dans de rares hépatocytes.
Cerveau normal, sans anomalie de la gyration, ni de la substance blanche, sauf un amincissement du corps calleux et une atrophie cérébelleuse. Absence en histologie de troubles de la migration / démyélinisation, surcharge lipidique intramacrophagique. Les surrénales sont atrophiques, sans cellules surchargées.
Formes isolées : avec déficit d’une seule fonction peroxysomale. Certaines simulent des formes généralisées, mais les peroxysomes sont identifiables sur biopsie de foie avec déficit métabolique isolé = formes pseudo.
Pseudoperoxysomopathies généralisées :
Pseudosyndrome de Zellweger : aspects cliniques et pathologiques (cerveau, rein, surrénale) d’un syndrome de Zellweger, mais présence de peroxysomes hépatiques. Déficit enzymatique isolé avec surcharge musculaire striée importante en lipides.
Pseudoadrénoleucodystrophie néonatale : tableau de forme néonatale de NALD, avec hypotonie, convulsions, retard mental, surdité et dégénérescence tapétorétinienne, et augmentation des AGTLC, mais les peroxysomes dans la biopsie de foie sont en nombre normal, voire augmenté. Surcharge lipidique des hépatocytes et du muscle strié. Le déficit enzymatique est isolé : déficit en acylCoA oxydase.
Chondrodysplasie ponctuée : pathologie d’origine peroxysomale si liée à l’X ; imite un Zellweger, sauf les anomalies des membres : atteinte distale et ichtyose.
Adrénoleucodystrophie liée à l’X (syndrome de Schilder avec insuffisance surrénalienne). L’incidence de la maladie est estimée entre 1/20 000 et 1/100 000. Le terme d’ALD est réservé à la forme pédiatrique (signes neurologiques précédant dans 75% l’insuffisance surrénalienne, détérioration intellectuelle rapidement progressive avec pertes visuelle et auditive, démyélinisation massive), tandis que la forme adulte (insuffisance surrénalienne précédant les signes neurologiques, paraparésie spastique progressive, polyneuropathie et troubles sphinctériens) porte plutôt le nom d’adrénomyéloneuropathie (AMN).
Il s’agit d’une leucodystrophie liée au chromosome X, avec insuffisance surrénale qui n’est parfois que fonctionnelle.
Biologie : accumulation d’AGTLC saturés.
Clinique : La forme cérébrale infantile est la plus classique, troubles du comportement et déclin scolaire, chez un jeune garçon dont le développement avait été jusque-là parfaitement normal (début entre 1 et 3 ans). Parfois début par : crises convulsives / troubles de la marche / cécité corticale. Diminution de l’acuité visuelle, ou amputation d’un champ visuel, surdité, dysgraphie, apraxie, troubles de la marche progressifs. Fréquence de l’insuffisance surrénale avec mélanodermie contemporaine des troubles neurologiques, parfois infraclinique, mais décompensation aiguë possible. Toute insuffisance surrénale primitive de l’enfant doit faire rechercher une ALD. L’évolution se fait vers la mort en 3 ans, des signes pyramidaux et cérébelleux accompagnant un état démentiel.
Forme cérébrale de l’adolescent : comme la forme de l’enfant, mais début entre 10 et 21 ans, quelques caractéristiques : instabilité émotionnelle ou désinhibition sexuelle (suite à des lésions démyélinisantes des lobes frontaux). Ces formes à début frontal progressent moins rapidement que les formes à début occipital.
La forme cérébrale de l’adulte est rare, à début souvent psychiatrique, avec troubles psychotiques ou démence, parfois présentation d’emblée neurologique (syndrome cérébelleux, paraplégie spastique, évoluant sur plusieurs dizaines d’années avec une axonopathie distale, une inflammation absente ou modérée). Débute entre 19 à 37 ans. Atteinte préférentielle de la moelle épinière, atteinte cérébrale plus tardive et rare. La paraparésie spastique est associée à une atteinte de la sensibilité profonde et à des troubles sphinctériens. Absence d’altération des fonctions supérieures, ni de syndrome cérébelleux ou extrapyramidal.
L’insuffisance surrénale peut être inaugurale ou découverte lors du bilan de la maladie. L’évolution est plus longue que chez les enfants ou les adolescents, en particulier dans les formes où le début s’effectue par des troubles neurologiques. L’AMN est la forme classique de l’adulte moins grave que la forme cérébrale : paraplégie spastique avec troubles sensitifs, troubles vésicosphinctériens et signes de neuropathie périphérique. L’insuffisance corticosurrénalienne est inconstante mais peut être au 1er plan. L’évolution est plus progressive, s’étalant sur une dizaine d’années. L’atteinte est surtout spinale, possibilité d’atteinte cérébelleuse, optique ou neuropsychologique. L’insuffisance corticosurrénale isolée peut être une manifestation de l’ALD.
Biologie : La cortisolémie peut être basse. Le déficit ne peut parfois s’objectiver que par le test à l’ACTH. Le dosage des AGTLC dans le sérum (ou le plasma) et dans les fibroblastes cultivés après biopsie de peau, montre un taux anormal d’acides gras saturés à 26 atomes de carbone (C26:0) et un rapport anormalement élevé des acides gras C26:0 par rapport aux acides gras à 22 atomes de carbone saturés (C22:0).
À l’EMG : ralentissement des vitesses de conduction nerveuse sensitive et motrice.
L’IRM dans les formes cérébrales montre une démyélinisation bilatérale et symétrique diffuse, qui débute par le pourtour des cornes occipitales.
Les potentiels évoqués visuels sont allongés précocement.
LCR : protéinorachie isolée ou liquide inflammatoire avec profil oligoclonal des gammaglobulines, mais ces anomalies sont inconstantes dans l’AMN.
Neuropathologie : cerveau de forme et volume normaux, à la coupe, substance blanche pathologique d’aspect ferme et grisâtre (anomalie de la myéline et gliose sous-jacentes). L’atteinte est bilatérale, symétrique, + sévère dans les régions temporopariéto- occipitales que frontales. Dans les formes pédiatriques, l’anomalie de myéline épargne relativement les fibres sous-corticales (fibres en U) ainsi que les faisceaux situés dans les structures du tronc cérébral et de la moelle, à l’exception des faisceaux pyramidaux. Dans les formes adultes, l’atteinte myélinique prédomine dans le tronc cérébral et le cervelet.
Histologie : leucodystrophie, avec relative préservation des axones dépourvus de myéline (atteinte myélinique primitive), présence de produits de dégradation de la myéline dans les macrophages en faveur d’une démyélinisation + infiltrats inflammatoires dans les zones de démyélinisation active. Puis gliose intense là où la démyélinisation est totale, les axones démyélinisés dégénèrent, les produits de dégradation de la myéline ont disparu et les oligodendrocytes sont peu nombreux.
Pathologie extracérébrale : surrénales très atrophiques, nombreuses cellules surchargées à cytoplasme ballonisé et strié dans le cortex, biréfringentes et soudanophiles.
Le gène responsable en Xq-28 code pour une protéine de membrane du peroxysome ; c’est l’adrenoleukodystrophy protein (ALDP) de la famille des ATP-binding cassette transporters (ABC transporters) = transporteurs transmembranaires se liant à l’ATP.
Traitement : la transplantation de moelle osseuse semble d’intérêt à un stade très précoce de la maladie.
 
La xanthomatose cérébrotendineuse est une maladie rare neurométabolique à transmission récessive autosomique. Déficit de la synthèse des acides biliaires, par perte d’activité de l’enzyme mitochondriale hépatique, la stérol 27- hydroxylase, avec augmentation du cholestanol, dérivé du cholestérol. Gène de la stérol 27-hydroxylase en 2q33-qter 4.
Clinique : début dans l’adolescence ou plus tard, par des xanthomes tendineux (surtout des tendons d’Achille et du quadriceps), et la cataracte. Vers la 2ème ou 3ème décennie, problèmes neurologiques avec : ataxie cérébelleuse, paraparésie spastique, tétraparésie, polyneuropathie, avec des troubles de la sensibilité profonde. Les ROT sont très vifs, dans 40% des cas : épilepsie généralisée tonicoclonique. Un déclin des fonctions mentales peut survenir dans la 3ème décennie +/- rapidement, parfois altération de la personnalité et problèmes psychiatriques. Une athérosclérose prématurée (pouvant donner lieu à une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, une défaillance cardiaque) est possible. Possibilité de : myoclonies pharyngées et palatines, parésie bulbaire et pseudobulbaire, atrophie optique, parkinsonisme, fractures des os par ostéoporose, dysfonctionnement endocrinien. Dans les cas non traités, mort entre la 5ème et 6ème décennie.
Biologie : baisse du cholestérol plasmatique, augmentation du cholestanol dans le plasma et les tissus (biopsie tendineuse), absence d’acide chénodésoxycholique dans la bile, taux élevé de cholestanol et d’apolipoprotéine B dans le LCR. Augmentation des alcools précurseurs des acides biliaires et de leurs produits d’excrétion (glucuronides) dans la bile, l’urine et le plasma. Le diagnostic peut être confirmé par l’absence d’activité de la stérol 27-hydroxylase dans les fibroblastes cutanés. Les anomalies biochimiques précèdent l’apparition des signes neurologiques, et doivent donc être recherchées dans les familles de sujets à risque.
L’IRM montre une démyélinisation, spécialement dans le cervelet et le tronc cérébral, une atrophie du cervelet, du tronc cérébral et de la moelle, et d’autres anomalies focales en relation avec des dépôts de xanthomes dans le parenchyme cérébral.
L’EMG montre une neuropathie périphérique chronique démyélinisante (augmentation de la vitesse de conduction nerveuse).
Histologie : dépôts xanthomateux dans de nombreux organes, accumulation de cellules spumeuses et de structures cristallines (en paquets d’aiguilles) extracellulaires + réaction inflammatoire avec cellules géantes à corps étrangers.
Dans le SNC : lésions de la substance blanche avec démyélinisation et nécrose cavitaire prédominant dans l’album cérébelleux et les pédoncules cérébelleux supérieurs. Des histiocytes chargés de graisses et de corps étrangers entourent les vaisseaux. Une perte de fibres myélinisées s’observe aussi dans les colonnes latérales et postérieures de la moelle, dans le faisceau pyramidal, les fibres transverses de la protubérance. La biopsie du nerf périphérique montre une neuropathie démyélinisante avec formations en bulbes d’oignons.
 
L'abêtalipoprotéinémie (maladie de Bassen-Kornzweig) : récessif autosomique en 4q22- q24 associe dès les premières années de la vie : syndrome coeliaque, perte de croissance staturopondérale. Si le diagnostic n’est pas effectué à ce stade et qu’un régime approprié pauvre en graisses n’est pas instauré, ataxie progressive ressemblant à l’ataxie de Friedreich (ataxie, avec incoordination de la marche, dysarthrie, signes cérébelleux, un syndrome cordonnal postérieur avec aréflexie et troubles de la sensibilité proprioceptive, et possiblement un signe de Babinski) et acanthocytose Chez l’enfant : perte visuelle, retard mental, hypovitaminose E, hypercholestérolémie, atteinte des ganglions des racines dorsales, tractus sensoriels ascendants, noyaux cunéiforme et gracile de la moelle, projections spinocérebelleuses ; rétinite pigmentaire.
L'absence de bêtalipoprotéine dans le sang correspond à l'impossibilité de synthétiser le peptide apoB des LDL et des VLDL (incapacité à produire des chylomicrons et des VLDL dans l’intestin et le foie). L'hypocholestérolémie importante et baisse des TG plasmatiques s'accompagne d'une malabsorption intestinale des vitamines liposolubles A, E et K donnant les signes généraux. Une démyélinisation centrale et périphérique résulte de cette anomalie et s'ajoute à une stéatose hépatique parfois transformée en cirrhose. Vacuolisation marquée du cytoplasme apical au niveau des villosités du fait d’une inabilité à synthétiser la bêta lipoprotéine (vacuoles rouge soudan +). Absence de chylomicrons, de VLDL ou LDL, aspect « d'intestin blanc » en endoscopie digestive. La biopsie jéjunale montre une muqueuse pâle et des cellules épithéliales chargées de lipides, avant tout de TG. Absence d’atrophie villositaire. On observe des cellules spumeuses dans la muqueuse rectale et intestinale. Les hépatocytes contiennent également des vacuoles chargées de graisses.
Parfois : myopathie avec pigments céroïdes dans les fibres musculaires, qui peut être masquée par la neuropathie. Les pieds creux et la cyphoscoliose sont habituels. Certains cas peuvent ne se révéler qu’à l’adolescence ou à l’âge adulte. Les difficultés motrices sont alors au 1er plan.
L’évolution est de durée variable, quelques patients décédant dans l’enfance, d’autres pouvant vivre quatre décades. La défaillance cardiaque et les troubles du rythme cardiaque sont les causes de décès de ces maladies. Certains cas peuvent ne se révéler qu’à l’adolescence ou à l’âge adulte et les signes neurologiques peuvent être au premier plan.
Les études électrocliniques montrent une réduction de la vitesse de conduction nerveuse dans le nerf musculocutané externe et une atrophie musculaire par dénervation.
Les potentiels évoqués sensoriels sont toujours réduits. Les hématies sur une préparation de sang frais dans une solution de Dacie ont un aspect épineux (acanthocyte).
Le LCR est normal. Les anomalies ECG sont celles de la maladie de Friedreich (troubles du rythme cardiaque, signes de coronaropathie). Il existe par ailleurs une dégénérescence rétinienne visible au fond d’oeil. L’ERG, initialement normal, s’éteint au cours de l’évolution.
Histologie : Dans le SNC, dégénérescence des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux, raréfaction des cellules de Purkinje du cervelet et des neurones de la corne antérieure de la moelle. Le nerf périphérique est le siège d’une démyélinisation segmentaire.
Hypoalphalipoprotéinémie familiale ou maladie de Tangier : par déficit sévère en HDL dans le plasma et à un stockage d’esters de cholestérol dans la plupart des tissus.
Clinique : La neuropathie périphérique distale et asymétrique est le 1er signe de la maladie, qui apparaît dans l’enfance ou l’adolescence. Elle débute aux MI et évolue par poussées. Souvent, l’atteinte motrice est associée à une anesthésie, + parfois une abolition de la sensibilité au chaud et au froid aux bras et au visage (imite une syringomyélie). Possibilité d’atteinte des muscles de la face et des MS. Les ROT sont diminués ou absents. Le tableau clinique peut être celui d’une mononévrite multiple. Les dépôts d’esters de cholestérol sur les amygdales et la muqueuse oropharyngée leur donnent une coloration orangée (signe spécifique). La splénomégalie avec thrombopénie est inconstante, rare hépatomégalie et adénopathies. Les fonctions intestinales sont normales. Des anomalies oculaires ont été rapportées : opacités cornéennes diffuses, rétinite pigmentaire.
L’évolution est relativement bénigne. Le danger est la coronopathie à un âge avancé.
Biologie : absence des HDL, L’apolipoprotéine A1 est toujours basse. Le cholestérol total plasmatique est bas. Le niveau des TG est normal ou élevé, pas d’acanthocytose. Les altérations de la vitesse de conduction nerveuse à l’EMG sont variables. La protéinorachie est élevée. La biopsie d’un nerf musculocutané révèle des vacuoles dans les cellules de Schwann et surtout dans les fibres non myélinisées.
Histologie : accumulation de cellules spongieuses surchargées en cholestérol dans la moelle osseuse, la muqueuse rectale, le foie, les ganglions lymphatiques et la rate. À l’examen du nerf périphérique, on trouve des processus de démyélinisation et de remyélinisation. Une raréfaction axonale, une fibrose endoneurale et l’accumulation de matériel soudanophile dans les cellules de Schwann ont aussi été rapportées.
Le locus de la maladie de Tangier est en 9q31 et le gène ABC1 a été localisé au même site.


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