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généralités de neuropathologie tumorale


Neuropathologie tumorale :
En pratique clinique, il existe 2 grands groupes de gliomes infiltrants :
- ceux de bas grade de malignité (astrocytomes, oligodendrogliomes, oligo-astrocytomes, gliomatose, PXA contingent cortical).
- ceux de haut grade de malignité (formes anaplasiques d’astrocytomes / oligodendrogliomes / oligo-astrocytomes et les glioblastomes), Lymphomes
Tumeurs embryonnaires (médulloblastomes), pinealoblastome, carcinome des plexus choroides, méningiome anaplasique
Tumeurs bien limitées : gliomes bien circonscrits, gliosarcome (contingent mésenchymateux) grade IV, astrocytome pilocytique (grade I), xanthoastrocytome pléomorphe (contingent leptoméningé), pituicytome, tumeur à cellules granuleuse infundibulaire, tumeurs neuronales ou glioneuronales. Tumeurs épendymaires – subépendymome, hémangioblastome, pinéocytome, papillome des plexus choroides, méningiome, paragangliome, schwannome, craniopharyngiome et lésions kystiques.

La classification OMS des tumeurs cérébrales, basée sur le type cellulaire prédominant et le degré d'anaplasie, est la référence de prise en charge thérapeutique, elle distingue 7 catégories de gliomes.
Importance des corrélations radiologie / histopathologie : Cela implique une connaissance de l'imagerie standard (TI Hair, Tl sans et avec injection de gadolinium) et de l'IRM multimodalités (spectroscopie, IRM de perfusion).
La prise de contraste traduit la rupture locale de la barrière hémato-encéphalique = marqueur indirect de l’angiogénèse tumorale dont les parois sont déficientes et perméables. La perfusion traduit la densité microvasculaire de cette angiogénèse qui est plus élevée dans les gliomes diffus de haut grade. Les gliomes circonscrits ont une angiogénèse (pas de mauvais pronostic).
L'imagerie évalue la représentativité de l'échantillon prélevé et sa position au sein de la tumeur.
Importance du dialogue entre le Clinicien et le Pathologiste : ainsi certaines SEP pseudo-tumorales imitent un gliome diffus aux techniques usuelles (HE, GFAP, Ki-67). Si suspicion de pathologie inflammatoire il faut des colorations et immuno-marquages adaptés (Bodian-Luxol et anti-CD68) démontrant la démyélinisation, et qui rattachent la population pseudo-tumorale à des macrophages.
Relecture centralisée : réseaux : Les critères purement morphologiques, sont subjectifs d'où une mauvaise reproductibilité inter- ou intra-observateur, dans les gliomes de grades II et III. D'où le réseau national POLA ("Prise en charge des Oligodendrogliomes Anaplasiques").
La détermination du phénotype cellulaire prédominant peut être malaisée en raison de l'abondance d'élément tumoraux intermédiaires dans la majorité des gliomes de grades II et III, d'où des taux de discordance inter- et intra-observateur élevés.
La frontière entre gliome de bas et de haut grade peut paraître arbitraire : le rôle du Pathologiste consiste à préciser s'il existe une anaplasie ou pas.
Ces critères de grade sont : desnité cellulaire, atypies cytonucléaires, mitoses, prolifération microvasculaire et nécrose. L'impact pronostique de ces différents facteurs dépend du phénotype cellulaire prédominant. Ainsi l'anisocaryose est banale dans les astrocytomes de bas grade de malignité alors qu'elle est souvent annonciatrice d'une transformation anaplasique dans les oligodendrogliomes. Les remaniements nécrotiques dans les oligodendrogliomes anaplasiques n'ont pas la même conséquence pronostique que dans les oligo-astrocytomes anaplasiques.
Atypies cytonucléaires : variation de taille et forme nucléaires, majoration du N/C et hyperchromasie nucléaire. Dans les secteurs d'anaplasie, l'augmentation du N/C s'accompagne d'hypercellularité.
L'évaluation de l'activité mitotique est un élément-clé du grading de l'OMS, on la complète par le Ki67 (sauf pour les glioblastomes car de garde 4). On retient une valeur moyenne tenant compte des secteurs les plus actifs.
Prolifération microvasculaire : définie par une double assise endothéliale sur toute la section vasculaire (parfois aspect gloméruloïde + obstruction luminale) : à distinguer de l'hyperplasie vasculaire (turgescence endothéliale) et de l'hyperdensité vasculaire.
Nécrose avec aspect en microfoyer et agencement pseudo-palissadique des noyaux tumoraux dans la zone périnécrotique ou plus étendue par phénomènes hypoxiques. Des thromboses endoluminales peuvent êtes observées, en particulier dans les glioblastomes.
Ces 2 derniers critères sont des critères de malignité mais qui peuvent s’observer dans certaines tumeurs bénignes de l’enfant dont l’astrocytome pilocytique
Le grading de l’OMS est unique et commun à l’ensemble des types tumoraux, selon la WHO de 2016 les astrocytomes diffus ne peuvent être de grade 1, le grade est défini par :
Les atypies nucléaires (polymorphisme, hyperchromasie), les mitoses, évidentes, une mitose isolée ne hustifie par un garde 3 dans un grand prélèvement, prolifération microvasculaire de type gloméruloïde (plus fréquent mais moins spécifique car se voit dans des gliomes de bas grade (astrocytome pilocytique), la prolifération endovasculaire dans de grands vaisseaux, plus rare mais associée à des gliomes de haut grade. Nécrose : de coagulation ou pseudopalissadique
Pour les astrocytomes diffus : ceux de grade 2 n’ont que des atypies nucléaires, ceux de grade 3 ou astrocytomes anaplasiques ont en plus des mitoses, ceux de grade 4 = glioblastomes ont en plus une prolifration microvasculaire ou de la nécrose.
Pour les astrocytomes localisés : les pilocytiques sont de grade 1 (on ne peut attribuer d’emblée de grade à un pilomyxoïde, l’astrocytome sous épendymaire à cellules géantes est de grade 1, le xanthoastrocytome est de grade 2 et sa forme anaplasique de grade 3
Les grade 1 sont des tumeurs bénignes, les grade 2 ont une survie > 5 ans, les grade 3 une survie de 2 à 3 ans, les grade 4 une survie < 1 an.
Les grade I sont à faible potentiel prolifération, de croissance lente, circonscrits, curables si exérèse complète
Les grade II sont de bas grade à faible potentiel prolifération, de croissance lente, avec en général, une Tumeur infiltrante à limites imprécises donc d’exérèse difficile d’où récidive
Les grade III sont de haut grade, de croissance rapide avec des signes de malignité : atypies cytonucléaires, mitoses ++, infiltration, traitement par exérèse + RTE ± CT
Les grade IV sont de haut grade avec nécrose et prolifération microvasculaire, de croissance rapide d’évolution rapide y compris après traitement.
L’astrocytome diffus de grade 2 présente des atypies, 1 mitose, sans nécrose ni prolifération endovasculaire (PEV), celui anaplasique se différencie par > 2 mitoses, le glioblastome comporte en plus une nécrose / PEV.
L’oligodencrogliome de grade 2 présente des atypies, quelques mitoses, sans nécrose ni PEV, l’oligodencrogliome de grade 3 présente de nombreuses mitoses et/ou PEV.
L’oligoastrocytome de grade 2 présente des atypies, rares mitoses, celui de grade 3 des mitoses nombreuses et/ou PEV, celui de grade 4 en plus de la nécrose.
L’invasion des gliomes diffus se fait par extension le long des axones, le long des faisceaux de fibres de la substance blanche, dans les espaces de Virshow Robin / satellitose périneuronale (y compris lésions bénignes) / extension périvasculaire / sous-piale.
Les tumeurs astrocytaires se caractérisent par un noyau allongé, réniforme, oblong, des contours irréguliers, une chromatine dense.
Les tumeurs oligodendrogliales par : un noyau rond, régulier, une chromatine vésiculaire à renforcement chromatinien en bouton de chemise, un halo clair périnucléaire

Hormis le glioblastome on utilise l’immunohistochimie : GFAP + O1ig2 (ligne de différenciation), Ki67,trépied IDHl/p53/internexine-alpha.


La GFAP est une protéine du cytosquelette exprimée par les tumeurs astrocytaires avec positivité cytoplasmique (maillage intercellulaire soutenu). Dans les glioblastomes, cette positivité est plus focale, en mosaïque. Dans les oligodendrogliomes, la GFAP est limitée à un sous-type d'oligodendrocytes (gliofilamentaires) / minigémistocytes.

L'Olig2 est exprimé par les oligodendrocytes matures et leurs précurseurs. Il est exprimé par tous les gliomes diffus, mais avec signal d'expression nucléaire beaucoup plus intense dans les oligodendrogliomes. Il est négatif dans les épendymomes et PNET.
Importance de l’imagerie pour la représentativité des prélèvements avec zone centrale parfois nécrosée, un front de prolifération microvasculaire et une périphérie invasive de type gliome.
Biologie moléculaireArch Pathol Lab Med. 2011 May ;135(5):558-68 : on recherche surtout : codélétion 1p/19q des tumeurs oligodendrogliales, mutations de IDH1/2 dans les gliomes diffus, hyperméthylation du promoteur de O>6-méthylguanine-DNA méthyltransférase dans les glioblastomes et gliomes anaplasiques, altérations de EGFR en 7p12 et PTEN, del 10q dans les glioblastomes, altérations de BRAF par FISH en interphase dans les astrocytomes pilocytiques.


Les mutations des gènes IDH (IDH = isocitrate deshydrogénase), de bon pronostic sont fréquentes dans les gliomes diffus astrocytaires, oligodendrocytaires et mixtes, de grades II et III, voire des glioblastomes secondaires, et de rares glioblastomes primitifs (absent dans les astrocytomes pilocytiques). L'Ac anti-IDH1, reconnaît la mutation la plus fréquente du codon R132, avec marquage cytoplasmique avec renforcement nucléaire de la totalité des cellules gliomateuses.


Cet Ac facilite la distinction entre les gliomes diffus et les autres tumeurs (astrocytome pilocytique, neurocytome, tumeur dysembryoplasique neuro-épithéliale) ou avec une lésion non tumorale. En effet les mutations de IDH1 / 2 sont absentes en non néoplasique (gliose, remaniements radiques, infections virales, infarctus, démyélinisation). On peut les voir dans quelques LMA et LLA-B

La présence d'une seule cellule exprimant l'IDHl suffit pour en affirmer la nature tumorale. Les mutations de IDH2 sont moins fréquentes, surtout dans les tumeurs oligodendrogliales. Les mutations de IDH 1 / 2 sont de meilleur pronostic (gliomes de bas grade, astrocytomes anaplasiques et GBM).
On utilise le séquencage selon Sanger, sinon pyroséquencage, possibilité d'immunohistochimie pour détecter la mutation IDH1 R132H

Les tumeurs astrocytaires (surtout de grade II et III) et certains glioblastomes secondaires, présentent une accumulation nucléaire de p53 mutée (seuil à 10% avec marquage intense). La sensibilité et spécificité de l’IHC pour prédire les mutations sont de 90 et 100 %. Dans les grades II, les gliomes avec mutations de TP53 sont de moins bon pronostic que ceux avec codélétion 1p19q.
La codélétion de 1p/l9q est de bon pronostic (LOH, FISH, CGH-array). Il faut distinguer la codélétion suite à la translocation t(1 ;19)(q10 ;p10) d’une perte partielle du 1p et/ou du 19q. Seule la vraie codélétion est l’apanage des oligodendrogliomes et est de meilleur pronostic avec meilleure réponse à la chimiothérapie (PCV ou Temodal) si grades II / III, avec survie plus longue. 60 % des Oligo de grade III ont la co-délétion 1p/19q vs 80% des Oligo de grade II et 20-50% des Oligoastrocytomes de grade II/III et <10% des astrocytomes, exceptionnel dans les Oligodendrogliomes de l’enfant. La codélétion de 1p/l9q correspond à la perte de 2 gènes suppresseurs de tumeur CIC (19q13.2) et FUBP1 (1p31.1). Devant un gliome avec contingent oligodendroglial ou inflexion morphologique oligodendrogliale incomplète, la co-délétion 1p19q affirme le diagnostic d’oligodendrogliome. En revanche, son absence ne permet pas d’éliminer le diagnostic d’oligodendrogliome
Dans les gliomes de grade II, les mutations de TP53 / ATRX et la codélétion 1p19q sont mutuellement exclusives. Tous les gliomes codélétés 1p19q sont IDH mutés.
L’internexine-alpha (INA) est un marqueur immunohistochirnique prédictif de la codélétion 1p19q avec marquage cytoplasmique, en croissant / boule paranucléaire (seuil de 10% avec au moins un amas tumoral). Malgré le lien statistique entre INA et codel 1p19q, discordances dans près de 10% (l’analyse génomique reste la méthode de référence pour déterminer le statut 1p19q).
Mutations ATRX (a thalassemia/mental retardation syndrom X-linked) : elles sont associées aux mutations des gènes IDH1/2 et P53 et détectées dans les astrocytomes de grade II (67%), astrocytomes anaplasiques (73%) et certains gliomes mixtes (68%) et glioblastomes (4%)
En immunohistochimie on cherche une perte d’expression d’ATRX

La méthylation de 06-methylguanine-DNA methyl transférase (MGMT) (enzyme de la réparation de l’ADN, après action des agents alkylants), aboutit à une inactivation de l’enzyme, avec meilleure réponse aux alkylants (temozolomide) et a une valeur prédictive positive de réponse aux agents alkylants si grade II et III, il s’agit en effet d’un facteur pronostique indépendant du traitement et prédictif de la réponse à la chimiothérapie. Le pyroséquençage semble être la meilleure technique pour prédire la suivie globale et sans récidive si glioblastome traités par radiochimiothérapie concomitante.
L’impact pronostique de ces altérations (IDH1, 1p19q) est déterminant pour la prise en charge globale du patient, soit projet de vie à long terme (risque iatrogène bien pesé) soit projet de fin de vie.
La classification histomoléculaire des gliomes diffus de grade 2 prédit mieux la survie que la classification OMS
groupe 1 : IDH+/p53−/1p19q−
groupe 2, IDH+/p53−/1p19q+ (habituellement de phénotype oligodendroglial) de meilleur pronostic
groupe 3, IDH+/p53+/1p19q− (habituellement de phénotype astrocytaire)
groupe 4, gliomes triple négatifs de mauvais pronostic
Un profil de CGH-array avec amplification du récepteur de l’EGF semble de mauvais pronostic même si gliome diffus de grade II. L’amplification du récepteur à l’EGF est fréquente dans les glioblastomes de novo. Le lien entre surexpression en immunohistochimie et l’amplification du gène dépend de l’Ac utilisé. L’amplification du REGF est exceptionnelle dans les oligodendrogliomes et gliomes mixtes anaplasiques avec codélétion 1p19q. La valeur pronostique d’une amplification du REGF n’est pas démontrée mais elle pourrait se révéler péjorative dans certaines populations de patients.
Autres altérations moléculaires : Astrocytomes de bas grade, anaplasique et glioblastome secondaire
Dérégulation de la voie RB : mutation / délétion homozygote RB1 (13q14)(11%), amplification CDK4 (12q14)(18%), mutation / délétion homozygote / methylation CDKN2A (9p21-p14ARF/p16INK4) (52%), délétion homozygote CDKN2b (47%).
Dérégulation de la voie TP53 : mutation / délétion homozygote p53 (17p13.1) (35-40%), amplification MDM2 (12q15) (14%) ou Mdm4 (7%), délétion homozygote / mutation / methylation CDKN2A (9p21-p14ARF/p16INK4) (49%).
Amplification ou /et Mutations (variant EGFrVIII) du gène EGFR (7p12) dans 45-50% des glioblastomes. Amplification et mutation PDGFRA. Mutation ou inactivation de PTEN (10q23) dans 25 à 30% des des glioblastomes. Mutation de PIK3CA dans 15% des glioblastomes
On distingue : les gliomes IDH mutés (IDH*),
p53- et codel 1p19q- ; ceux p53+codel 1p19q-, souvent de phénotype astrocytaire ; ceux p53- codel 1p19q+, souvent oligodendrogliaux, ceux p53- / codel 1p19q- rares, ils peuvent récidiver sous une même forme moléculaire ou acquérir, soit des mutations de TP53, soit la codélétion 1p19q.
Les gliomes de grade II triple négatifs (IDH- p53codel 1p19q-). De pronostic péjoratif que ceux grade II IDH, d’âge plus élevé et de topographie temporo-insulaire, sans atteinte du tronc cérébral ou des noyaux gris centraux, On y retrouve :
Les gliomatoses primaires, sont par définition grade III selon l’OMS ; tumeur très infiltrante sans composante charnue (souvent sans prise de contraste) atteignant au moins 3 lobes et le tronc cérébral ou les noyaux gris centraux.
Les glioblastomes de novo, différents glioblastomes selon la signature transcriptomique et les altérations génétiques avec 4 groupes : groupe proneural et neural avec des similitudes avec les glioblastomes secondaires (car fréquence des mutations IDH1 et amplification du PDGFR alpha et mutations de TP53). Forme classiques avec amplification d’EGFR, forme mésenchymateuse avec altérations de NF1 (mutations ou délétion), ces derniers sous-types s’accompagnent de monosomie 10, de délétion de PTEN et de CDKN2. Cette classification qui associe des données transcriptomiques et de génomique n’est pas utilisée du fait de sa complexité.

Mutations des gènes des histones H3 ont été décrites dans les gliomes diffus pédiatriques (pour lesquels les critères classiques (mitoses ,nécrose, prolifération microvasculaire) ne sont pas valables. Elles sont plus rares chez l’adulte jeune avec mutation K27M (Ac H3K27M en immunohistochimie efficace, ces mutations sont mutuellement exclusives de celles de IDH) si atteinte de la ligne médiane et de G34R/V dans les hémisphères cérébraux (adolescents, similaires histologiquement aux formes de l’adulte), ces formes mutées sont peu différenciées (PNET like ou pseudo glioblastome avec surexpression de p53, perte d’Olig2 et d’ATRX), de mauvais pronostic.

Situations simples : oligodendrogliomes typiques, tous grades confondus + glioblastomes.


Glioblastomes : tumeurs hautement malignes à différenciation astrocytaire prédominante.


Situations moins simples :


Gliomes de bas grade : certains oligodendrogliomes ont un contingent astrocytaire gémistocytique ou fibrillaire = oligo-astrocytomes. Parfois, la nature oligodendrogliale / astrocytaire est difficile à déterminer = gliome mixte de phénotype intermédiaire. La vascularisation de ces formes mixtes est souvent hybride associant des vaisseaux arciformes à des structures de type capillaire. Les gliomes mixtes ont le même système de grading que les oligodendrogliomes.
Gliomes de bas grade sans contingent oligodendroglialLes gliomes de bas grade sans contingent oligodendroglial ni vascularisation arciforrne sont des astrocytomes de type fibrillaire ou gémistocytique et sont IDH1 + et p53+ .
Le passage à l'anaplasie des astrocytomes est marqué par des atypies cyto-nucléaires majorées et au moins 2 figures mitotiques.
Gliomes de haut grade :
Oligo-astrocytomes anaplasiques : gliomes de haut grade à contingent oligodendroglial en nids d'abeilles avec secteur astrocytaire de type gémistocytique ou fibrillaire. La présence de foyer nécrotique de type ischémique ou pseudo-palissadique conduit au diagnostic d' oligo-astrocytome anaplasique avec nécrose, de grade IV.


Glioblastome à composante oligodendrogliale de grade IV : association d'un contingent oligodendroglial en nids d'abeilles et de foyers de glioblastome.


Les astrocytomes anaplasiques sont la catégorie de gliomes la plus discutée car absence totale de ces tumeurs dans certains centres hospitaliers de France. Il existe 2 cas de figure :


- prolifération astrocytaire fibrillaire pseudo quiescente, mais aufort grandissement présence de mitoses et Ki-67 > 10%.


- tumeur astrocytaire anaplasique avec atypies majeures et mitoses anormales. Il est alors difficile d'exclure formellement une périphérie de glioblastome.


Discordances clinico-pathologiques : diagnostic de lésion de bas grade de malignité avec imagerie évocatrice de gliome de haut grade ou diagnostic de glioblastome avec une imagerie sans nécrose. Mais certains gliomes de bas grade peuvent montrer une prise de contraste à l'imagerie et certains glioblastomes biopsiés au stade pré-nécrotique n'ont pas de nécrose en imagerie.


Dans les vrais cas de discordance, le recours à la biologie moléculaire est utile pour emporter une décision finale. Celle-ci ne peut être prise que de façon collégiale dans le cadre des RCP.



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