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Diagnostic prénatal des maladies génétiques


Consultation de conseil génétique légale depuis le 29 juillet 1994 avant ou au cours de la grossesse : en vue d’un traitement efficace / prise en charge précoce de la maladie voire IVG thérapeutique si affection très grave (selon la demande des parents, lois de bioéthique et contexte familial, psychologique et social). Possibilité technique de diagnostic in utero, en évaluant le risque d’atteinte fœtale et d’iatrogénie, en expliquant aux parents les avantages, inconvénients et limites de chaque analyse + consentement.
Circonstances : recherche d’aberration chromosomique en cytogénétique, de gène muté en biologie moléculaire, de déficit enzymatique en biochimie, échographie anténatale si syndrome génétique malformatif.
Indications du caryotype fœtal : un des parents présente un remaniement chromosomique équilibré ou une anomalie chromosomique (en mosaïque par exemple), le couple a déjà un enfant porteur d’une anomalie chromosomique.
Age maternel > 38 ans, échographie anormale dont la clarté nucale ou syndrome malformatif (10 % des malformations en échographie présentent une anomalie chromosomique), AFP bas + bêtaHCG élevé en faveur d’une trisomie 21, si AFP élevé rechercher une anomalie de fermeture du tube neural.
Détermination du sexe fœtal = préliminaire dans le cadre des affections liées au chromosome X : ex : si diagnostic prénatal de myopathie de Duchenne, l’étude de l’ADN n’est réalisée que si le foetus est de sexe masculin (XY).
Indications de la biologie moléculaire :
Le diagnostic précis de la maladie est connu chez le cas index, avec gène impliqué identifié (séquence et /ou mutations en cause caractérisées) ou localisé sur le génome. L’étude de la mutation en cause ou de marqueurs liés à l’affection a été faite, dans la famille, avant la grossesse (ou elle est réalisable en urgence).
En cas de maladies autosomiques récessives, un diagnostic prénatal est proposé lorsque les 2 parents sont porteurs d’une mutation à l’état hétérozygote.
Dans les maladies récessives liées à l’X, un diagnostic prénatal est envisagé si la mère est certainement ou probablement conductrice d’après les données de l’arbre généalogique et (ou) de la biologie moléculaire et (ou) des études biochimiques (dosage des CPK dans la myopathie de Duchenne par exemple).
L'appréciation du risque prend en compte la possibilité d’une mosaïque germinale si néomutation.
Les affections dominantes liées au chromosome X sont rares. Le syndrome de l’X fragile en est l’exemple le plus connu.
Les maladies autosomiques dominantes sont moins souvent concernées car le conseil génétique et les indications de diagnostic prénatal sont difficiles : phénotype modéré (la maladie a permis à un sujet atteint de procréer), variabilité d’expression intrafamiliale avec parfois un début tardif à l’âge adulte (comme dans la chorée de Huntington), fréquentes néomutations (achondroplasie).
Les maladies à hérédité mitochondriale posent de difficiles problèmes de diagnostic prénatal, qui sont résolus au cas par cas par des équipes spécialisées.
Echographie ou IRM anténatale si diagnostic prénatal de syndromes génétiques malformatifs, et étude moléculaire impossible (gène inconnu, cas index décédé, hétérogénéité génétique).
Le diagnostic préimplantatoire est la forme la plus précoce de diagnostic prénatal, avec diagnostic génétique sur zygotes obtenus après FIV, à partir d’un globule polaire ou d’un blastomère prélevé par micromanipulation quelques heures après la fécondation. Seuls les embryons indemnes de l’affection sont transférés in utero. Les indications concernent des couples à risque génétique élevé, essentiellement dans le cadre des maladies héréditaires récessives (25 %) ou dominantes (50 %) qui ont déjà été confrontés à l’affection (enfant atteint, interruptions médicales de grossesse à la suite de diagnostics prénatals).
En dehors d’indications particulières, 3 échographies sont préconisées au cours de la grossesse :
Celle de la 12ème semaine d’aménorrhée (SA) qui informe sur le nombre de fœtus et le terme exact de la grossesse, et dépiste des malformations majeures (anencéphalie, anomalies des membres / paroi abdominale) + mesure de la clarté nucale, corrélée à une augmentation du risque chromosomique (surtout trisomie 21).
Celle de la 22ème semaine d’aménorrhée (échographie morphologique),
Celle de la 32ème semaine d’aménorrhée qui montre des malformations à révélation tardive (notamment cérébrales et rénales) et apprécie la croissance fœtale.
L'IRM fœtale apprécie la gravité de malformations cérébrales (anomalie de la giration / structures cérébrales).
Ponction de liquide amniotique (amniocentèse) : entre la semaine 15 et 20 d’aménorrhée, sous AL, par voie transabdominale avec risque de fausse couche (0,5 à 1 %) et d’échec de ponction (1 %), rares infections, hémorragies ou décollement placentaire.
Prélèvement de villosités choriales (choriocentèse, placentocentèse) : sous AL, par voie transabdominale, dès la semaine 10, avec risque de fausse couche (1 à 2 %). La qualité du prélèvement est systématiquement vérifiée à la loupe binoculaire afin de séparer le tissu fœtal de la caduque maternelle, et d’éviter ainsi les problèmes de contamination maternelle.
Ponction de sang foetal (cordocentèse) : dans une veine, à la base du cordon, à partir de la semaine 20 d’aménorrhée, risque élevé de fausse couche ou de mort fœtale in utero (2 à 5 %) : si signes d’appel échographique tardifs, maladies hématologiques identifiables sur le sang fœtal, vérification d’anomalies chromosomiques en mosaïque ou confinées au placenta, surtout utile dans le cadre des maladies infectieuses.
En cytogénétique : la majorité des anomalies sont des anomalies chromosomiques de nombre : trisomies 21, 13, 18 et des anomalies gonosomiques (47XXY ou syndrome de Klinefelter, 45X ou syndrome de Turner, 47XYY, 47XXX).
Elles sont parfois présentes en mosaïque. La découverte d’anomalies gonosomiques, correspondant à des phénotypes peu sévères ou mineurs, est une situation toujours très délicate en regard de la décision à prendre. Des chromosomes surnuméraires remaniés, de pronostic sévère, sont aussi décelables.
En biologie moléculaire : le diagnostic moléculaire indirect peut être utilisé lorsque la mutation ou la séquence du gène en cause sont encore inconnues (marqueurs polymorphes intra- ou extragéniques) et si forme familiale de la maladie, avec diagnostic certain chez le cas index.
La biologie moléculaire sert à : confirmer le diagnostic des affections monogéniques constitutionnelles (fait en clinique) ou le faire : diagnostic précoce du syndrome de l’X fragile si retard mental sans diagnostic précis chez un garçon ou une fille, syndrome de Prader-Willi et d’Angelman, amyotrophie spinale infantile, maladie de Steinert.
Connaître le statut d’un individu pour le conseil génétique : lors de maladies autosomiques récessives / liées au chromosome X , pour dépister les sujets hétérozygotes à risque de transmettre la maladie. Pour les maladies récessives, cette indication est courante si mucoviscidose, l’hémoglobinopathie (drépanocytoses, thalassémies). Pour les maladies liées à l’X (X fragile, myopathie de Duchenne, hémophilie A et B…), le diagnostic des femmes hétérozygotes (conductrices) est essentiel, car risque direct de transmission et possibilités éventuelles de diagnostic prénatal.
 
Hybridation in situ : lors de syndromes avec microdélétion chromosomique : syndrome de Prader-Willi / Angelman / syndrome de Williams et de Smith-Magenis.
Diagnostic de maladies avec instabilité chromosomique : par anomalies de la réparation de l’ADN : anémie de Fanconi, syndrome de Bloom, ataxie-télangiectasie.
En période néonatale : caryotype si : NN dysmorphique / polymalformé / mort périnatale inexpliquée / ambiguïté sexuelle = indication majeure et urgente de caryotype.
Dans l’enfance : si dysmorphie, retard des acquisitions psychomotrices / retard mental : la avec caryotype et recherche en biologie moléculaire du syndrome de l’X fragile, si retard statural chez une fille, rechercher une monosomie X (syndrome de Turner), si retard pubertaire, à la recherche, chez la fille, d’un syndrome de Turner ; chez le garçon, d’un syndrome de Klinefelter.
À l’âge adulte : si retard mental, hypogénitalisme, petite taille, également si stérilité : fausses couches à répétition : le caryotype est indiqué, pour la femme et l’homme, après 3 fausses couches, infertilité du couple : en particulier si le bilan a montré qu’il existait une azoospermie ou une oligospermie chez l’homme.
Pour le diagnostic des affections malignes en hématologie :


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