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TUMEUR CARCINOIDE


Tumeurs carcinoïdes : ( voir grêle). Ceux du colon ascendant et transverse représentent 8% et ceux du colon descendant et rectosigmoïde 20% de toutes les formes digestives (les formes rectales représentent à elles seules 50% des formes coliques) (53).
Elles sont rarement associées à une LOH en 11q13-qter (gène de MEN I), cette LOH est interstitielle de petite taille (55).




(53) Capella C, Solcia E, Sobin LH, Arnold R. Endocrine tumours of the small intestine. In : Hamilton SR, Aaltonen LA, eds. Tumours of the digestive system. Pathology and genetics. Lyon : IARCC Press ; 2000. p. 77-82.

(55) D’adda T, Pizzi S, Azzoni C, Bottarelli L, Crafa P, Pasquali C et al. Different patterns of 11q allelic losses in digestive endocrine tumors. Hum Pathol 2002 ; 33(3):322-9.

Généralités

Generalites : La majorité des carcinoïdes du grêle survient chez l’adulte avec cependant quelques cas décrits chez l’enfant, dans l’ordre décroissant, la localisation se fait dans l’iléon y compris le diverticule de Meckel, le jéjunum et le duodénum distal. Quelques cas décrits dans le contexte d’une maladie coeliaque, d’une duplication entérique ou d’une maladie de Von Recklinghausen (48) ou d’une MEN 1 (49).
Selon les séries les plus importantes de la littérature, la fréquence des tumeurs carcinoïdes se répartit ainsi, en fonction de leur siège (1-3) :
1) tractus digestif : 66 à 87% (dont appendice 18% à 50%, iléon 30 à 42% (30% des tumeurs du grêle sont des carcinoïdes) ; rectum 10-20%, colon 1,5-9 (moyenne 4)%, estomac 4-9%, oesophage <1%), 0,5% dans la vésicule biliaire 0,8% dans le pancréas
2) bronches : 11 à 32%
3) ovaires, thymus : < 1%
Sex ratio équilibré, pic entre 60 et 80 ans. Les formes caecales et pancréatiques sont à un stade souvent évolué, les formes rectales (82%), gastriques (67,5%) et bronchiques (64,5%) sont peu évoluées, les formes rectales, appendiculaires et bronchiques ont le meilleur pronostic (2).
Comme pour l’hyperplasie des carcinoïdes coliques ont été décrits en association avec une RCUH (51 ;52).
Dans 15 à 35% des cas, le carcinoïde est multifocal, il peut aussi être associé à des tumeurs gastro-intestinales malignes, à d’autres types histologiques ou avec des tumeurs endocrines dans d’autres localisations. Rares cas primitifs mésentériques décrits (53).

(1) Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997 ; 79(4):813-829.

(2) Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003 ; 97(4):934-959.

(3) Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999 ; 340(11):858-868.

(48) Stephens M, Williams GT, Jasani B, Williams ED. Synchronous duodenal neuroendocrine tumours in von Recklinghausen’s disease—a case report of co-existing gangliocytic paraganglioma and somatostatin-rich glandular carcinoid. Histopathology 1987 ; 11(12):1331-1340.

(49) Dry J, Pradalier A, Herman D, Leynadier F. [Endocrine polyadenomatosis with carcinoid tumor]. Sem Hop 1976 ; 52(31-32):1691-1695.

(51) McNeely B, Owen DA, Pezim M. Multiple microcarcinoids arising in chronic ulcerative colitis. Am J Clin Pathol 1992 ; 98(1):112-116.

(52) Miller RR, Sumner HW. Argyrophilic cell hyperplasia and an atypical carcinoid tumor in chronic ulcerative colitis. Cancer 1982 ; 50(12):2920-2925.

(53) Barnardo DE, Stavrou M, Bourne R, Bogomoletz WV. Primary carcinoid tumor of the mesentery. Hum Pathol 1984 ; 15(8):796-798.

Physiopathologie

Bilan biologique (7) : Marqueurs généraux : NSE, chromogranine A (meilleure sensibilité et spécificité que la NSE avec meilleure relation avec l’évolution tumorale), dosage de 5-HIAA urinaire, utile dans la plupart des cas (sauf rectum), indexé à la créatinine urinaire, marqueur sensible du syndrome carcinoïde. Dans certaines études la chromogranine A et le 5-HIAA sont des facteurs pronostiques indépendants en multivariée
La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), est synthétisée à partir du tryptophane alimentaire. Celui-ci est converti en 5-hydroxytryptophane (5-HTP) par hydroxylation par la tryptophane hydroxylase. La décarboxylase des acides aminés aromatiques (AAA) transforme ensuite le 5-HTP en sérotonine. Chez le sujet normal, 1 à 2% seulement du tryptophane alimentaire est utilisé pour la synthèse de la sérotonine, dont les neuf dixièmes sont stockés dans les cellules neuroendocrines (entérochromaffines) de l’intestin ; 98 à 99% du tryptophane alimentaire servent à la synthèse de protéines et de la niacine. Dans le sang, l’essentiel de la sérotonine est stocké sous forme inactive dans les plaquettes : une fraction proportionnellement infime, biologiquement active, est transportée dans le plasma. Son catabolisme fait principalement intervenir une oxydation, à savoir une désamination oxydative par les monoamine-oxydases, suivie d’une déshydrogénation par une aldéhyde dehydrogénase qui aboutit à la formation du 5-HIAA. Ce catabolisme est surtout hépatique, pulmonaire, musculaire et rénal. Au cours des tumeurs carcinoïdes, l’augmentation de la synthèse de sérotonine est l’anomalie biochimique la plus fréquente, liée au métabolisme par le tissu tumoral de plus de 50% du tryptophane ingéré. La sérotonine est stockée dans les granules des cellules tumorales et/ou libérée dans le sang, où sa concentration plaquettaire mais aussi plasmatique est significativement augmentée. Certaines tumeurs carcinoïdes primitivement gastriques, pulmonaires ou pancréatiques (tumeurs dérivant de l’intestin primitif antérieur) ne disposent pas de décarboxylase des AAA. Elles contiennent et libèrent donc du 5-HTP qui peut être métabolisé par les tissus périphériques (foie, poumons, reins) et excrété par le rein sous forme de 5-HIAA .
La sérotonine agit de la façon suivante : A la sortie des veines sus-hépatiques, dans lesquelles les métastases hépatiques déversent la sérotonine en court-circuitant la dégradation normale de celle-ci par le foie, la sérotonine gagne, par la veine cave inférieure puis l’artère pulmonaire, le poumon où elle subit une dégradation métabolique (incomplète du fait de la forte charge en sérotonine), retourne au coeur gauche par les veines pulmonaires et, quittant le coeur par l’aorte, provoque et entretient une hypersérotoninémie plasmatique systémique ; celle-ci exerce ses effets biologiques sur les organes cibles.

Diagnostic biologique du syndrome carcinoïde (SC)
Le dosage de la 5-HT sanguine et du 5-HIAA urinaire, est à la base de l’exploration du SC. Il faute respecter des précautions techniques, alimentaires et médicamenteuses. La sensibilité du 5-HIAA serait de 80% et sa spécificité de 95%.
5-HIAA urinaire : son dosage doit être fait dans des conditions techniques rigoureuses pour être interprétable. Il s’effectue sur les urines des 24 heures, recueillies 3 jours de suite, dans un bocal acidifié ou conservées au réfrigérateur Bien qu’assez reproductibles pour les fortes concentrations, les chiffres de 5-HIAA peuvent, pour des taux plus faibles, varier significativement d’un jour à l’autre : un seul taux normal n’exclut pas le diagnostic de tumeur carcinoïde sécrétante. L’élimination urinaire normale de 5-HIAA est de 2 à 8 mg/24 h
(11 à 44 µmol/24 h). Au cours des tumeurs carcinoïdes sécrétantes avec SC, les taux vont de 20 à 800-1000 mg/24 h (110 à 4400-5500 µmol/24 h). Un taux de 5-HIAA > 10 mg/24 h (52 µmol/24 h) est évocateur de tumeur carcinoïde ; un taux de 5-HIAA supérieur à 30 mg/24 h (165 µmol/24 h), contrôlé à plusieurs reprises serait pratiquement spécifique.
5-HT sanguine et urinaire : en routine, la 5-HT est dosée, préférentiellement, sur du sang total : en effet les plaquettes stockent la quasi-totalité de la bioamine. Le dosage s’effectue notamment par radio-enzymologie ou par chromatographie liquide haute pression qui a l’avantage de permettre la mesure simultanée de 5-HTP : ces deux techniques de référence sont d’autant plus fiables qu’elle sont, moins que d’autres, sujettes à des interférences médicamenteuses. Un taux de 5-HT sanguine supérieur à 0,25 mg/l (0,90 µmol/l), contrôlé à plusieurs reprises, est en faveur du diagnostic de tumeur carcinoïde sécrétante. Le dosage de la sérotoninémie serait d’un meilleur apport diagnostique que celui du 5-HIAA : existent, en effet, des tumeurs carcinoïdes associées à une élévation isolée de la sérotoninémie, et à un 5-HIAA urinaire encore normal, situation correspondant à des tumeurs carcinoïdes débutantes à masse tumorale faible. Un taux de 5-HT urinaire supérieur à 0,20 mg/24 h (1,14 µmol/24 h), contrôlé à plusieurs reprises, serait évocateur de tumeur carcinoïde, mais n’a qu’exceptionnellement un intérêt supplémentaire, pour le diagnostic, à celui du dosage du 5-HIAA urinaire.
Précautions pour le dosage de la sérotonine (5-HT) et du 5-HIAA urinaire.
L’élévation de la sérotoninémie et du 5-HIAA urinaire est un marqueur fiable des tumeurs carcinoïdes avec syndrome carcinoïde, à condition d’en connaïtre les précautions et les limites suivantes : caractère souvent intermittent du syndrome sécrétoire des tumeurs carcinoïdes notamment au début de leur évolution, ce qui justifie la répétition des dosages avant d’éliminer le diagnostic ; non-consommation, dans les jours précédant les dosages, d’aliments riches en tryptophane (avocats, bananes, noix, ananas, kiwis) qui peuvent entraïner des réactions faussement positives ; non-consommation de médicaments interférant avec le métabolisme de la 5-HT (phénothiazines, a-méthyl dopa, salicylates) et responsables de réactions faussement négatives ou de médicaments interférant avec la détection fluorométrique du 5-HIAA ; notion que certaines tumeurs dérivant de l’intestin primitif antérieur ne possèdent pas décarboxylase des acides aminés aromatiques et ne peuvent transformer le 5-hydroxytryptophane en 5-HT, expliquant que la 5-HT sanguine et urinaire et le 5-HIAA urinaire puissent rester normaux, et les taux sanguins d’histamine et de 5-hydroxytryptophane être élevés.

(7) Baudin E, Dromain C. [Biology and imaging of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):268-273.

Pronostic

TRAITEMENT PRONOSTIC :
Le traitement est antitumoral et symptomatique (8 ;9) :
L’exérèse chirurgicale large est le 1er traitement parce que le syndrome carcinoïde est corrélé à la masse tumorale surtout dans les tumeurs digestives, la réduction tumorale peut le supprimer ou aider à le contrôler. L’exérèse tumorale complète : idéale lorsqu’elle est possible, concerne le carcinoïde primitif (extra-digestif -bronchique, ovarien, ou testiculaire- qui déverse directement ses sécrétions dans la circulation générale) ou intestinal (grêle, pancréas ou rectum (10), qui doit être recherché et enlevé, car risque d’occlusion ou d’infarctus intestinal), même en présence de métastases hépatiques inextirpables. La chirurgie intéresse également les métastases (notamment hépatiques) lorsqu’elles sont accessibles (localisées ou prédominant sur un lobe : une résection d’au moins 90% de la masse tumorale est nécessaire pour obtenir un contrôle clinique (complet dans 6 cas sur 10 et partiel dans 4 cas sur 10), et une survie prolongée sans récidive clinique). L’exérèse complète peut aussi concerner une tumeur carcinoïde primitive digestive et ses métastases ganglionnaires ou hépatiques (situation rencontrée dans 10% des cas de syndrome carcinoïde (SC) ainsi que les organes adjacents, (du fait du caractère multiple de la tumeur et de l’association à d’autres tumeurs gastro-intestinales, une exploration attentive de la cavité abdominale est obligatoire) (8 ;9).

Quand la tumeur est en place avec métastases non résécables, la chimioembolisation est préconisée (8).
(a) l’embolisation particulaire artérielle de l’artère hépatique, complétée par une chimiothérapie systémique par adriamycine, 5-fluoro-uracile (5-FU), streptozotocine (STZ) et/ou dacarbazine, a donné un taux de réponse objectif de 65%, mais hélas de courte durée (médiane : 6,4 mois) ;
(b) la chimioembolisation sélective de l’artère hépatique, d’utilisation plus récente et associant la doxorubicine (ou adriamycine) à une embolisation particulaire, a permis de contrôler, à raison d’une séance tous les 3 mois, flushs et/ou diarrhée dans 72% des cas, et de réduire de plus de moitié l’excrétion urinaire du 5-HIAA dans 57% des cas.
Dans les tumeurs peu différenciées on peut proposer une chimiothérapie systémique par streptozotocine-5FU (11). Elle s’avère peu efficace, combinée on non à la RTE (10), quelles que soient les combinaisons de médicaments utilisés, l’association de référence restant 5-FU-STZ (5-fluoro-uracile- streptozotocine) dont le taux de réponse objectif, mais transitoire, est de 22 à 35%. Parmi les 5 médicaments qui ont montré, d’une façon ou d’une autre, une certaine efficacité à travers les données de la littérature [adriamycine, 5-FU, STZ, cyclophosphamide, dacarbazine (DTIC)], l’association des 4 premiers n’apparaït pas offrir un quelconque avantage thérapeutique sur l’association de référence (5-FU-STZ) précédemment citée (9).
Alors que les tumeurs différenciées bénéficient des analogues de la somatostatine, qui a un bon effet de prévention des crises carcinoà des, en particulier les formes retard (Octréotide, Sandostatine) (12 ;13). L’octréotide à la dose de 50 µg 2/jour jusqu’à 500 µg, 3/jour en sous-cutané, permet un contrôle des flushs dans 70 à 90% des cas et de la diarrhée dans 70 à 90% des cas. Parallèlement, est observée une diminution de 50% du 5-HIAA urinaire dans 70% des cas.
Cependant, il semble exister une tachyphylaxie au cours du temps, nécessitant une augmentation des doses.
NB. L’effet de l’octréotide sur le syndrome carcinoïde est à rapprocher de son efficacité dans le traitement du syndrome sécrétoire clinique associé aux vipomes et glucagonomes.
L’octréotide LP (Sandostatine LPâ) et le lanréotide (Somatuline LPâ), dérivés retard de la somatostatine, permettent grâce à leur forme galénique une injection intramusculaire toutes les 2 semaines pour le lanréotide et même toutes les 4 semaines pour l’octréotide LP, avec un contrôle des flushs et de la diarrhée dans plus de la moitié des cas (14 ;15).
En cas d’échec de ces médicaments on peut proposer l’interféron alpha2b (taux de réponse objective dans 33 à 86% des cas selon les symptômes et les doses, la dose recommandée étant de 5 MUI tous les 2 jours) (9 ;10).
La survie globale à 5 ans se situe entre 50 et 65% avec d’importantes différences selon le stade, les tumeurs confinées à la paroi ont un pronostic de 85% à 5 ans alors que celles qui envahissent la séreuse ont un pronostic très péjoratif d’environ 5%. Les facteurs pronostiques sont l’âge avancé, le stade évolué et la localisation (16).

(8) Nahon S, Launay JM, Matuchansky C. Carcinoid syndrome ; recent clinical, physiopathological and therapeutical aspects. Hepatogastroenterology 1998 ; 6:439-449.

(9) Votte A, Cattan D, Dupas JL. [Treatment of carcinoid tumors of the digestive tract]. Gastroenterol Clin Biol 1995 ; 19(12):1031-1042.

(10) Chanson P, Ducreux M. [Biotherapy of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):280-284.

(11) Droz JP, Flechon A, Lombard-Bohas C. [Chemotherapy of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):285-289.

(12) Madeira I, Ruszniewski P. [Digestive system carcinoid tumors : treatment]. Rev Med Interne 1999 ; 20(5):421-426.

(13) Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ. Octreotide. N Engl J Med 1996 ; 334(4):246-254.

(14) Ruszniewski P, Ducreux M, Chayvialle JA, Blumberg J, Cloarec D, Michel H et al. Treatment of the carcinoid syndrome with the longacting somatostatin analogue lanreotide : a prospective study in 39 patients. Gut 1996 ; 39(2):279-283.

(15) Rubin J, Ajani J, Schirmer W, Venook AP, Bukowski R, Pommier R et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999 ; 17(2):600-606.

(16) Greenberg RS, Baumgarten DA, Clark WS, Isacson P, McKeen K. Prognostic factors for gastrointestinal and bronchopulmonary carcinoid tumors. Cancer 1987 ; 60(10):2476-2483.

Imagerie

Bilan d’extension (7) :
L’endoscopie digestive est intéressante, l’imagerie par transit ou scanner est peu sensible, la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine donne les meilleurs résultats pour les gastrinomes, la sensibilité étant moins bonne pour les autres tumeurs neuroendocrines.
Fréquence des métastases (19% globalement) en fonction du siège : 63 % si colon droit, 55 % si colon gauche, 36% si estomac ou grêle, 15% si rectum, 6% si appendice (ces 2 dernières localisation représentent la grande majorité des cas).

(7) Baudin E, Dromain C. [Biology and imaging of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):268-273.



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