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Carcinome endométrial


Le Carcinome endométrial (#1) (1-5) (AJSP 2001 ;25:936, OMIM) : En France, les cancers de l’endomètre sont, avec 4500 nouveaux cas par an (près de 10 fois plus aux Etats-Unis), les plus fréquents des cancers gynécologiques (devant les cancers du col utérin et des ovaires) et représentent environ 8 % des cancers. Leur incidence est en augmentation relative du fait de l’allongement de l’espérance de vie, du diagnostic précoce des formes débutantes et de la diminution de l’incidence du cancer invasif du col utérin. Bien que l’incidence soit plus faible chez les noires (18,5 10-5 versus 26,1 10-5), les tumeurs y sont de plus mauvais pronostic (7 décès 10-5 versus 3,8 pour les blanches). Le dépistage est moins fiable que dans le cancer du col utérin, mais il existe une corrélation entre cytologie cervicale positive et maladie de haut risque (grade élevé, infiltration profonde, N+) .

Épidémiologie (6)  : L’âge médian des patientes est de 61 à 63 ans (7), 75% sont ménopausées (rare avant 45 ans). L’incidence varie de 12 10-5 à 40 ans à 84 10-5 à 60 ans (8) .Environ 50 % présentent des facteurs de risque.

L’exposition chronique aux œstrogènes est l’un des facteurs de risque le plus important. La stimulation œstrogénique entraîne une hyperplasie de la muqueuse endométriale, contrebalancée physiologiquement par la progestérone (voir hyperplasie de l’endomètre). ’hyperœstrogénie peut être d’origine endogène. L’obésité est un facteur de risque (40 % des cas d’adénocarcinomes) car, dans les adipocytes, l’aromatase transforme l’androstènedione en estrone. Une exposition prolongée aux œstrogènes est observée lorsque la puberté est précoce et la ménopause tardive ainsi que chez les femmes présentant des cycles anovulatoires (syndrome de Stein-Leventhal ou ovaires polykystiques de type 1(absence d’ovulation, femmes < 45 ans surtout)). Certaines tumeurs de l’ovaire peuvent sécréter des œstrogènes (tumeurs de la granulosa thécomes). À l’inverse, la grossesse a un effet protecteur en raison de la forte imprégnation de progestérone.

L’hyperœstrogénie peut être d’origine exogène. L’incidence des cancers de l’endomètre en 1970 a connu une augmentation de 25 % par rapport aux années 60, ceci est lié vraisemblablement à la prescription d’œstrogènes. Dès la fin des années 70, plusieurs études prospectives comparant le traitement par œstrogènes versus œstrogènes et progestérone ont montré une augmentation de l’incidence du cancer de l’endomètre chez les femmes traitées par œstrogènes (9). Plusieurs études cas-témoins ont démontré que les œstroprogestatifs avaient un rôle protecteur contre le cancer de l’endomètre. Effet délétère du tamoxifène (risque accru d’un facteur 2,53 à 6,4) (7 ;10), une étude du SEER ne retrouve pas cet effet.

Les formes peu différenciées sont associées à une prolifération bilatérale diffuse uvéale mélanocytaire et cécité, AJSP 2001 ;25:212

http://www.emedicine.com/med/topic674.htm

 

Les autres facteurs de risque sont le diabète et l’hypertension (l’HTA est liée à l’obésité) (7), un antécédent d’irradiation pelvienne, notamment pour les formes sarcomateuses.

L’hérédité est un facteur de risque peu important avec un risque accru de carcinome endométrial dans certaines phacomatoses tels le HNPCC (cancers coliques familiaux sans polypose définis par Lynch) ou Cowden Bannayan-Zonnana (risque faible 2 à 5 %) (11) (voir phacomatoses) avec un risque de développer des cancers coliques et extracoliques dont le plus fréquent est le cancer de l’endomètre avec un risque de 12 % de cancer de l’endomètre dans 40 familles (315 membres)(12) : l’âge médian au diagnostic est de 50 ans (27-69 ans), soit environ 15 ans plus jeune que la population générale. Une étude rétrospective (13) montre qu’un cancer de l’endomètre, du sein ou de l’ovaire dans la génération précédente n’augmente pas le risque du cancer de l’endomètre, avec moins de 1 % des cancers de l’endomètre attribuables aux facteurs familiaux.

On peut distinguer 2 types principaux d’adénocarcinomes endométriaux (14) :

- La catégorie la plus fréquente (80-85 %) survient dans un contexte de stimulation œstrogénique et d’hyperplasie endométriale +/- atypique, chez des femmes pré ou périménopausées, obèses, hypertendues, diabétiques, infertiles, des utilisateurs d’œstrogènes sur de longues périodes et chez des patientes avec hyperplasie endométriale marquée. Ces tumeurs sont de faible grade, œstrogénosensibles, peu invasives, de type endométrioïde, adéno-acanthome, cilié, mucineux ou sécrétoire.

Selon un modèle dualiste, ces carcinomes seraient dus à une instabilité microsatellitaire avec des mutations de PTEN (phosphate and tensin homologue deleted on chromosome ten), k-Ras (codon 12) et de bêta-caténine (15-17). Une MSI est décrite dans 75 % des carcinomes endométriaux associés à HNPCC (28 à 80 % si association cancer endomètre et du colon dont le premier avant l’âge de 50 ans (18)), ainsi que dans 11 à 30 % des formes sporadiques (plus fréquent dans forme endométrioïde) (19 ;20), plus fréquente dans les formes évoluées avec nécrose, mucineuse ou solide-kystique pour d’autres auteurs (21-23). Les formes liées à HNPCC sont peu différenciées avec une importante stroma réaction lymphoïde, des TIL (tumor infiltrating lymphocytes) et des perméations vasculaires (24), ressemblant ainsi aux formes coliques, cette différence morphologique est statistiquement prouvée avec les formes sporadiques.

- La 2ème catégorie est plus rare et se développe de novo sans contexte d’hyperœstrogénie ni d’hyperplasie, chez des patientes âgées postménopausées avec des tumeurs non endométrioïdes de haut grade, infiltrantes de type séreux, à cellules claires ou adénosquameux, agressives, œstrogénorésistantes, dans un contexte de polypes ou de métaplasie sur endomètre atrophique, ces cas seraient dus à des LOH et anomalies de p53 (25). Les anomalies de p53 se voient surtout dans les stades avancés et non dans l’hyperplasie (phénomène tardif ou correspondant à une évolution virulente). WT1 et p53 sont associés à la forme non-endométrioïde de carcinome endométrial, et inversement corrélés à RE/RP, WT1 est associé à haut grade, invasion profonde et stade avancé Pathol Res Pract. 2013 Jan 15 ;209(1):19-23.

Il existe bien sur de nombreuses exceptions à cette règle, les formes non endométrioïdes peuvent à l’occasion présenter une MSI, elles peuvent se développer de novo par mutations de p53 ou LOH mais aussi par dédifférenciation d’un carcinome endométrioïde (26). Des études en DNA micro-arrays (puces à ADN) ont déjà eu lieu, elles sont pour le moment des études préliminaires de faisabilité sans répercussions utiles (27), les gènes dont l’expression est différente dans le cancer sont le plus souvent délétés et appartiennent à des fonctions très différentes (cycle cellulaire, interaction cellule/ cellule, réponse hormonale etc…)

De rares cas de carcinome endométrial se sont développés dans un contexte de syndrome de Stein-Leventhal, toujours de très bon pronostic sans métastases ni récidive ressemblant beaucoup aux carcinomes développés lors de tumeurs ovariennes fonctionnelles. Association possible à un syndrome de Turner dont on ne sait pas s’il est dû au traitement par œstrogènes ou au phénotype propre.

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/endometrial/healthprofessional/

 

Diagnostic clinique (28) : Métrorragies (70-80 % des cas) plus ou moins associées à des leucorrhées (30 % des cas). Chez une femme qui saigne et dont le col est sain, la cause doit en être recherchée au niveau de la cavité utérine. L’état général est apprécié en évaluant l’index de performance OMS, l’amaigrissement, l’asthénie et peut être associé à des douleurs pelviennes ou à des signes fonctionnels urinaires ou digestifs.

L’examen clinique comprend la recherche d’une masse abdominopelvienne, d’une hépatomégalie ou d’une ascite et la palpation des aires ganglionnaires (surtout sus-claviculaires et inguinales). L’examen gynécologique indispensable débute par l’inspection des lèvres et du méat urétral. L’examen au spéculum apprécie l’aspect et le volume du col, l’état des culs-de-sac et de la muqueuse vaginale. Une hystérométrie prudente peut être tentée. Le toucher vaginal permet l’étude des parois vaginales, du col utérin et des culs-de-sac. Le toucher rectal apprécie les paramètres et la cloison recto-vaginale. L’examen est complété par une palpation systématique des seins.

Le diagnostic positif est affirmé à l’aide de biopsies endométriales et endocervicales lors d’une hystéroscopie. L’hystéroscopie permet d’observer les lésions, l’état de la muqueuse endométriale adjacente et l’extension du carcinome endométrial par rapport à l’endocol, permettant des prélèvements étagés. Si les biopsies sont négatives et une tumeur suspectée, un curetage endométrial et endocervical sera alors effectué.

Le bilan comprend un bilan d’opérabilité et un bilan d’extension. Le bilan biologique standard inclut la créatininémie et la glycémie. Il n’existe pas de marqueur sérique des cancers de l’endomètre.

Imagerie : Une tomodensitométrie abdominopelvienne visualise les aires ganglionnaires, le foie et les reins. Elle peut aussi montrer une extension endocervicale ou ovarienne peu fréquente. Un cliché radiologique est utile après le scanner avec injection, car il permet de repérer l’anatomie des reins en vue d’une curiethérapie et d’une radiothérapie externe éventuelles. Rarement, une cystoscopie et/ou une rectoscopie sont nécessaires pour préciser l’extension régionale. Une échographie abdominale permet l’exploration ovarienne. L’échographie par voie endovaginale trouve sa place plutôt dans les diagnostics précoces ou dans les surveillances de femmes à risque (entre autres en cas d’administration de tamoxifène), car elle est dotée d’une excellente sensibilité mais sa spécificité reste modeste, en particulier pour distinguer une hyperplasie bénigne d’un carcinome de l’endomètre.

L’imagerie par résonance magnétique reste un examen d’accès difficile, mais elle permettrait d’apprécier au mieux le volume tumoral et son extension locale. La tumeur est en hypersignal en T2, mais légèrement moins intense que l’endomètre sain. La sensibilité et la spécificité sont proches de 85 % concernant la détection de l’envahissement myométrial en profondeur. L’atteinte de l’endocol se traduit par l’effacement de l’hyposignal du col sain. Ainsi, l’IRM peut être utilisée dans l’évaluation des récidives pelviennes post-thérapeutiques. L’hystérographie est de moins en moins utilisée. La radiographie thoracique est systématique contrairement à la scintigraphie osseuse (rares extensions osseuses). Les patients avec une tumeur de grade 1, un utérus de taille normale et sans clinique d’extension pelvienne ne nécessitent pas d’imagerie pré-opératoire, en cas de doute ou de grade élevé, on recourt à l’imagerie (RMN si suspicion d’atteinte du col, évalue mieux l’invasion myométriale, cervicale et paramétriale), le scanner détecte mieux les localisations intrapéritonéales, épiploïques, ganglionnaires et mésentériques et est recommandé dans les formes de haut grade et peu différenciées.

 

 

 

Reference List

 

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