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Effets indésirables neurologiques des médicaments


Effets indésirables neurologiques des médicaments, Céphalées : survenue dans un intervalle de temps donné après prise médicamenteuse avec nécessité d’une dose minimale, au moins 3 épisodes de céphalée, et dans au moins la moitié des prises, et quand la substance est éliminée.
Les médicaments le plus fréquemment impliqués sont par ordre décroissant l’indométacine, nifédipine, cimétidine, aténolol, et selon la quantité prescrite : acide nalidixique, triméthoprime, griséofulvine.
On distingue 2 types de céphalées : celles par abus chronique de médicaments prescrits pour une céphalée préexistante, et celles liées au sevrage médicamenteux.
L’utilisation abusive et répétée d’antalgiques, symptomatiques d’une céphalée préexistante, peut conduire à une céphalée chronique quasi quotidienne (5 à 10% des céphalalgies). L’abus médicamenteux dépasse 3 mois (6 ans en moyenne). Pour l’ergotamine, dose quotidienne per os > 2 mg, et par voie rectale > 1 mg. Pour les antalgiques, dose mensuelle > 50 g d’AINS, ou > 100 comprimés d’antalgiques combinés à des barbituriques ou autres composés non opiacés.
Céphalées liées au sevrage médicamenteux : après utilisation quotidienne à forte dose d’une substance (médicament ou autre) > 3 mois, survenue de la céphalée dans les heures qui suivent son élimination, réapparition lors d’une nouvelle introduction, disparition à l’arrêt total.
Pour l’ergotamine, dose quotidienne per os > 2 mg, et par voie rectale > 1 mg.
Caféine : > 15 g / mois, dans les 24 heures après la dernière prise de caféine et est soulagée en 1 heure par l’ingestion de 100 mg de caféine.
Opiacés : La céphalée fait partie du syndrome de sevrage, mais les conditions d’apparition (dosage, délai) ne sont pas précisées.
Quelle que soit la substance en cause, le syndrome de sevrage comporte à des degrés divers, une céphalée parfois intense, avec nausées, vomissements, troubles du sommeil et de l’humeur.
Les recommandations thérapeutiques varient suivant les études. L’amitriptyline est le plus largement utilisé, entre 10 et 50 mg/j, sinon : cyproheptadine, valproate de sodium, naproxène ou aspirine par voie intraveineuse (IV) ou non médicamenteux comme la stimulation électrique.
Troubles de la mémoire induits par les médicaments :
Sauf syndromes confusionnels de certaines encéphalopathies médicamenteuses, la prise, à posologie habituelle, voire unique, de certains médicaments peut entraîner des troubles isolés et généralement régressifs des fonctions supérieures et en particulier de la mémoire.
Dérivés halogénés de l’hydroxyquinoléine = antidiarrhéiques, tels que l’Intétrix avec parfois de façon brutale, souvent au réveil, une amnésie globale transitoire associant oubli au fur à mesure et amnésie rétrograde, avec parfois désorientation et troubles du comportement avec excitation ou apathie, de 1 à 3 J.
Anticholinergiques : avec syndromes confusionnels, troubles mnésiques aigus et régressifs.
Un syndrome d’intoxication anticholinergique commun aux antidépresseurs tricycliques, aux antiparkinsoniens et à certains neuroleptiques, comporte diminution de la mémoire des faits récents et désorientation temporospatiale.
Des effets secondaires analogues peuvent se rencontrer avec les antispasmodiques digestifs et surtout urinaires (comme le Ditropan) ainsi qu’avec les antiarythmiques dérivés de la quinidine tels que le Rythmodan ou l’Isorythm.
Benzodiazépines : action amnésiante, surtout avec des benzodiazépines hypnogènes à demi-vie très courte et pic plasmatique très précoce comme le triazolam (Halcion). Le déficit mnésique, parfois massif, est transitoire et disparaît à mesure que le médicament était éliminé, absence de conscience du trouble mnésique.
Le diagnostic différentiel est l’ictus amnésique, avec débord rétrograde inhabituel dans l’amnésie induite aux benzodiazépines. Ce déficit est reconnu par le patient.
Altération durable de la mémoire : surtout avec les benzodiazépines mais pose en outre le problème de la pathologie sous-jacente, d’un terrain fragilisant ou, plus physiologiquement, d’un cerveau « âgé ». Sinon Antidépresseurs, Neuroleptiques, Antiépileptiques, sels de lithium.
Encéphalopathies médicamenteuses : dysfonctionnement cérébral avec troubles de la vigilance et/ou du comportement, imputable à un médicament dans le cadre de son utilisation normale.
Sont donc exclues de ce cadre les intoxications médicamenteuses volontaires ou accidentelles.
Syndrome associant plusieurs des signes suivants : confusion mentale, troubles de la vigilance, crises convulsives (isolées ou réalisant un véritable état de mal), troubles comportementaux (agressivité, hypomanie...), mouvements anormaux tels que des myoclonies ou un astérixis, dysautonomie (hyperthermie, diaphorèse, anomalies de la régulation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque).
Parfois atteinte multiple des voies longues avec syndrome pyramidal ou extrapyramidal.
Les signes témoignant d’un dysfonctionnement cérébelleux (ataxie, dysarthrie, nystagmus) sont fréquents.
L’imagerie cérébrale élimine toute autre cause, telle qu’un hématome sous-dural chronique.
Diagnostic : après enquête anamnestique avec relation chronologique entre l’introduction d’un nouveau médicament (ou une modification de posologie) et le début de la symptomatologie.
Anticonvulsivants lors de surdosages : syndrome cérebelleux avec ataxie et nystagmus lors de surdosages en phénytoïne (Di-Hydan) et carbamazépine (Tégrétol). Le valproate de sodium (Dépakine) peut déterminer des réactions idiosyncrasiques gravissimes avec encéphalopathie et hépatopathie majeure, +/- oedème cérébral.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) : rigidité extrapyramidale, troubles de la conscience, dysautonomie (hyperthermie, diaphorèse, instabilité de la pression artérielle).
Biologie : élévation des CPK musculaires et hyperleucocytose, modifications des enzymes hépatiques.
Sans traitement rapide, coma + crises convulsives et décès dans 20-30 % des cas, avec insuffisance respiratoire aiguë. Possibilité de rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë ou décompensation cardiaque.
Traitement : arrêt des neuroleptiques, réhydratation et lutte contre l’hyperthermie.
Le dantrolène seul ou associé aux agonistes dopaminergiques est parfois nécessaire.
Syndrome sérotoninergique : interaction pharmacodynamique entre IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) et opiacés. Symptômes psychiques (confusion ou hypomanie, agitation), neurologiques (tremblements, frissons, troubles de la coordination, coma, convulsions, hyperréflexie, myoclonies, rigidité) et dysautonomie (hyperthermie, diaphorèse, diarrhée, anomalies de la régulation tensionnelle). Clinique proche du syndrome malin des neuroleptiques
Le diagnostic repose sur la présence d’au moins 3 symptômes appartenant à une catégorie différente, et sur l’absence de tout neuroleptique.
Médicaments en cause :
–précurseurs de la biosynthèse de la sérotonine (L-tryptophane) ;
–inhibiteurs de la recapture neuronale de la sérotonine (antidépresseurs tricycliques ou sélectifs de la sérotonine) ;
– amphétamines et anorexigènes (dexfenfluramine) ou l’ecstasy, certains opiacés (dextrométhorphane, péthidine, tramadol) et sels de lithium ;
– les agonistes sérotoninergiques des récepteurs 5HT1A (buspirone) ou 5HT1D (sumatriptan, zolmitriptan,) ;
–IMAO non sélectifs (iproniazide) ou sélectifs des IMAO-A (toloxatone ; moclobémide).
Traitement : arrêt des médicaments incriminés. Hospitalisation en milieu spécialisé si troubles neurologiques et végétatifs engageant le pronostic.
Aspirine et syndrome de Reye : décrit d’abord chez l’enfant de moins de 15 ans (90 % des cas) avec encéphalopathie aiguë + dégénérescence graisseuse des viscères, suite à une atteinte virale (grippe ou varicelle) et/ou à la prise d’aspirine.
Au décours d’un syndrome grippal anodin s’installent des troubles digestifs avec vomissements incoercibles précédant l’apparition de l’encéphalopathie et d’une hépatopathie.
Critères : encéphalopathie aiguë à LCR normal, oedème cérébral, hépatopathie avec élévation des transaminases et ammoniémie > 3N, à la PBF : stéatose microvésiculaire diffuse.
Le traitement reste symptomatique, avec réhydratation et apport de glucose.
L’utilisation de L-carnitine (100 mg/kg/j) favorise l’élimination des acides organiques toxiques.
Le traitement de l’œdème cérébral est l’essentiel du traitement sous couvert de la surveillance de la pression intracrânienne avec ventilation adaptée, sédation si crises convulsives et solutés hypertoniques à la demande.
Encéphalopathies induites par les métaux : observées avec : aluminium, bromure, sels de lithium, sels de bismuth avec troubles cognitifs, hallucinations, voire un délire, puis phase d’état en 1 J ou 1 semaine après le début des troubles avec syndrome confusionnel, syndrome cérébelleux et myoclonies. Récupération en 3 à 12 semaines.
Comitialité médicamenteuse : crise tonicoclonique généralisée débutant par une crise partielle dans 18 %des cas, avec soit crise comitiale unique (45 %), plusieurs crises (40 %) ou état de mal (15 %). Médicaments incriminés : Neuroleptiques : crises au début du traitement ou au décours d’une augmentation brutale des posologies. Les phéniothiazines aliphatiques (chlorpromazine) semblent plus comitialogènes que la fluphénazine ou la thioridazine.
Les butyrophénones (halopéridol) seraient moins comitialogènes que les phéniothiazines, et devraient s’utiliser préferentiellement chez les patients épileptiques.
La clozapine possède un risque élevé de crises comitiales de 2,8 % et de 4,4 % lorsque les doses sont supérieures à 600 mg/j. Antidépresseurs : risque comitial qui varie de 0,1 à 4 %, surtout si antécédents d’épilepsie, sevrage alcoolique, polymédication. Les nouveaux antidépresseurs ne sont pas moins épileptogènes que les antidépresseurs tricycliques. Antiépileptiques : la phénytoïne, carbamazépine et l’acide valproïque peuvent augmenter paradoxalement les crises comitiales en présence ou non d’un surdosage. Psychostimulants dont la théophylline. La lidocaïne et d’autres anesthésiques locaux peuvent entraîner des crises comitiales à forte dose alors qu’ils ont des propriétés anticonvulsivantes à faibles doses. Analgésiques : rare comitialité aux doses habituelles sauf pour la péthidine (Dolosal) métabolisée en norpéthidine, métabolite moins actif en tant qu’analgésique mais plus puissant en tant que proconvulsivant. Anti-infectieux : Les bêtalactamines ont des propriétés épileptogènes (risque < 1%). L’âge, les posologies élevées, les antécédents d’épilepsie et l’insuffisance rénale sont des facteurs de risque. Les céphalosporines sont rarement impliquées. Les antimalariques peuvent provoquer des crises comitiales lors d’un traitement curatif ou prophylactique. Antinéoplasiques et immunosuppresseurs : Les alkylants (chlorambucil) sont épileptogènes, le méthotrexate à fortes doses a été impliqué.
L’administration IV de produits de contraste peut générer des crises partielles ou généralisées, survenant en général 10 minutes après l’injection. Sevrage : L’arrêt brutal de : barbituriques à demi-vie courte, benzodiazépines à fortes doses, alcool peut entraîner des crises généralisées survenant en général dans les 48 heures suivant l’arrêt. L’administration de benzodiazépines est efficace pour stopper ces crises.
Syndromes parkinsoniens et mouvements anormaux d’origine médicamenteuse :
Syndromes parkinsoniens médicamenteux : présence de différences subtiles par rapport au Parkinson classique : coexistence de dyskinésies tardives, caractère bilatéral alors que le Parkinson débute souvent unilatéralement, absence fréquente du tremblement de repos. Délai moyen de 1.5 an (1J à 15 ans). Forme précoce (< 6 mois) suite à : neuroleptiques classiques (car antidopaminergiques D2 au niveau striatal) ou antidopaminergiques périphériques antivomitifs et autres.
Forme tardive (entre 9 et 12 mois) avec des anticalciques.
Causes :
– réserpine (en association dans Tensionorme) ;
– neuroleptiques de médecine générale : sulpiride (Dogmatil), le tiapride (Tiapridal), le véralipride (Agréal) et même encore l’halopéridol (caché dans certains antispasmodiques Vésadol) ou la cinnarizine (Sureptil).
- antidopaminergiques périphériques : antihistaminiques H1 (Théralène, Phénergan), utilisés comme hypnosédatifs ou antiallergiques, antiémétiques surtout le Primpéran et Plitican, moins le Vogalène / Motilium. Les antivertigineux comme la flunarizine. Le Lecisapride (Prépulsid), stimulant de la motricité gastro-intestinale.
Mouvements anormaux :
Tremblement de repos : avec les neuroleptiques, il fait partie du syndrome parkinsonien des neuroleptiques traditionnels comme des neuroleptiques cachés (benzamides, antivomitifs, « anticalciques »…). Ce tremblement peut être amélioré par les anticholinergiques (mais non par la lévodopa).
L’amiodarone ou l’alcool peuvent être à l’origine d’un tremblement de repos.
Tremblement d’attitude : nombreux médicaments impliqués : antimitotiques, antidépresseurs, imipraminiques, alcool, caféine, sympathomimétiques, bêtastimulants parmi lesquels les bêta-2-stimulants (salbutamol ou terbutaline, utilisés comme bronchodilatateurs ou utérorelaxants), cimétidine, extraits thyroïdiens ou stéroïdes, donc tout médicament majorant l’activité adrénergique.
Environ 40 % des patients traités par lithium souffrent d’un tremblement (de type postural, intentionnel ou d’attitude selon les sujets) de fréquence rapide (autour de 10 Hz) affectant souvent la face et la langue et réduit par les bêtabloquants.
La fréquence du tremblement déterminé par les médicaments antiépileptiques (et surtout le valproate de sodium) varie entre 4 et 11 Hz.
Un tremblement d’attitude de fréquence rapide peut s’observer également au cours du syndrome de sevrage des psychotropes ou des opiacés.
Tremblement d’intention et d’action : de fréquence de 4 à 6 Hz, il se voit sous antiépileptiques / syndrome de sevrage aux benzodiazépines.
Myoclonies : décrites avec les antibiotiques (pénicillines, à très fortes doses). Elles surviennent au début du traitement, en quelques H/J, avec troubles de la conscience + coma et crises convulsives.
Elles cèdent généralement à l’arrêt de l’antibiotique. Myoclonies dans le cadre d’encéphalopathie de surdosage en antiépileptiques, antidépresseurs tricycliques ou lithium / bismuth, sels d’alumine chez les dialysés chroniques
Le tableau régresse sans séquelle à l’arrêt du médicament suspecté.
Chorée et athétose : anticonvulsivants (phénytoïne ou carbamazépine ou lithium, il s’agit souvent d’intoxication, et la symptomatologie s’amende avec la réduction de la posologie.
Chez le parkinsonien, la dopa peut déterminer un tableau choréique de la musculature orofaciale et linguale voire des 4 membres, avec souvent des dyskinésies de milieu de dose.
Dyskinésies aiguës des neuroleptiques : dyskinésies et dystonies de la musculature céphalique avec ouverture de la bouche, protrusion linguale, trismus, rétrocolis, plafonnement du regard et plus rarement rotation du tronc avec tension et opisthotonos.
Le traitement, en l’absence de résolution spontanée (le tableau ne dure que quelques dizaines de minutes), consiste en l’administration parentérale d’anticholinergiques (trihexyphénidyle Artane).
Dyskinésies tardives : complication fréquente et grave des neuroleptiques. Les plus fréquentes sont ldes dyskinésies bucco-linguo-faciales = association de mouvements anormaux de la langue, lèvres, mâchoire <, divers muscles de la face, pouvant gêner l’élocution. Aux MI : mouvements incessants de dandinement, festination sur place. Au maximum, l’ensemble de la gestuelle se trouve parasitée et donne alors à ces patients une démarche tout à fait particulière.
On distingue un syndrome buccolingual avec mouvements lents d’enroulement de la langue contre la face interne des joues alternant avec sa protrusion, un syndrome bucco-linguo-masticatoire avec mouvements de mastication, de succion et de claquements de la langue, un syndrome choréoathétosique des membres et tronc, et le syndrome du lapin où le tremblement des lèvres s’accompagne de mouvements d’extension du maxillaire <.
Les ensembles ainsi constitués peuvent cependant s’avérer très différents d’un malade à l’autre, mais ils restent stables dans le temps pour un même sujet.
La seule présence de ces troubles permet de poser le diagnostic d’imprégnation neuroleptique continue. Les dyskinésies tardives ne se modifient pas lorsqu’on change de neuroleptique, même si les familles chimiques prescrites sont différentes.
La lévodopa, provoque au bout de quelques années de traitement et chez près des deux tiers des patients, des dyskinésies de milieu (mouvements pseudochoréiques lorsque l’effet clinique de la lévodopa est maximal, fractionner les prises de lévodopa pour diminuer l’ampleur des pics plasmatiques ou agonistes dopaminergiques), de début et fin de dose
Les dystonies aiguës (spasme musculaire prolongé provoquant des attitudes spéciales souvent douloureuses), avec crises oculogyres, surtout après neuroleptiques (phénothiazines ou butyrophénones), également sous métoclopramide (Primpéran) ou antidépresseurs imipraminiques ou non, parfois après antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne).
Se voit sous lévodopa, soit en période de blocage « off » (en particulier dystonie matinale douloureuse à type de griffe tonique des orteils survenant avant le déblocage), soit en association avec les dyskinésies (de milieu comme de début ou de fin de dose).


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