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Traitement du cancer de la prostate 


Surveillance sans traitement (70) : pour des patients > 70-75 ans et (ou) avec espérance de vie < 10-15 ans, cliniquement asymptomatiques, ou si carcinome occulte (T1a).
Un éditorial montre que la surveillance fait aussi bien que la chirurgie dans les stades localisés Cancer. 2012 Nov 15 ;118(22):5452-3.
Chez le sujet jeune un cancer T1a peut cependant évoluer, si diagnostic sur résection transurétrale (zone transitionnelle), possibilité de foyer séparé périphérique associé qui peut être de stade et/ou grade plus élevé, donc suivi avec PSA, toucher rectal et échographie et biopsie 2 à 3 mois plus tard, si lésion plus évoluée nécessité d’un traitement plus radical (70).
Le contrôle, avec au minimum examen clinique et PSA, est annuel, en cas de lésion localisée bien différenciée, ou sinon semestriel. Le grade de Gleason est fortement corrélé à la mortalité par cancer à 15 ans, ainsi qu’un jeune âge, si Gleason 7 à 10 risque élevé de mortalité spécifique même avec co-morbidité significative jusqu’à 74 ans. Si Gleason de 2 à 6 face risque minime ou faible de mortalité spécifique.
Référentiel RCP Onco-urologie de Basse-Normandie
- T1, PSA < 10 ng/ml, Gleason ≤ 6 (pas de grade 4), moins de 3 biopsies + (min 12 réalisées), moins de 50% de tumeur sur chaque biopsie envahie, patient compliant, informé de la nécessité de biopsies annuelles.
Traitement curateur si : Augmentation du nombre de biopsies +augmentation du cancer dans chaque carotte, aggravation du Gleason, augmentation du PSA ou demande du patient.
(70) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
TNM
Traitement du cancer de la prostate 
Traitement à visée curative
NB : Bien que la mortalité par cancer de la prostate ait diminué de près de 40% les 25 dernières années, une étude de près de 20000 cancers prostatiques d’emblée métastatiques ne montre aucune amélioration du pronostic en DFS Cancer. 2013 Nov 20.
La prostatectomie radicale (1 ;2) s’adresse aux patients de moins de 70 ans avec une espérance de vie >10 ans, présentant une lésion localisée. La définition d’un stade localisé correspond à un stade clinique TI ou T2, N0 ou Nx, M0. Si PSA < 10 ng/mL et Gleason < 7, pas de nécessité de bilan d’extension. Sinon, scintigraphie osseuse complété au besoin par des clichés radiologiques ou RMN si zone fixante. D’autres examens complémentaires sont inutiles sauf si suspicion forte d’extension locale. Certains auteurs ont proposé une RMN par sonde endorectale pour juger de l’extension locale en particulier dans les vésicules séminales (contre indication à la prostatectomie car risque élevé de récidive)
La prostatectomie radicale consiste à réaliser un curage ilio-obturateur premier suivi de l’ablation de la prostate et des vésicules séminales. En cas de doute pré- ou peropératoire quant à une atteinte ganglionnaire, un examen extemporané est demandé qui, s’il est positif, suspend l’intervention (intérêt du curage premier cœlioscopique). L’abord est rétropubien ou périnéal.
La mortalité est inférieure à 1 % (0,1 à 0,7%, augmente avec l’âge). La morbidité se répartit en morbidité peropératoire : hémorragie (plexus de Santorini, nécessitant une transfusion dans 5 à 11% des cas), plaie rectale (1 à 2%), lésion du nerf obturateur ; morbidité postopératoire immédiate : risque inhérent à toute chirurgie carcinologique du petit bassin (risque thrombo-embolique), plus risque spécifique de lymphocèle ; morbidité à distance : incontinence plus ou moins invalidante dans moins de 5 à 10 % (corrélé à l’âge avancé) des cas, impuissance dans 60 à 80%, même en cas de tentative de conservation d’une bandelette neurovasculaire, sténose de l’anastomose urétrovésicale inférieure à 5 %..
Importance de limites atteintes (augmentation importante du risque de récidive), mais absence d’impact si N+ ou atteinte des vésicules séminales.
Après l’intervention, le PSA, dosé à 3 mois par méthode ultrasensible, doit être inférieur à 0,1 ng/mL. L’augmentation de ce taux au cours du suivi signe une récidive, locale ou à distance.
Les récidives biochimiques (PSA) ou cliniques sont prédites par le stade pathologique et le score de Gleason. Si extension extracapsulaire, atteinte des vésicules séminales ou Gleason élevé, la guérison est peu probable.
Radiothérapie externe (1 ;3) : les indications sont les mêmes que celles de la chirurgie radicale. Elle est préférée chez les patients à risque opératoire élevé, et désirant conserver une fonction érectile. Elle est également proposée aux patients de moins de 70 ans et (ou) ayant une espérance de vie > 10 ans dans les stades T3, sachant que peut également se discuter le traitement hormonal, voire une prostatectomie radicale.
Elle délivre 45-50 Gy sur le pelvis avec une surimpression prostatique de 20 Gy. Elle est le plus souvent de type conventionnel avec 4 champs ou conformationnel, les doses allant de 74 à 80 Gy avec une survie meilleure sans toxicité accrue. Il n’existe pas d’accord sur la nécessité ou non d’inclure les N pelviens (1).
Les complications liées à la radiothérapie sont : une toxicité aiguë limitée durant la période d’administration avec diarrhées, rectite, dysurie, impériosités ; à distance on observe 0 à 2 % de complications sévères rectales ou vésicales, 0,5 à 1 % d’incontinence, 1 % de sténose urétrale, 40 à 70 % d’impuissance. La RTE conformationnelle avec modulation d’intensité de 74 à 80Gy réduit les complications post radiques avec meilleure tolérance génito-urinaire et digestive immédiate et meilleure tolérance digestice tardive avec diminution de moitié des toxicités de grade 2 et 3..
Après radiothérapie, le nadir du PSA est le plus souvent atteint en 12 mois. Un taux inférieur à 1 ng/mL permet d’espérer un bon contrôle de la maladie.
Une hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante précède parfois la prostatectomie radicale mais sans preuve d’efficacité (4) ; la radiothérapie peut être proposée après prostatectomie radicale chez certains patients, en cas de marges positives, d’atteinte des vésicules séminales, de T3/T4 ou de récidive locale biochimique ou non (1).
Une hormonothérapie adjuvante peut être associée à la radiothérapie, celle-ci semble bénéfique car elle diminue le taux de métastases, améliore le contrôle local et la survie pour les formes localement avancées et/ou d’histologie défavorable (1 ;5 ;6). Une méta-analyse conclut que l’hormonothérapie + RTE réduit les récidives et la mortalité dans les stade localement avancés sans toxicité significative (7).
Il n’existe pas de différence significative dans les effets secondaires selon les patients entre RTE avec modulation d’intensité et proton thérapie dans les cancers de la prostate Cancer. 2013 Dec 30.
Curiethérapie (1 ;8) : il s’agit d’une radiothérapie conformationnelle permettant d’atteindre des doses intraprostatiques de 80 à 90 Gy équivalents, elle s’effectue grâce à des implants permanents (Iode 125 ou Palladium 103 pour LDR (faible débit de dose)) soit avec des implants temporaires (Iridium 192 pour HDR (haut débit de dose)). Il n’existe que peu de complications urinaires ou rectales sévères.
Pronostic (1) : avec le PSA, après chirurgie ou RTE, on observe une récidive biochimique dans 20 à 35% des cas (PSA > 1ng/ml), on considère que le délai correspond à la moitié du temps entre le nadir post traitement et la première élévation du PSA..OS, DFS et survie sans récidive biochimique à 5 ans pour tous les stades de 85%, 95%, et 66% respectivement. Présence de 4 groupes pronostiques : PSA < 9.2 ng/mL, PSA > 9.2 et < 19.7 ng/mL, PSA > 19.7 ng/mL avec Gleason 2-6, PSA > 19.7 ng/mL et Gleason 7-10, avec survie sans récidive biochimique de 81%, 69%, 47% et 29%, respectivement.
L’association RTE-curiethérapie accroît potentiellement le contrôle tumoral et est proposée surtout chez des patients à risque intermédiaire (beaucoup se présentent avec suspicion d’extension minime extraprostatique qui peut être contrôlée par la RTE alors que la curiethérapie donne une forte dose en T).
Autres traitements : Ces dernières années, de nouvelles modalités thérapeutiques ont vu le jour : ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU, ablatherm), bien que prometteur dans les cancers débutants, ce traitement doit encore faire ses preuves en traitement de sauvetage après RTE Cancer. 2012 Jun 15 ;118(12):3071-8, cryothérapie, résection par laser. Ces traitements sont utilisés comme traitement initial chez les sujets ayant un cancer localisé de haut risque et une espérance de vie inférieure à sept ans, ou en seconde intention, en cas de récidive locale confirmée.

Référentiel RCP Onco-urologie de Basse-Normandie
Place du curage ganglionnaire :
A adapter en fonction des options thérapeutiques potentielles et des groupes pronostiques.
En cas de suspicion d’atteinte ganglionnaire au bilan d’extension, le curage est conseillé.
Il s’agit au minimum d’un curage ilio-obturateur bilatéral.
Les indications sont à adapter à l’âge, à l’état général et à la balance bénéfice/risque du patient :
Optionnel pour les tumeurs à faible risque. Recommandé pour les tumeurs du groupe intermédiaire, surtout en cas de risque ganglionnaire > 10% selon les tables de Partin. Recommandé pour les tumeurs du groupe à haut risque.
Cas particulier : suspicion d’atteinte ganglionnaire à l’imagerie chez un patient jeune en bon état général, T1-T2, M0 candidat à la chirurgie : la tendance actuelle est au curage é
tendu.

 
Décision de traitement .
Facteurs nécessaires pour la décision : TNM, Gleason, PSA initial, Performance status (OMS), espérance de vie, statut mictionnel
, choix du patient
Si plusieurs options thérapeutiques sont possibles, elles seront toujours expliquées au patient et il lui sera proposé de consulter les différents médecins spécialistes des différentes techniques.
En cas de doute sur la faisabilité ou le risque d’une technique, le dossier sera discuté de principe en RCP d’Urologie.
En cas d’antécédents urologiques, l’indication de la radiothérapie sera à discuter en RCP.
NB : les modalités de réalisation de la chirurgie ou de la radiothérapie peuvent être discutées en RCP d’Urologie, mais elles restent sous la responsabilité du chirurgien ou du radiothérapeute, en fonction de son expérience.
Groupe à faible risque : T1c-T2a (moitié d’un lobe) et PSA ≤ 10 ng/ml et Gleason < 7
La chirurgie (prostatectomie) quelles qu’en soient les modalités, est à privilégier chez le sujet jeune, sans comorbidité associée. La radiothérapie de la loge prostatique quelles qu’en soient les modalités avec une dose minimale de 72 grays à la prostate est une autre option.
La curiethérapie par implants permanents est une option pour les tumeurs ≤ T2b, Gleason ≤ 6 (pas de grade 4 prédominant) et PSA ≤ 10 ng/ml, volume prostatique < 50 cc.
L’ablatherm (ultrasons focalisés de haute intensité) est une option : si impossibilité pour d’autres techniques, ou refus formel d’un patient parfaitement informé des autres techniques, ou si âge > 70 ans, et espérance de vie > 7 ans, volume prostatique < 50 ml, et Gleason ≤ 7 (3+4), et PSA ≤ 15 et stade biopsie < pT2a.
Pas d’indication à l’hormonothérapie
Cas particulier du T1a : PSA effondré après RTUP = surveillance, sinon cartographie prostatique.
Surveillance si bilan de réévaluation et PSA négatifs.
Groupe à risque intermédiaire  : T2b (1 lobe) ou PSA entre 10 et 20 ng/ml ou Gleason = 7 (3+4)
Plusieurs options à adapter en fonction du nombre de facteurs de risque :
Prostatectomie radicale (quelles qu’en soient les modalités) avec curage ganglionnaire recommandé, Pas de préservation des bandelettes du côté de la tumeur.
Radiothérapie dose minimale à la prostate de 72 Gy recommandée (quelle que soit la modalité avec si possible escalade de dose). Curage ganglionnaire recommandé (cf supra).
L’ablatherm n’est pas une option sauf cas exceptionnel,
Une hormonothérapie courte de 6 mois par analogue de la LHRH peut être proposée en fonction du nombre de facteurs de risque. Elle peut être initiée dans les 2 mois avant la RTE.
Une surveillance avec traitement différé est possible si l’espérance de vie est < 10 ans.
Attitude selon le statut ganglionnaire : si forte présomption de stade N1 à l’imagerie : lymphadénectomie (cf supra) si patient jeune, T1-T2 M0 dans l’hypothèse d’un traitement curatif (chirurgie ou radiothérapie). Radiothérapie prostate + aires ganglionnaires + hormonothérapie standard (type Bolla). Hormonothérapie exclusive et immédiate, si traitement curateur non envisagé.
Surveillance-traitement différé, si traitement curateur non envisagé.
Si curage réalisé : si N+ sans effraction capsulaire, peut se discuter un traitement radical, RTE prostate + aires ganglionnaires + analogue LH-RH 3 ans. La prostatectomie est optionnelle si l’atteinte est ≤ 2 ganglions microscopiques associée à une hormonothérapie adjuvante 3 ans, sur le sujet jeune. Si N+ avec effraction capsulaire, hormonothérapie par analogue de la LH-RH. La RTE immédiate ou différée, en fonction des symptômes pourra être discutée en RCP.
En cas d’absence de curage ganglionnaire ou de curage non contributif, tenir compte du risque ganglionnaire : < 10%, Radiothérapie prostate, >10%, RTE prostate +/- aires ganglionnaires + analogue LHRH, 6 mois.
Proposition d’attitude thérapeutique en fonction du nombre de facteurs de risque :
Si 1 facteur de risque : chirurgie ou RTE (à discuter avec le patient),
Si > 2 facteurs de risque : RTE + Hormonothérapie de courte durée (traitement par analogue de la LH-RH).
- Situation frontière : âge, cinétique PSA avant diagnostic, nombre de biopsie +, longueur d’envahissement tumoral : à discuter en RCP.
Groupe à haut risque  : T2c (2 lobes), T3 ou PSA > 20 ng/ml ou Gleason > 7 (4+3)
Le standard pour ces malades est une association de RT ( ≥ 70 Gy) et d’une hormonothérapie de 3 ans par analogue de la LH-RH (protocole Bolla) ; le curage ganglionnaire est conseillé.
NB : dans certains cas, une monothérapie par Bicalutamide 150 mg pour une durée de 5 ans , associé à la radiothérapie externe peut être une alternative aux analogues de la LH-RH.
Pour toute autre indication de traitement localisé et d’hormonothérapie, discussion en RCP. Option : chirurgie pour le « petit » T3, sujet jeune ou en cas de Gleason >7, T1c ou T2a et nombre faible de biopsies positives
Favoriser l’inclusion dans un essai thérapeutique.
Cas particulier du sujet âgé fragile
Favoriser une évaluation oncogériatrique.
Un traitement hormonal seul quelle que soit la modalité (+/- associé à une RTE différée) peut être proposé chez l’adulte âgé, avec une espérance de vie < 10 ans ou si CI à un traitement local. Une surveillance simple peut être une alternative.
Toute attitude hors des schémas proposés devra être discutée à la réunion de concertation pluridisciplinaire.
Après discussion avec son patient qui sera informé des conclusions de cette discussion, le clinicien référent reste le seul responsable de l’indication finale.

Conduite à tenir face à une récidive biologique
Elévation du PSA après chirurgie : = 2 élévations successives du PSA à 3 mois d’intervalle après réponse complète obtenue avec la chirurgie initiale. Pas de seuil retenu par la RCP.
- RTE si arguments en faveur d’une récidive locale ( Ré élévation tardive du PSA > 2 ans, TD PSA > 12 mois, vélocité < 0,75 ng/ml/an, pT3a, R+, absence de grade 4 majoritaire).
- Hormonothérapie si arguments en faveur d’une récidive à distance (élévation précoce du PSA, TD PSA < 6 mois, vélocité > 0.75 ng/ml/an, pT3b, pN+, Gleason 4 ou 5 majoritaire) :
- standard : analogue LH-RH,
- option à discuter en RCP : toute autre modalité d’hormonothérapie (notamment l’hormonothérapie intermittente ou une hormonothérapie par antiandrogène seule) ou la mise ne route d’un traitement différé.
- Favoriser l’inclusion dans des essais thérapeutiques.
Autres cas : à discuter en RCP.
Elévation du PSA après RTE : Attendre au minimum 18 mois post RTE,
- Définitions : Nadir +2 (ng/ml), confirmé sur plusieurs prélèvements espacés de 3 mois,
- Hormonothérapie (selon les modalités décrites ci dessus),
- Option : Si élévation > 18 mois, Nadir du PSA < 2, PSA < 5 au moment de la récidive, biopsies positives et bilan d’extension négatif : possibilité d’un traitement de rattrapage local par Ablatherm, à discuter systématiquement en RCP.
Surveillance  : Selon les recommandations du CCAFU 2007 (Association Française d’Urologie)
Abstention : PSA tous les 6 mois, pendant 4 ans puis une fois par an
Prostatectomie : PSA : premier dosage à 3 mois, puis tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans si PSA indétectable.
RTE : PSA tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans, Pas de valeur de seuil de nadir
Ultrasons : PSA à 3 mois puis tous les 6 mois
Surveillance active : PSA tous les 3 à 6 mois + TR. Biopsies systématiques de prostate au minimum une fois par an.

Traitement à visée palliative (9-11) Référentiel RCP Onco-urologie de Basse-Normandie
 : Il est indiqué dans tous les autres cas et notamment chez les patients symptomatiques présentant un stade avancé, métastatique ou non. Les cancers de la prostate sont à 80 % hormonodépendants.
Ils répondent favorablement à un blocage androgénique simple réalisé par castration médicale.
Maladie métastatique hormonosensible  : en cas de facteur de bon pronostic (tumeur initiale bien différenciée, élévation secondaire tardive du PSA (> 5 ans après le traitement local), sans lésion secondaire menaçante et patient asymptomatique désirant conservé sa qualité de vie, l’hormonothérapie peut être différée sous réserve d’informations précises des risques encourus. A discuter en RCP et avec le patient.
Alternative   : proposition de participation à des essais thérapeutiques évaluant l’association, en première ligne, de la chimiothérapie ou d’une thérapie ciblée avec une hormonothérapie.
Agonistes de la LH-RH  : La possibilité de synthétiser de très nombreux analogues de la LH RH et les formes galéniques facilement utilisables (formes injectables sous cutanées retard) ont transformé l’hormonothérapie du cancer de la prostate (et à un moindre degré du cancer du sein).
Ces médicaments ont, en outre, des utilisations non cancérologiques (endométriose, fibromes utérins, maladie polykystique ovarienne, hirsutisme, etc). La LH-RH entraîne la libération de LH par l’antéhypophyse par stimulation pulsatile (12). Son administration massive sature les récepteurs de l’hypophyse, et interrompt la libération de LH et donc la production d’androgènes par le testicule. Son inconvénient est le flare up par hyperproduction initiale de testostérone par l’hyperstimulation, avec possibilité d’aggravation clinique, notamment de survenue de compressions médullaires, de fractures pathologiques et de rétention d’urine (d’où nécessité de commencer par un traitement par anti-androgène pendant quelques jours). Les principaux analogues de la LH-RH sont la leuproréline (Enantone®, Lucrin®, Eligard®), la goséréline (Zoladex®), la tryptoréline (Decapeptyl®), qui peuvent être administrées tous les mois ou tous les 3 mois, et la buséréline (Bigonist®, Suprefact ®), administrée tous les 2 mois. Leur efficacité thérapeutique est identique à celle de la castration chirurgicale. Il existe plus de troubles sexuels avec hypogonadisme majeur chez les patients avec agoniste de la LH-RH que chez les patients orchidectomisés. Malgré cela et malgré le coût élevé de ces médicaments, les effets psychologiques de la castration chirurgicale font souvent préférer les agonistes de la LH-RH à l’orchidectomie (13). Nécessité d’injection mensuelle sous cutanée, de façon indéfinie (il existe des formes retard trimestrielles et même semestrielles). Les bénéfices du blocage androgénique complet initial au delà d’un mois sont modestes (2 % sur la survie spécifique à 5 ans), au détriment d’une morbidité plus lourde.
Antagonistes de la LH-RH  : Les antagonistes de la LH-RH, en développement (abarélix, cefrorélix), bloquent directement les récepteurs dans l’hypophyse, ce qui entraîne une castration rapide et réversible sans effet flare up. Ceci permettrait leur utilisation courte comme adjuvant ou néo-adjuvant.
Le blocage androgénique simple laisse persister 5 % de production androgénique (origine surrénale), mais il n’y a pas d’avantages à réaliser en première intention un blocage androgénique complet (association d’une castration médicale à un anti-androgène périphérique.
Anti-androgènes  : Les anti-androgènes stéroïdiens inhibent la production de testostérone avec effet direct sur le récepteur. L’acétate de cyprotérone (Androcur®), un progestatif permet d’éviter le flare up et les bouffées de chaleur, mais peut entraîner des complications thromboemboliques. Les anti-androgènes non stéroïdiens ont aussi un effet direct sur le récepteur et ont l’avantage de permettre en monothérapie la préservation de la fonction sexuelle, au prix d’une qualité de suppression hormonale inférieure à celle de la castration. Le flutamide (Eulexine®) est pris 3/jour ; le nilutamide (Anandron®) en prise unique a comme effets secondaires rares l’effet antabuse et la dyschromatopsie ; le bicalutamide (Casodex®) peut aussi être administré en prise unique (14).. Tous peuvent avoir une toxicité hépatique et entraîner une gynécomastie. Le coût d’un anti-androgène périphérique à dose conventionnelle est similaire à celui d’un agoniste de la LH-RH.
Ce n’est qu’en cas d’évolution sous blocage androgénique simple que l’on complète le blocage. Si par contre le patient évolue sous blocage androgénique complet, c’est l’anti-androgène périphérique qui doit être arrêté car il peut provoquer un effet paradoxal (stimulation tumorale) dans 15 % des cas.
L’utilisation de traitement anti-androgène non stéroïdien en monothérapie peut être une option, en cas de maladie métastatique avec un volume tumoral limité, en particulier chez le sujet jeune souhaitant préserver une activité sexuelle. Cette indication est formellement déconseillée en cas de maladie métastatique avancée. Dans tous les cas, décision à discuter en RCP, sauf patient âgé, tare associée pour lequel un traitement par anti-androgène stéroïdien peut être envisagé,
Un traitement hormonal intermittent par blocage androgénique complet (analogue LHRH plus antiandrogène) peut être proposé au cas par cas, pour des patients informés et volontaires avec une maladie métastatique asymptomatique ou peu symptomatique.
Son avantage potentiel est la préservation de la qualité de la vie pendant les périodes sans traitement. Le capital osseux peut aussi être en partie préservé et pour certains patients, elle permet une récupération de la fonction érectile. Etant donné qu’elle est encore en cours d’évaluation, elle doit être systématiquement discutée en RCP.
Elle peut être discutée en cas de patients avec une réponse rapide à la castration initiale (normalisation du PSA < 6 mois). La durée initiale du traitement hormonal ne doit pas dépasser au maximum 12 mois ; le seuil de réintroduction des hormones n’est pas validé et dépend de la cinétique de ré élévation du taux de PSA.
Ce traitement est fortement déconseillé en cas de tumeur ne sécrétant pas de PSA.
L’inclusion dans des essais thérapeutiques disponibles par la RCP doit être encouragée.
La place des biphosphonates dans la prévention des complications osseuses de l’hormonothérapie à long terme n’est pas encore complètement définie. Un traitement par Zolédronate ou Fosamaxâ pourra être discuté en RCP chez un patient jeune, présentant une ostéodensitométrie initiale pré thérapeutique perturbée et chez qui un traitement hormonal au long cours est envisagé.
NB : il n’y a pas actuellement de recommandations publiées sur les indications d’une ostéodensitométrie pré-thérapeutique ; elle peut être indiquée cependant chez le sujet jeune qui débute une hormonothérapie au long cours.
Hormonothérapie 2 ème ligne : association d’un antiandrogène à un analogue de la LH-RH si échappement clinique ou biologique sous analogue de la LH-RH seule (efficacité attendue de 20 à 30%). NB : si patient jeune avec une maladie métastatique rapidement évolutive, une chimiothérapie pourra être proposée directement.
Orchidectomie  : Alternative, en cas de patients non compliants à un traitement médicamenteux ou à haut risque osseux. Pulpectomie, laissant en place l’albuginée comblée par un hématome organisé (les bourses n’apparaissent pas déshabitées). Son coût est bien moins élevé que celui des hormonothérapies, absence d’effets secondaires (hors ceux de la castration), notamment absence de phénomène de flare up. Son inconvénient est l’irréversibilité.
Œstrogènes (15) : Alors que les œstrogènes (sous forme de diéthylstilbestrol ou DES) avaient disparu de l’arsenal thérapeutique, du fait de leur toxicité cardiovasculaire, reviennent, en administration transdermique moins toxique. Ils n’entraînent pas de bouffées de chaleur, ni de déminéralisation osseuse et sont 10 fois moins chers que les analogues de la LH-RH. Leur indication est réservée après échappement aux précédents traitements hormonaux (et souvent proposés en 3ème ligne d’hormonothérapie).
Le DistilbèneÒ est le plus souvent prescrit. La dose recommandée est de 1 mg à 3 mg par jour (+/- une prévention anticoagulante). Un traitement par Estramustine peut aussi être une option chez les patients sans antécédent de maladie thrombo-embolique.
La prescription d’une hormonothérapie est justifiée dès qu’il existe une maladie métastatique cliniquement évidente.
La durée de la réponse chez les sujets métastatiques est d’environ 24 mois (18 à 36 mois), avant la survenue de signes cliniques d’évolution. Le suivi médical (au minimum examen clinique et PSA) s’effectue 3 mois puis tous les 6 mois. NFS plaquette recommandées régulièrement. Ostéodensitométrie recommandée chez le patient à risque, Si Zolédronate surveillance régulière de la fonction rénale.
La récidive biologique (ré-ascension du PSA) précède la récidive clinique de 6-12 mois. Si la progression survient alors que la testostéronémie est effondrée (inférieure à 1 ng/mL), cela signifie que le cancer devient hormonorésistant et l’on parle d’échappement hormonal. Définition de l’hormono-résistance  : testostéronémie à des taux de castration (<0,5 ng/ml), 3 augmentation du PSA à au moins 2 semaines d’intervalle, dont 2 à plus de 50% au dessus du Nadir, progression du PSA malgré des manipulations hormonales successives, progression des lésions
Problèmes de qualité de vie  (16) : l’hormonothérapie prescrite dans les formes métastatiques de cancer de la prostate est associée à des effets secondaires surtout en cas d’utilisation prolongée et de blocage androgénique complet : perte de libido, impuissance, bouffées de chaleur, fatigue, gynécomastie, amyotrophie, troubles cognitifs, dépression, ostéoporose avec risque de fractures pathologiques.
Coût des traitements (17) : L’essentiel du coût du traitement du cancer de la prostate est en rapport avec la prise en charge des stades avancés, notamment avec l’hormonothérapie. Cela a amené à des études coût/efficacité de l’hormonothérapie adjuvante ou précoce et du blocage androgénique complet, dont les résultats confirment le coût élevé des possibles gains thérapeutiques.
 
Traitement de deuxième ligne (18)  : la médiane de survie des patients présentant un cancer hormonorésistant est de 9 à 12 mois, ce qui justifie l’essai de thérapeutique de seconde ligne : oestrogènes, aminoglutéthimide, ou antiandrogènes stéroïdiens ou non, kétoconazole, mais aussi vinblastine +/- estramustine, paclitaxel, suramine, mitoxantrone. NB : le syndrome de l’arrêt des anti-androgènes se traduit par une baisse du PSA chez 20 à 30% des patients après arrêt du traitement anti-androgène.



Il est recommandé de poursuivre la suppression androgénique par un analogue de la LH-RH
Indications d’une chimiothérapie de 1ère ligne  : cancer de la prostate métastatique, symptomatique, réfractaire à l’hormonothérapie,
Option à discuter en RCP : Cancer de la prostate métastatique non symptomatique avec une cinétique d’évolution rapide,
Favoriser l’inclusion dans un essai thérapeutique.
La chimiothérapie standard est le TaxotèreÒ 75 mg/m2, toutes les 3 semaines +/- prednisone 5 mg x 2 par jour en continu, en cas de CI au TaxotèreÒ, la NovantroneÒ à la dose de 12 mg/m2, toutes les 3 semaines est une option.
Choix de la chimiothérapie de 2ème ligne : absence de standard actuel. Plusieurs options de chimiothérapie peuvent être discutées en RCP : NovantroneÒ, VP16 orale, Alkéran, Estracyt, réintroduction du TaxotèreÒ en cas de première réponse > 1 an …
Favoriser l’inclusion dans un essai thérapeutique.
Traitement symptomatique (19)  : pour la prise en charge de la douleur, on ne doit pas hésiter à recourir aux antalgiques majeurs de type morphinique (Skenan, Moscontin).
Une radiothérapie localisée est indiquée sur un foyer douloureux osseux avec diminution des prises d’antalgiques (possibilité d’irradiation métabolique également si hyperfixation intense sur la scintigraphie osseuse si localisations secondaires pas trop nombreuses), et sur un foyer à risque fracturaire élevé même en l’absence de douleurs, associée à un traitement orthopédique. En cas de métastases épidurales avec signes neurologiques, on associe hautes doses de corticoïdes, radiothérapie focalisée, chirurgie de décompression. Possibilité d’irradiation hémicorporelle si métastases osseuses multiples (bonne palliation sur la douleur) avec protection pulmonaire ou de strontium-89 (bêta-émetteur analogue du calcium)
Les troubles urinaires à type de dysurie voire rétention sont pris en charge par résection transurétrale de prostate si possible. La survenue d’une urétéro-hydronéphrose se traite par tuteur urétéral type sonde double J ou par sonde de néphrostomie
- Les biphosphonates (Zométa, Bondronat) peuvent être proposés avec pour but de réduire les évènements osseux en cas de métastases osseuses +/- hormonothérapie ou chimiothérapie. Ils peuvent être utilisés seuls après échec de l’hormonothérapie et/ou de la chimiothérapie, ou d’emblée associés à l’hormonothérapie ou à la chimiothérapie en cas de douleurs osseuses.
- En dehors d’une association avec la chimiothérapie, il n’y a pas d’indication à prescrire un traitement par Erythropoïétine en cas d’anémie chronique.
Aux états unis, baisse constante dela RTE dans les carcinomes prostatiques localisés au profit de thérapies émergentes plus couteuses Cancer. 2014 Jul 15 ;120(14):2114-21.
Alors que la mortalité du carcinome prostatique a diminué de 40% ces 25 dernières années, absence d’amélioration du pronostic des carcinomes prostatiques métastatiques (suivi de 20000 cas), la tendance serait plutôt à l’inverse Cancer.2014 Mar 15 ;120(6):818-23.Pour exemple en france en 2000 : 40 309 nouveaux cas vs 53465 en 2009 et 56800 en 2012 et 25 % des cancers incidents, = 1er rang et taux d’incidence standardisé de 75,3, avec 10004 décès (vs 8950 en 2009) = seconde cause de décès par cancer avec taux de mortalité standardisé de 15,9 vs 11.3 en 2009

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