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Effets indésirables des traitements antirétroviraux



Effets indésirables des traitements antirétroviraux :


Myopathie à la Zidovudine, après 6 mois de traitement, quelle que soit la posologie.


Clinique : amyotrophie progressive, diminution progressive et symétrique de la force musculaire d’abord des ceintures avec myalgies qui peuvent être invalidantes, parfois absentes.


EMG : atteinte de type myopathique des muscles proximaux.


Biologie : élévation des CPK.


Biopsie musculaire : aspect de microvésicules + nécrose avec infiltrat macrophagique.


Une rééducation motrice progressive est souvent nécessaire.


La récupération motrice peut être très lente.


Effets indésirables cutanés : risque X 1000 de réaction dermatologique d’origine médicamenteuse, avec surtout des exanthèmes maculopapuleux (larges plaques, à limites imprécises, débutant sur le tronc et au niveau des racines des membres, puis s’étendant de façon centrifuge sur le reste du corps), délai d’apparition de 10 J (7 à 21 J), de 2 J si ré-introduction chez un patient déjà sensibilisé à cette molécule. Rare atteinte des muqueuses avec parfois simple énanthème endobuccal. Parfois fièvre et prurit. Régression en 1 semaine, avec parfois fine desquamation résiduelle sans séquelle pigmentaire. Arrêt du médicament dans les formes graves, sauf pour l’abacavir, arrêté dès qu'un exanthème maculopapuleux apparaît, car risque de syndrome d’hypersensibilité avec risque vital. En aucun cas cette molécule ne doit être réintroduite.


Les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell , surtout observés avec les NNRTI et notamment avec la névirapine (risque de 0,3 %). Exanthème diffus, douloureux du tronc et racine des membres, qui s’étend en quelques H / J, avec macules purpuriques, épidermolyse donnant un aspect fripé à la peau ou bulles flasques / décollements épidermiques aux points de pression (signe de Nikolsky). L’atteinte muqueuse, souvent précoce, associe stomatite érosive / ulcéreuse, et chéilite +/- atteinte du pharynx, poumons, conjonctives (risque de kératites et de synéchies séquellaires) œsophage, voire des muqueuses anales et génitales. Le pronostic vital est engagé dans 5 % si Stevens-Johnson et dans 30 % si Lyell. La cicatrisation s’effectue en 3 à 4 semaines, avec parfois des séquelles pigmentaires.


La cicatrisation au niveau des muqueuses est souvent plus lente.


Le pronostic fonctionnel reste associé aux synéchies oculaires et génitales.


Le syndrome d’hypersensibilité, = drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), peut engager le pronostic vital, avec exanthème, fièvre, atteinte multiviscérale (polyadénopathies, hépatite, néphrite interstitielle, pneumopathie interstitielle, myocardite, voire thyroïdite) et anomalies hématologiques (hyperéosinophilie et syndrome mononucléosique avec lymphocytes atypiques)


Plusieurs cas décrits avec les NNRTI (névirapine et éfavirenz), mais également avec l’abacavir et la zalcitabine. Aucun cas n’a été rapporté avec les IP. La réintroduction d’un médicament suspect d’être à l’origine d’un syndrome d’hypersensibilité peut engager le pronostic vital du patient. L’évolution est habituellement spontanément favorable après l’arrêt du médicament. Une courte corticothérapie peut être nécessaire en cas d’hépatite marquée.


Rares cas d’urticaires lors de traitements antirétroviraux, par hypersensibilité immédiate pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique.


La xérose cutanée est fréquente sous IP. Une chute des cheveux et une atteinte unguéale sont possibles sous zidovudine (stries mélaniques) et lamivudine, une alopécie sous didanosine et indinavir, et une vascularite cutanée sous zidovudine ou didanosine, cas de mélanodermie sous zidovudine, ulcérations buccales sous zidovudine, zalcitabine, névirapine et saquinavir, ulcérations oesophagiennes parfois sous zalcitabine.


Effets indésirables digestifs : la majorité des molécules antirétrovirales peut s’accompagner de nausées / vomissements / diarrhée, surtout sous IP, et l’abacavir et la didanosine pour les NRTI. La diarrhée est fréquente si infection par VIH, même sans traitement antirétroviral, avec parfois malnutrition et de perte de poids, risque d'échappement thérapeutique, par mauvaise absorption ou mauvaise compliance. On peut recourir aux ralentisseurs du transit.


Parfois on arrête les molécules incriminées dans cette diarrhée dans un but curatif et préventif pour limiter le risque d’échappement virologique (concentrations plasmatiques faibles des molécules favorisant cet échappement, et ce quel qu’en soit le mécanisme).


Effets indésirables hépatiques : L’imputabilité des antirétroviraux dans les hépatites aiguës cytolytiques ou cholestatiques est parfois difficile à démontrer, car association fréquente à d’autres médicaments hépatotoxiques ou interaction avec d’autres molécules avec modifications pharmacocinétiques importantes, avec augmentation des concentrations plasmatiques des traitements antirétroviraux ou de leurs produits de dégradation (risque de toxicité directe hépatique). De + co-infection fréquente par un virus des hépatites B et/ou C.


Tous les antirétroviraux peuvent induire une hépatotoxicité directe / allergique (NNRTI, particulièrement la névirapine et l’abacavir) ou par cytopathie mitochondriale.


Donc surveiller régulièrement le bilan hépatique (transaminases) sous antirétroviraux surtout si co-infection par virus des hépatites B et /ou C.


Effets indésirables pancréatiques : pancréatites médicamenteuses sous didanosine (2 à 7 %), stavudine (1 à 3 %) et zalcitabine (< 1 %), avec élévation de la lipase (20 %), même sans symptomatologie clinique. Rares pancréatites fatales à la didanosine +/- hydroxyurée (après dose cumulative de didanosine), surtout si antécédents de pancréatite d’autre origine, donc prudence si alcoolisme, hypertriglycéridémie, pancréatite médicamenteuse. Si pancréatite : arrêt définitif de la didanosine, car risque de récidives de pancréatites sévères après réintroduction de cette molécule.


Effets indésirables rénaux : colique néphrétique à l’indinavir, parfois dans les jours suivant son introduction (risque de 3 % à 12 %). L’indinavir est excrété au niveau des reins, sous forme de cristaux caractéristiques (retrouvés dans les urines jusque chez 70 % des patients, même asymptomatiques), avec parfois élévation de la créatinine, hématurie et leucocyturie aseptique. Prévention par boissons abondantes. Rares cas de néphrites interstitielles sous indinavir.


Effets indésirables osseux : ostéoporoses, nécroses aseptiques, si contexte à risque : alcoolisme, corticothérapie au long cours. L’arrêt des IP est nécessaire et un traitement symptomatique doit être entrepris.


Troubles psychiatriques : Les IP sont souvent associés à une asthénie. Exceptionnel état maniaque sous zidovudine et didanosine, insomnie sous zidovudine, didanosine et lamivudine, et confusion sous zalcitabine. L’éfavirenz est souvent associé à des vertiges, somnolence, insomnie, troubles de la concentration et de cauchemars.


Effets indésirables hématologiques : manifestations hématologiques fréquentes du VIH, avec : cytopénie (anémie et neutropénie par production médullaire insuffisante due au VIH). La thrombopénie est souvent multifactorielle : splénomégalie, destruction immunologique et production insuffisante des plaquettes. En cas de bi- ou pancytopénie, chercher une pathologie opportuniste, voire un lymphome. Quasiment tous les antirétroviraux peuvent provoquer une mono-, bi- ou pancytopénie, surtout si prescrits en association. La zidovudine est associée à : anémie et leucopénie (dose et temps -dépendante), et l’indinavir à une anémie hémolytique auto-immune. L’anémie est macrocytaire, non régénérative (2 % si patients asymptomatiques, 25 % au stade avancé). C'est un bon marqueur de prise du traitement qui ne doit pas être pour autant stoppé. Ne pas utiliser la zidovudine avec d’autres molécules anémiantes (chimiothérapies). Si neutropénie < 750/mm3, remplacer la zidovudine.


Parfois hyperéosinophilie et/ou un syndrome mononucléosique avec les NNRTI, la zalcitabine et l’abacavir.


Lipodystrophie : sous IP au long cours (surtout ritonavir et l’indinavir), voire sous NRTI sans IP. Néorépartition des graisses et troubles du métabolisme glucidique et lipidique (élévation du LDL et VLDL cholestérol, diminution du HDL cholestérol, augmentation du ratio cholestérol total/HDL cholestérol, et élévation des triglycérides), risque de complications vasculaires tels les infarctus du myocarde. Les différentes anomalies cliniques et/ou biologiques du syndrome lipodystrophique peuvent apparaître 3 à 6 mois après l’introduction d’un IP. La médiane de temps de survenue de ces différents troubles est de 10 mois.


La métamorphose des patients peut avoir de graves répercussions : changement de taille des vêtements, modifications de l’hygiène alimentaire, syndrome dépressif lié à cette transformation morphologique. Lipoatrophie périphérique avec diminution partielle ou généralisée de la graisse sous-cutanée prédominant au niveau du visage (aspect cachectique), bras et MI avec visualisation anormale des veines, accumulation centrale des graisses avec aspect d’obésité centrale ou de lipomatose symétrique bénigne (accumulation de la graisse viscérale et rétropéritonéale plutôt qu’à une accumulation au niveau sous-cutané), région cervicale hypertrophique, avec bosse de bison comme dans le Cushing, mais sans anomalie du métabolisme des corticoïdes, lipomes de taille et de topographie variables.


Chez les femmes, hypertrophie mammaire parfois douloureuse et chez les hommes gynécomastie (sans anomalie endocrinienne).


Donc surveiller la glycémie et bilan lipidique sous IP. Un dosage du peptide C peut être nécessaire.


Traitement de la lipodystrophie : régime alimentaire pauvre en lipides et en glucides + activité sportive, la chirurgie esthétique a des résultats inconstants et souvent transitoires. Parfois nécessité d’antidiabétiques oraux, voire d’insuline, voire hypolipémiant si : hypertriglycéridémies et hypercholestérolémies. Modifier le traitement impliqué dans la lipodystrophie (remplacement d’un IP par un NNRTI ou un NRTI autre que la stavudine si lipodystrophie, chez sujets bien contrôlés d’un point de vue virologique).


Cytopathies mitochondriales : la majorité des effets indésirables sous NRTI est liée à une atteinte de la fonction des mitochondries, par blocage de la réplication de l’ADN mitochondrial avec diminution de la synthèse des protéines mitochondriales et surtout des protéines des mécanismes de phosphorylation oxydative de la chaîne respiratoire. Donc accumulation de lactates. Tous les NRTI, à l’exception peut-être de la lamivudine, interagissent avec la polymérase. Atteinte viscérale possible du : foie, pancréas, cœur, muscles, système nerveux, moelle, rein, oreille interne et yeux.


L’acidose lactique a été décrite avec la zidovudine, la didanosine, la zalcitabine et la stavudine (incidence de 1,3 cas/1 000 personnes/an). La symptomatologie associe douleurs abdominales, asthénie, nausées et vomissements. Toute élévation, même débutante, doit impérativement faire stopper le traitement. Le retour à une valeur normale des lactates peut s’effectuer en plusieurs jours à plusieurs semaines (jusqu’à 2 mois).


L’adjonction d’hydroxyurée à la stavudine et/ou à la didanosine augmenterait de façon significative le risque d’acidose lactique.


La prise en charge de la grossesse des femmes infectées par le VIH et la réduction de la transmission maternofoetale ont été radicalement modifiées par l’utilisation de la zidovudine.


Dans une étude récente à grande échelle, huit cas de pathologies neurologiques évocatrices de cytopathies mitochondriales ont été observés chez des nouveau-nés, non infectés par le VIH, dont les mères avaient été traitées par zidovudine (n = 4) ou zidovudine-lamivudine (n = 4).


Deux enfants sont décédés de cette pathologie. Pour l’ensemble de ces enfants, une ou plusieurs anomalies de l’activité des complexes de la chaîne respiratoire ont été observées.


L’implication des NRTI dans ces troubles observés chez les enfants est probable, bien que non prouvée.


Différentes molécules peuvent être proposées : vitamines B1, B2, C, E, K3, coenzyme Q10 et L-carnitine.



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