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Hépatites chroniques virales


Hépatites chroniques virales dues aux du virus B, éventuellement associé au virus D, et au virus C.

L’élévation des transaminases est souvent modérée et fluctuante au cours du temps et peut même manquer. C’est surtout le cas de l’hépatite chronique C. Les signes cliniques sont habituellement absents. Le diagnostic de certitude repose sur la ponction-biopsie hépatique et il n’y a pas de parallélisme entre l’élévation des transaminases et la sévérité des lésions histologiques.

Biologie  : Les 2 marqueurs à demander sont l’Ag HBs et l’Ac anti-VHC. Si l’Ag HBs est positif, on recherche une réplication virale B et/ou une surinfection D.

Une hépatite est dite chronique lorsqu’elle évolue depuis plus de 6 mois (persistance de l’Ag HBs). Elle peut être reconnue soit dans les suites d’une hépatite aiguë non résolutive, soit, plus fréquemment, au stade de chronicité, l’épisode initial étant passé inaperçu (parce que paucisymptomatique) ou étant retrouvé dans les antécédents. On distingue deux groupes d’hépatites chroniques de pronostic différent : l’hépatite chronique persistante et l’hépatite chronique active, ainsi que les porteurs chroniques sains (absence de clinique, d’anomalie biologique (transaminases normales), pas de détection d’ADN viral (sauf en PCR), Ac anti Hbe sérique présent, Hbs abondant dans le sang, histologie normale sans HBc en immunohistochimie, ou seulement infiltrat lymphocytaire portale minime. Cependant, les particules d’Hbs sont très abondantes dans les hépatocytes, avec des aspects caractéristiques en verre dépoli.

Le risque de réactivation, surinfection delta, de carcinome hépatocellulaire est très faible. On y distingue 3 populations (porteurs sains, réplication intermittente, ou patients guéris. Environ 2/3 des porteurs chroniques d’HBs présentent une hépatite chronique qui comporte 3 phases.

- phase d’immunotolérance de durée variable avec multiplication active du virus, transaminases normales, pas de clinique et contagiosité.

- rupture de tolérance immune, multiplication active du virus, transaminases anormales

- phase d’inactivation, l’activité nécrotico-inflammatoire et la multiplication virale s’arrêtent

La symptomatologie de l’ hépatite chronique persistante est discrète ou absente ; la seule anomalie biologique fréquemment observée est une élévation des transaminases ; dans les cas dus au virus B, l’antigène HBs est généralement retrouvé dans le sérum. Son évolution peut s’étaler sur plusieurs années, mais son pronostic est en général excellent.

L’ hépatite chronique active comporte habituellement, mais non nécessairement, des signes cliniques plus marqués : asthénie, ictère, hépatomégalie ; des manifestations extrahépatiques sont assez fréquemment associées et peuvent être révélatrices : glomérulonéphrite, arthropathie, polyartérite ; biologiquement, les signes les plus habituels sont une élévation de la bilirubinémie, des transaminases et des gammaglobulines, ainsi que la présence éventuelle, à un titre généralement faible, de divers anticorps ; lorsque le virus B est en cause, on retrouve typiquement dans le sérum l’antigène HBs, l’anticorps anti-HBc et parfois l’antigène HBe.

L’hépatite chronique C s’accompagne fréquemment d’instabilité génétique, ce qui pourrait expliquer le risque cancérogène associé, l’instabilité microsatellitaire restant un phénomène rare, mais qui peut s’observer néanmoins au stade d’hépatite sans HCC associé (une MSI-L dans 20% des cas (voir colon)). On observe également dans près de 40% des cas des déséquilibres allélliques dus à une perte d’hétérozygotie, la présence de cas anomalies si elle explique le risque de cancer, montre aussi qu’une lésion bénigne y compris non tumorale peut présenter des anomalies génétiques (1).

Histologie de l’hépatite chronique (2-7) : Les facteurs étiologiques sont les formes chroniques à virus B, C, D, autoimmune, postmédicamenteuse, d’origine cryptogénétique. D’autres pathologies peuvent être responsables, parmi lesquelles la cirrhose biliaire, la cholangite sclérosante primitive, la maladie de Wilson, l’hémochromatose, le déficit en alpha-1-antitrypsine et les maladies biliaires obstructives. NB : positivité de la coloration de Shikata (orcéine, fuschine paral-déhyde) zones cytoplasmiques en verre dépoli

Dans l’ancienne classification l’hépatite chronique persistante était caractérisée par un infiltrat inflammatoire limité aux espaces portes qui sont élargis avec lame bordante nette, sans piecemeal necrosis (destruction d’hépatocytes à l’interface entre le parenchyme et le tissu conjonctif avec un infiltrat lymphoplasmocytaire). Absence d’infiltration lobulaire significative, les lésions hépatocytaires sont minimes ou absentes. Cette pathologie peut se voir secondairement à une infection à virus B ou C et est d’évolution très variable. Elle correspond à une phase de réplication active à la faveur d’une tolérance immunologique relative, en immunohistochimie : HBc abondant dans les noyaux, HBs membranaire et cytoplasmique (8). Dans le sang, l’Hbs est généralement absent, ou présent transitoirement en faible quantité. Il n’y a pas ou peu de signes de cytolyse. Rechercher une immunodépression (greffe d’organes, insuffisants rénaux hémodialysés, lèpre L, lymphomes malins). Peut se voir après hépatite néonatale qui a induit une tolérance immunitaire incomplète. Cette dépression immunitaire explique l’absence de lésions hépatiques graves, ni, de phénomènes d’auto-immunisation, ni dépôts de complexes immuns qui caractérisent l’hépatite chronique active.

L’ hépatite chronique active qui correspond à une phase de rejet immunologique, se caractérise histologiquement par la présence d’une piecemeal necrosis, consistant dans les formes mineures en un infiltrat inflammatoire avec érosion minimale du parenchyme adjacent s’accompagnant d’une nécrose d’hépatocytes périportaux. L’évolution étant insidieuse la lame bordante apparaît irrégulière avec dépôt de collagène et élargissement de l’espace porte. La régénération aboutit à des rosettes et néocanaux Les cas sévères incluent ceux qui sont caractérisés par une nécrose en pont et par la production d’une fibrose de la région périportale ou entre des espaces portes ou des espaces portes et les zones centrolobulaires. Dans cette forme, on note une diminution de la réplication et de l’expression nucléaire d’HBc au profit d’un marquage cytoplasmique et membranaire, HBs + cytoplasmique.

Dans l’HCA on note souvent des signes systémiques de dysimmunité (arthralgies, infiltrat pulmonaire labile, péricardite, PTI, Hashimoto, PAN, RCUH, PCE avec hypergammaglobulinémie et auto-anticorps anti-muscle lisse, anti-mitochondries, qui sont surtout des marqueurs biologiques de l’état de dysimmunisation, anti-thyroïde, anti-intestin, anti-ADN (avec phénomène LE), facteurs de lésions viscérales éventuelles ;, le dépôt éventuel de complexes immuns dans les vaisseaux (péri-artérite noueuse possible), les synoviales, les glomérules.

L’hépatite chronique lobulaire se caractérise par un infiltrat inflammatoire irrégulier situé dans les lobules sans atteinte significative des espaces portes. Cette forme peut imiter une hépatite virale aiguë, il faut donc appliquer les définitions généralement acceptées d’hépatite chronique qui sont la présence de signes cliniques ou biologiques de maladie depuis au moins 6 mois.

La nouvelle classification est descriptive, en effet l’ancienne classification utilise des termes différents pour des formes d’intensité différente de la même maladie : hépatite chronique persistante et hépatite chronique active, de nombreuses pathologies d’étiologie très différentes peuvent donner le même aspect.

L’infiltrat lymphoïde portal de l’hépatite chronique C, se voit dans 45 à 78% des cas sous forme de petits îlots lymphoïdes +/- CG qui sont en général mieux limités que dans l’hépatite chronique B. Dissociation entre l’importance de la fibrose et la discrétion de l’inflammation (si importante possibilté de PNE, dans l’hépatite B l’inflammation portale est + marquée, plutôt diffuse que nodulaire, surtout en périphérie des EP). La nécrose périportale est souvent minime avec de rares lymphocytes de la lame bordante voire de rares corps de Coucilman (+ marquée si hépatite B avec des corps de Councilman, voire de la nécrose confluente), fréquente nécrose lobulaire , de petite taille, non systématisée, sous forme de quelques lymphocytes et macrphages +/- corps de Councilman. Au stade de cirrhose on note + souvent dans l’hépatite B cs C une dysplasie à grandes cellules. Les lésions dégénératives au niveau des canaux biliaires peuvent faire évoquer une cirrhose biliaire primitive (CBP), le plus souvent cependant cette atteinte dégénérative est de faible amplitude, bien moindre que celle observée dans la CBP. La stéatose de même est essentiellement minime focale occupant généralement moins de 25% des biopsies.

Possibilité d’association à un lymphome de type MALT ou non (9-12) ainsi qu’ à une cryoglobulinémie mixte (type 2) (13-15).

Dans le cas des hépatites chroniques la biopsie est très importante pour établir le niveau initial d’inflammation et d’atteinte hépatocellulaire et pour suivre l’évolution de la maladie. Il est à noter aussi qu’il est parfois très difficile de distinguer une hépatite chronique persistante d’une hépatite chronique active du fait que la piecemeal necrosis peut être très subtile et de distribution irrégulière ce qui explique la difficulté de porter un diagnostic définitif. Certaines études ont mis en évidence l’absence de consensus dans plus d’un quart des cas. Le problème est de plus compliqué par la tendance des hépatites chroniques qu’elles soient B ou C à présenter des poussées et des rémissions que ce soit après thérapie ou de façon spontanée.

La nouvelle classification est simplement descriptive

- inflammation portale : Infiltrat lymphoplasmohistiocytaire (plus riche en plasmocytes dans l’hépatite auto-immune), Cholangite lymphocytique avec lésions épithéliales dans l’hépatite C, auto-immune, CBP, CSP, cholangite auto-immune.

En pratique en cas d’inflammation nette sans épisode aigu dans les 6 mois précédant on peut néanmoins porter le diagnostic d’hépatite chronique (surtout pour l’hépatite auto-immune).

Hépatite périportale : l’infiltrat portal s’accompagne de piece meal nécrosis

Hépatite lobulaire : infiltrat surtout sous forme de petits amas de cellules mononucléées plutôt que de plages confluentes, sinon description classique de l’hépatite aiguë.

Fibrose : débute dans les espaces porte, s’étend aux zones périportales pour lier les espaces porte entre eux ou aux veines centrolobulaires.

Stéatose : surtout en cas d’hépatite C

Cholostase

Images histologiques : #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, hépatite C : #0, #1,

Immunohistochimie  : HBs, HBc, HDV, HCV

Le grade peut se faire de façon semiquantitative pour l’inflammation portale, la piece meal nécrosis, l’atteinte lobulaire (absence, minime, faible, modéré, marquée).

Evolution vers la cirrhose et carcinome hépatocellulaire  : en ce qui concerne l’hépatite B, l’incidence annuelle de cirrhose varie de 1 à 6% avec une prévalence de 20% et un délai moyen de 20 à 30 ans après contage (ce risque est lié à une activité histologique importante, une muliplication virale persistante et un âge avancé, ainsi que l’immunodépression, surinfection par VHD ou VHC, et virus mutant pré-C). Le risque de carcinome hépatocellulaire est corrélé au portage d’AG HBs ou d’AC anti-HBc (risque relatif de 10 à 300 en zone d’endémie, touche 30 à 40% des cirrhoses). Le risque est plus faible avec l’hépatite C avec des chiffres très variables dans la littérature, dûs au mode de sélection des sujets (de 0,3 à 15% de risque de cirrhose (10 à 45% des hépatites chroniques) et de 0 à 2% d’hépatocarcinome).

Manifestations extra-hépatiques de l’hépatite  : si hépatite B : urticaire, macules, arthralgies, syndrome de Gianotti Crosti (acrodermatite papuleuse) chez l ‘enfant, plus rarement mononévrite, syndrome de Guillain-Barré, péricardite. Si hépatite chronique : périartérite noueuse, glomérulonéphrite extramembraneuse.

Mortalité et morbidité  : survie à 5 ans en cas d’hépatite chronique persistante, active, cirrhose de 97, 86 et 55%.

Evolution vers la cirrhose et carcinome hépatocellulaire  : en ce qui concerne l’hépatite B, l’incidence annuelle de cirrhose varie de 1 à 6% avec une prévalence de 20% et un délai moyen de 20 à 30 ans après contage (ce risque est lié à une activité histologique importante, une muliplication virale persistante et un âge avancé, ainsi que l’immunodépression, surinfection par VHD ou VHC, et virus mutant pré-C). Le risque de carcinome hépatocellulaire est corrélé au portage d’AG HBs ou d’AC anti-HBc (risque relatif de 10 à 300 en zone d’endémie, touche 30 à 40% des cirrhoses). Le risque est plus faible avec l’hépatite C avec des chiffres très variables dans la littérature, dûs au mode de sélection des sujets (de 0,3 à 15% de risque de cirrhose (10 à 45% des hépatites chroniques) et de 0 à 2% d’hépatocarcinome).

Manifestations extra-hépatiques de l’hépatite  : si hépatite B : urticaire, macules, arthralgies, syndrome de Gianotti Crosti (acrodermatite papuleuse) chez l ‘enfant, plus rarement mononévrite, syndrome de Guillain-Barré, péricardite. Si hépatite chronique : périartérite noueuse, glomérulonéphrite extramembraneuse.

Mortalité et morbidité  : survie à 5 ans en cas d’hépatite chronique persistante, active, cirrhose de 97, 86 et 55%.

Prévention et traitement des hépatites virales

La prévalence de l’antigène HBs a été récemment estimée en France à 0.68%. Ceci a pour corollaire une augmentation du risque, pour les sujets non vaccinés, d’être contaminés par le virus de l’hépatite B (VHB) et donc de dépister le VHB. Dépistage des : sujets contacts d’un malade avec hépatite B (surtout en phase d’immunotolérance car très contagieux), si augmentation des transaminases, si facteurs de risque d’infection (transfusion sanguine, toxicomanie, exposition nosocomiale, incarcération, migrant, zone d’endémie, partenaires sexuels multiples).

La prévention des hépatites virales comporte un certain nombre de mesures non spécifiques : dépistage de la maladie et déclaration obligatoire ; respect de mesures d’hygiène strictes qui valent surtout, en ce qui concerne l’hépatite A, pour les sujets vivant en collectivité et, en ce qui concerne l’hépatite B, pour les sujets soumis à un risque professionnel (médecins, laborantines) ou familial (conjoints, nouveau-nés) ; dépistage des donneurs de sang, porteurs chroniques du virus.

Les mesures prophylactiques spécifiques visent à protéger des sujets sains à risque de contamination élevé. Pour prévenir l’hépatite A, on ne dispose que d’immunoglobulines standards polyvalentes, qui seront administrées en cas d’épidémie survenant dans une collectivité ou, éventuellement, chez un individu se rendant en zone endémique. En fait, la véritable prophylaxie spécifique concerne l’hépatite B, contre laquelle on dispose d’immunoglobulines spécifiques anti-HBs (immunisation passive) et, depuis 1981, d’un vaccin (immunisation active).

L’administration de gammaglobulines spécifiques est indiquée principalement en cas de contamination accidentelle par du sang ou des dérivés sanguins contaminés, en cas de contamination périnatale (mère atteinte d’hépatite B en fin de grossesse, ou porteuse chronique de l’antigène HBs), et chez le conjoint d’un malade atteint d’hépatite aiguë B. En pratique, cette immunothérapie passive n’est à envisager que chez des sujets qui ne sont porteurs ni de l’antigène HBs, ni de l’anticorps anti-HBs.

HAS Dépistage de l’hépatite C

HAS Vaccination contre le virus de l’hépatite B, HAS Vaccination contre le virus de l’hépatite B et sclérose en plaques : état des lieux

Le vaccin contre le virus B est préparé à partir du sérum de porteurs chroniques de l’antigène HBs. Son innocuité et son efficacité ont été démontrées par plusieurs études contrôlées ; la vaccination implique trois injections sous-cutanées à un mois d’intervalle et une injection de rappel pratiquée un an plus tard. L’incubation de l’hépatite B étant longue, la vaccination est également licite en cas de contamination peu importante ; en cas de contamination massive, une sérovaccination (immunoglobulines spécifiques + vaccin) apparaît souhaitable. Le vaccin contre l’hépatite B ne guérit pas les porteurs chroniques, mais il est efficace à 95% pour prévenir l’apparition d’un état de porteur chronique.

Selon la HAS pas d’éléments de preuve en faveur d’une association entre la vaccination contre le VHB et la survenue d’une sclérose en plaques chez des adultes de plus de 18 ans
La HAS confirme que la vaccination universelle est à recommander chez les nourissons, en raison du bénéfice individuel à long terme très probable et du bénéfice collectif attendu avec le contrôle de l’épidémie, systématique si la mère est séropositive. Elle recommande un programme temporaire de rattrapage de la vaccination chez les enfants / préadolescents.

Vaccination systématique des professionnels de santé.

Pas de bénéfices suffisants pour justifier la promotion de la vaccination chez les adultes qui ne font pas partie d’un des groupes à risque. »

Consulter le compte rendu complet de l’audition publique d’experts sur le thème de la vaccination contre le virus de l’hépatite B et la sclérose en plaques.

On dispose d’un vaccin efficace et dénué d’effets secondaires contre l’hépatite A. Ce vaccin paraît indispensable, après vérification de l’absence d’anticorps, avant un voyage en pays d’endémie (notamment l’Afrique).

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/196.ppt.

Traitement  : absence de traitement spécifique de l’hépatite virale aiguë bénigne, il n’y a pas non plus de régime, mais certaines précautions sont utiles (abstention d’alcool et de médicaments) ni de repos strict au lit. Le traitement des hépatites virales aiguës est inutile dans environ 95% des cas, qui guérissent spontanément en trois semaines à trois mois. Les patients avec formes sévères doivent être hospitalisés pour surveillance et décision de transplantation urgente en cas d’aggravation. Sans traitement, l’association d’une confusion ou d’un coma et d’un taux de facteur V < 30 % est associée à une mortalité de 90 %. La transplantation hépatique en urgence a amélioré de façon importante le pronostic. La survie est de 60 % à 70 % à 5 ans.

L’hépatite aiguë est guérie si les transaminases sont normales associées à des marqueurs viraux témoignant de la guérison et de l’immunité. Après hépatite A, le malade garde des IgG anti-VHA. Après hépatite B, le malade garde des Ac anti-HBs, associés à des Ac anti-HBc et anti-HBe. Après hépatite C, le malade garde des Ac anti-VHC mais la PCR du VHC est négative.

En cas d’hépatite aiguë C, bien que l’interféron n’ait pas encore l’AMM dans cette indication, un traitement à la dose de 3 millions d’unités 3 fois par semaine pendant 3 à 6 mois diminue le risque d’évolution vers la chronicité. Les hépatites virales sont des maladies à déclaration obligatoire. Elles sont considérées comme des maladies professionnelles dans les professions de santé.

Ne sont traités que les malades avec activité et/ou fibrose au moins modérée. Les malades avec cirrhose / maladie active et réplication virale sont à dépister pour le carcinome hépatocellulaire (échographie / 6 mois).

Si activité et fibrose minime : surveillance /3 à 6 mois (Ag HBe, transaminases et ADN du VHB par PCR quantitative). Les patients immunotolérants (Ag HBe +, taux d’ADN viral élevé, transaminases basses) ou de portage inactif (Anti HBe +, taux d’ADN viral faible ou indétectable) ne sont pas traités : suivi biochimique (transaminases) et virologique (Ag HBe, antiHBe, ADN du VHB avec PCR quantitative (seuil< 103 copies) ou PCR à temps réel (seuil <100 copies).

Le concept des traitements antiviraux est la virosuppression (indétectabilité de l’ADN du VHB en PCR en temps réel (seuil de 12 UI/mL). Si le traitement antiviral permet d’espérer une guérison si VHC, une telle guérison reste rare avec le VHB (longue persistance de l’ADN superenroulé intra-hépatique et des formes intégrées d’ADN viral dans l’ADN chromosomique de l’hôte), d’où risques de réactivation et d’hépatocarcinogénèse virale.

Le VHB / VHC sont peu cytotoxiques, c’est la réponse immunitaire, qui est à l’origine de la lésion hépatocytaire. Les Ag cibles sont les Ag viraux (Ag HBc et à un moindre degré Ag HBs) sur la membrane des hépatocytes en association avec les molécules HLA.

Corrélation entre le niveau de charge virale et : degré d’inflammation intra-hépatique, risque de cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Le contrôle de réplication antivirale sous traitement réduit l’inflammation intra-hépatique, la progression de la fibrose hépatique par rapport au placebo, le traitement antiviral diminue la progression de la maladie hépatique, y compris si fibrose évoluée / cirrhose.

On cherche à obtenir une séroconversion anti-HBe chez les patients initialement + pour Ag HBe, voire une séroconversion HBs que le patient soit positif ou non, pour l’antigène HBe avant le début du traitement. Seule, l’apparition d’une séroconversion peut permettre d’envisager l’arrêt d’un traitement antiviral par analogue de nucléosides.

Le traitement repose sur les antiviraux et immunostimulants. Les antiviraux sont les analogues nucléos(t)idiques de 2ème génération, les immunostimulants l’interféron. Les premiers sont très efficaces avec peu de résistances (< 1 % à 5 ans pour l’Entecavir et à 0% à 2 ans pour le Tenofovir), mais coût élevé et traitement tant qu’une disparition de l’antigène HBs n’a pas été obtenue. Les Interférons sont prescrits 48 semaines classiquement et la possibilité d’un taux non négligeable et prédictible de négativation de l’Ag HBs ; les inconvénients en sont l’efficacité antivirale inférieure à celle des analogues de deuxième génération et les effets secondaires.

Le traitement de l’hépatite chronique active B, n’est indiqué qu’en cas de réplication virale active avec ADN viral B présent dans le sérum (IFN alpha pégylé (IFN + polyéthylène glycol) pendant 6 mois à 1 an (3 à 6 MU/m² 3 fois/semaine en cas d’hépatite B et de 9 MU en cas d’hépatite B + D). En cas d’échec ou de contre-indication ou si charge virale élevée ou transaminases modérément élevées (facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l’Interféron), un analogue nucléosidique (lamivudine) ou nucléotidique (adéfovir) (16), pour les patients Ag HBe + la Lamivudine a un taux de résistance trop important pour être prescrite en première intention et l’Adefovir une efficacité antivirale trop lente, l’Entécavir semble être la meilleure option thérapeutique de 1ère ligne.

L’objectif du traitement est l’arrêt de la multiplication virale (disparition de l’ADN viral B du sérum ou < 5 log). La disparition de l’antigène HBs, si elle se produit, est plus tardive. La disparition des marqueurs de réplication virale a lieu chez environ 35 % des malades traités (en revanche l’antigène HBs se négative chez 8 % des malades traités, contre 2 % des malades non traités).

Hépatite B chronique avec Ag HBe négatif : nécessité de traitement prolongé de plusieurs années, l’Interféron Pégylé ne semble pas être une bonne option en traitement de 1ère ligne, ni la Lamivudine (fort taux de résistance), l’Adéfovir et l’Entécavir peuvent être prescrits en 1ère intention chez ces patients, car charge virale plus faible que les patients positifs pour l’antigène HBe.

Cirrhose décompensée  : Interféron Pégylé contre-indiqué car effets secondaires hématologiques, risque de décompensation hépatique si poussée cytolitique, risque infectieux par neutropénie iatrogène. Combinaison d’analogues de si sur liste d’attente de greffe (qui suffit parfois du fait de son efficacité à faire retirer le patient de la liste d’attente), après greffe, la combinaison d’analogues de nucléosides est poursuivie, avec des Ig anti-HBs.

Si résistance aux antiviraux voir article

La lamivudine ou adéfovir doit être poursuivie au moins 6 mois après réponse virologique (chute de l’ADN-VHB, disparition de l’antigène HBe ou mieux séroconversion anti-HBe),

Autres analogues de nucléosides : Entécavir, Telbivudine, Ténofovir approuvé pour le VIH et la co-infection VIH-VHB. Toutes ces molécules entraînent une baisse nette de charge virale à un an de traitement, mais un taux de séroconversion anti-HBe faible (20%).

A long terme : 5 ans d’Adéfovir : 70% de charge virale indétectable par PCR et transaminases normales, + amélioration histologique, sous Entécavir / 3 ans, indétectabilité de l’ADN viral dans 90%.

La lamivudine, bien tolérée, favorise l’émergence croissante au cours du temps (70 % à 4 ans) de mutants résistants avec rebond réplicatif, puis cytolytique.

Avec l’adéfovir, les mutations sont moins fréquentes (< 2 % à 2 ans à 30% à 5 ans), mais surveillance de la fonction rénale nécessaire, et avec l’Entécavir, < 2% après 3 ans de traitement.

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/195.pdf

Traitement de l’hépatite C (HAS) : IFN alpha pégylé (IFN + polyéthylène glycol) et ribavirine pendant 24 semaines si génotype 2 ou 3 et 48 semaines si génotype 1 (17) (50% de réponse virologique prolongée versus 10% avec IFN seul

On essaie de maintenir les pleines doses de PEG-interféron et surtout de ribavirine, éventuellement en utilisant des facteurs de croissance en cas d’anémie et/ou de neutropénie

Bonne réponse (près de 80%) si : jeune âge, sexe féminin et génotypes 2 et 3), si augmentation des transaminases, signes d’activité à la biopsie. L’intérêt du traitement chez les malades virémiques à transaminases normales et chez les malades avec lésions histologiques minimes n’est pas établi. La cirrhose décompensée ne répond le plus souvent pas au traitement. Sous IFN, les non-répondeurs, ne normalisent pas leurs transaminases, alors que les répondeurs les normalisent rapidement.

A l’arrêt du traitement, on individualise : les répondeurs rechuteurs, avec réascension des transaminases dans les 6 mois après arrêt du traitement et les répondeurs à long terme, guéris gardant des transaminases normales avec une PCR négative.

Les facteurs associés à une progression rapide de la fibrose sont : sexe masculin, âge élevé à la contamination, alcool et VIH. La prise en charge et pronostic des toxicomanes et des sujets SIDAïques ont été améliorés par les traitements de substitution et thérapies antirétrovirales.

Si echec thérapeutique, il faut distinguer lcelui lié à un traitement insuffisant, de la véritable résistance virologique sous traitement optimal.

Si traitement insuffisant, on peut proposer une bithérapie pégylée à dose optimale, en prévenant et en traitant les effets secondaires et en réalisant une cinétique virale à S4, S12, et S24. En cas d’efficacité virologique, le traitement sera poursuivi et sa durée sera adaptée en fonction de la cinétique virale et surtout de la tolérance du traitement (par exemple génotype 2/3 48 semaines si ARN détectable à S4 ? ; génotype 1 72 semaines si négativation de l’ARN uniquement entre S12 et S24 ? ;). En l’absence d’efficacité virologique avec une diminution de la charge virale de moins de 2 log à S12 ou un ARN détectable à S24 = résistance virologique, la prise en charge dépend de la gravité de la fibrose. Si pas de fibrose significative (< F3), soit simple surveillance (marqueurs non invasifs de fibrose), soit essais thérapeutiques.
La HAS a évalué six antiviraux d’action directe indiqués dans le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C. Ces médicaments ont modifié la prise en charge des malades en permettant de les guérir dans la majorité des cas.
Dans un premier temps, la HAS avait recommandé de traiter les patients qui présentaient un stade de fibrose* avancé (F3 et F4) ainsi que les malades symptomatiques et ceux qui avaient des comorbidités. Ces malades ayant été pris en charge, la HAS recommande donc aujourd’hui d’élargir la population cible des patients à traiter en priorité. En fin d’année, un avis complémentaire sera rendu sur la stratégie de traitement des patients au stade F0 ou F1 asymptomatiques.
Depuis 2014, la HAS a évalué six antiviraux d’action directe (Daklinza®, Exviera®, Harvoni®, Olysio®, Sovaldi®, Viekirax®). Ces médicaments ont bouleversé la prise en charge de l’hépatite C. Ils permettent une guérison dans la majorité des cas.
La HAS préconise d’élargir la population cible des patients à traiter
En 2014, la HAS préconisait de traiter en priorité les populations pour lesquelles le traitement était le plus urgent. Aujourd’hui, l’institution préconise d’étendre la population cible. Les populations à traiter en priorité sont désormais les patients :
ayant une fibrose hépatique de stade F2 ;
greffés (quel que soit l’organe) ;
en attente de greffe ;
en hémodialyse ;
co-infectés par le VIH ;
ayant des manifestations extra-hépatiques du virus de l’hépatite C ;
ayant une hépatite C de génotype 3 ;
ayant des facteurs de risque de progression rapide de l’hépatite ;
La HAS préconise aussi de traiter les patients susceptibles de transmettre le virus.

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/436.pdf

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/389.ppt

Devant une contamination récente par du sang infecté par le virus B, il faut : demander si possible une recherche d’antigène HBs et d’anticorps anti-HBs en urgence ; sans délai, procéder à une vaccination contre l’hépatite B et à l’administration d’Ig anti-HBs.

Devant une contamination récente par du sang infecté par le virus C, il faut vérifier la sérologie C chez le sujet contaminant et le contaminé. En cas de positivité du contaminant, surveiller les transaminases à 2, 4, 6, 8 semaines, 3, 4, 5, et 6 mois, la PCR C à 2 mois et la sérologie C à 3 et 6 mois.

La recherche de l’Ag HBs fait partie du bilan de la femme enceinte à partir du 6e mois de grossesse. Si l’AgHBs est présent, il faut injecter au nouveau-né dans les 12 heures suivant l’accouchement des Ig spécifiques à répéter 1 mois plus tard et y associer la vaccination (0, 1, 2, 12 mois). Il faut savoir que les virus B et C n’entraînent ni foetopathie ni embryopathie.

LE SCORE DE KNODELL (18) calculé par l’addition de quatre scores évaluant respectivement la nécrose périportale, la nécrose lobulaire, l’inflammation portale et la fibrose avec un chiffrage ainsi présenté.

Nécrose périportale et en pont

 A. Aucune 0

_ B. Nécrose périportale faible 1

C. Nécrose périportale modérée 3

_ D. Nécrose périportale sévère 4

_ E. C + pont 5

_ F. D + pont 6

_ G. Nécrose multi-lobulaire 10

La difficulté pour évaluer cette nécrose parcellaire périportale (NP) est liée au fait qu’un pourcentage de circonférence de l’espace porte doit être pris en compte dans ’la plupart’ des espaces portes, ce qui est un élément subjectif. Par ailleurs, la nécrose en pont (> 2 ponts) pose le problème de savoir comment la chiffrer lorsqu’il n’y a qu’un pont.

Nécrose intra-lobulaire : Aucune 0, Faible 1, Modérée 3, Sévère 4

La difficulté de la scorer est due au fait qu’il faut évaluer une intensité de nécrose dans moins d’un tiers ou plus d’un tiers des espaces portes et qu’aucune indication n’est donnée sur les fréquents micro-foyers inflammatoires lobulaires qui peuvent être le témoin d’une nécrose sous-jacente.

Inflammation portale : Aucune 0, Faible 1, Modérée 3, Sévère 4

La difficulté de la chiffrer est la subjectivité de ’peu’ de cellules, ’plus’ de cellules et de ’densité’ de l’infiltrat inflammatoire dans plus d’un tiers ou moins d’un tiers des espaces portes.

Fibrose : Aucune 0, Fibrose portale 1, Fibrose en pont 3, Cirrhose 4

La difficulté est de savoir comment grader lorsqu’il y a une fibrose avec des septa. En fait, le score de Knodell est mal adapté au virus C car les lésions sont hétérogènes dans le foie et les nodules lymphoïdes ne sont pas pris en compte. Il faut souligner l’absence de relation linéaire proposée par les auteurs entre le score d’une lésion et son degré de gravité (scores passant de 1 à 3).

Le score METAVIR est évalué avec des critères similaires à ceux du score de Knodell ’actualisé’, d’une part l’activité (A) en combinant la nécrose péri-portale (NP) et la nécrose lobulaire (NL) selon un algorithme ci-joint, et d’autre part la fibrose (F) . L’intensité des lésions élémentaires est évaluée selon un mode semi-quantitatif sur l’ensemble de l’échantillon biopsique, de façon globale.

NB : concernant la nécrose hépatocellulaire, le corps acidophile (Councilman) est une condensation éosinophile du cytoplasme +/- disparition du noyau (apoptose), la nécrose focale touche un petit groupe d’hépatocytes +/- inflammation, la nécrose périportale (piece meal necrosis) est la nécrose d’un ou plusieurs hépatocytes de la lame bordante. La présence d’un amas de lymphocytes dans la lame bordante sans nécrose hépatocellulaire peut également correspondre à une piece meal nécrose. La nécrose en ponts est une nécrose confluente d’un vaisseau à l’autre (souvent entre veine centrolobulaire et veine porte)

Ainsi pour la nécrose lobulaire :

- NL0 correspond à moins d’un foyer de nécrose par lobule,

- NLI correspond à au moins un foyer de nécrose par lobule,

- NL2 correspond à plusieurs foyers de nécrose par lobule ou nécrose confluente ou nécrose en pont.

Pour la nécrose parcellaire

- NP0 est l’absence de nécrose périportale,

- NP l est une nécrose périportale focale au contact de quelques espaces portes,

- NP2 est une nécrose périportale diffuse au contact de quelques espaces portes, ou une nécrose périportale focale au contact de tous les espaces portes,

- NP3 est une nécrose périportale diffuse au contact de tous les espaces portes.

 

Quoi qu’il en soit, il faut toujours mentionner dans la conclusion, les réserves dues à la qualité de l’échantillon (dissocié ou insuffisant).

Algorithme de l’activite d’une hepatite chronique

Si NP=0 et NL=0, alors A=0

Si NP=0 et NL=1, alors A=1

Si NP=0 et NL=2, alors A=2

Si NP=1 et NL=0, NL=l, alors A=1

Si NP=1 et NL=2, alors A=2

Si NP=2et NL=0, NL=l, alors A=2

Si NP=2 et NL=2, alors A=3

Si NP=3et NL=0,1 ou 2, alors A=3

NP =nécrose parcellaire : 0=absente, 1=minime, 2=modérée, 3=sévère

NL=nécrose lobulaire : 0=absente ou minime, 1=modérée, 2=sévère

A=activité : 0=sans activité, 1=minime, 2=modérée, 3=sévère

Stade de la fibrose : Stade 0 : pas de fibrose, Stade 1 : EP fibreux élargis, Stade 2 : fibrose périportale ou septa portoportes sans déformation architecturelle, Stade 3 : fibrose en ponts avec distrosion architecturelle sans cirrhose constituéée, Stade 4 : cirrhose (probable ou certaine)

Images : A1F1, A2F2, A3F3, A2F4, A4F3, A4 #0

La grossesse ne modifie pas le cours d’une hépatite virale aiguë A ou B. Le risque d’hépatite fulminante est augmenté en cas d’hépatite virale aiguë E survenant au cours du 3e trimestre de la grossesse.

En cas d’hépatite aiguë virale B survenant pendant le 3ème trimestre de la grossesse, le risque de contamination du nouveau-né est de l’ordre de 80 % ; pendant le 2 ème trimestre, il est d’environ 20 % ; pendant le 1er trimestre, il est nul.

Si une mère est porteuse chronique de l’antigène HBs, le risque de contamination du nouveau-né est de l’ordre de 90 % en cas de réplication virale chez la mère (ADN viral détectable dans le sérum) ; il est de 10 % en l’absence de réplication virale B (ADN viral indétectable dans le sérum). La contamination survient principalement lors de l’accouchement et en période périnatale.

Traitement   : prévention du risque de contamination du nouveau-né dans les heures qui suivent la naissance, par Ig spécifiques anti-HBs à l’enfant, et par le démarrage de la vaccination contre le virus B. Dans > 80 % des cas, en l’absence de prophylaxie, les nouveau-nés contaminés à la naissance deviennent porteurs chroniques de l’antigène HBs.

En cas d’hépatite chronique C, avec présence dans le sérum de l’ARN du VHC chez la mère, le risque de contamination du nouveau-né est très faible, < 5 %, un peu plus élevé (< 10 %) en cas de coïnfection VIH. Le diagnostic chez l’enfant se fait par PCR à l’âge de 6 mois.

http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER037.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER038.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER039.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER082.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER079.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER040.html

http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverhepC.html
http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverhepD.html
http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverfulminanthep.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/TUTORIAL/AIDS/AIDS086.html
http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverCMV.html

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/539.pdf

Reference List

margin-left:36.0pt’>
_ (1) Dore MP, Realdi G, Mura D, Onida A, Massarelli G, Dettori G et al. Genomic instability in chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Hum Pathol 2001 ; 32(7):698-703.

 (2) Rosai J. Liver. In : Rosai J, editor. Ackerman’s surgical pathology. St Louis : Mosby, 1996 : 857-942.

 (3) Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection, and nodular lesions of the liver : summary of recommendations developed by an international working party, supported by the World Congresses of Gastroenterology, Los Angeles, 1994. Am J Gastroenterol 1994 ; 89(8 Suppl):S177-S181.

 (4) Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995 ; 19(12):1409-1417.

 (5) Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis : diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994 ; 19(6):1513-1520.

 (6) Lefkowitch JH, Schiff ER, Davis GL, Perrillo RP, Lindsay K, Bodenheimer HC, Jr. et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C : a multicenter comparative study with chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. Gastroenterology 1993 ; 104(2):595-603.

 (7) Scheuer PJ, Ashrafzadeh P, Sherlock S, Brown D, Dusheiko GM. The pathology of hepatitis C. Hepatology 1992 ; 15(4):567-571.

 (8) Degott C, Walker F, Reynes M. [Virus detection in the liver]. Ann Pathol 1995 ; 15(5):319-323.

 (9) Ascoli V, Lo CF, Artini M, Levrero M, Martelli M, Negro F. Extranodal lymphomas associated with hepatitis C virus infection. Am J Clin Pathol 1998 ; 109(5):600-609.

 (10) Izumi T, Sasaki R, Tsunoda S, Akutsu M, Okamoto H, Miura Y. B cell malignancy and hepatitis C virus infection. Leukemia 1997 ; 11 Suppl 3:516-8.:516-518.

 (11) Izumi T, Sasaki R, Miura Y, Okamoto H. Primary hepatosplenic lymphoma : association with hepatitis C virus infection. Blood 1996 ; 87(12):5380-5381.

 (12) Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, Modolo ML, Ceselli S, Mazzi G et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994 ; 84(9):3047-3053.

(13) Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992 ; %19 ;327(21):1490-1495.

 (14) Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, Modolo ML, Ceselli S, Mazzi G et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994 ; 84(9):3047-3053.

 (15) Mazzaro C, Franzin F, Tulissi P, Pussini E, Crovatto M, Carniello GS et al. Regression of monoclonal B-cell expansion in patients affected by mixed cryoglobulinemia responsive to alpha-interferon therapy. Cancer 1996 ; 77(12):2604-2613.

 (16) Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B. Rev Prat 55[6], 624-632. 2005.

 (17) Escuret V, Zoulin F. Treatment of hepatitis C. Rev Prat 55[6], 633-645. 2005.

 (18) Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981 ; 1(5):431-435.

 



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