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Carcinome urothélial suite


Carcinome urothélial Hum Pathol. 2012 Dec ;43(12):2097-108
Carcinome urothélial de faible grade (1 ;2) : Adulte de 33 à 99 ans (moyenne 65 ans), prédominance masculine (3 à 5/1), habituellement diploïde, non-invasif.
Clinique  : classique avec hématurie macroscopique / microscopique, en cystoscopie aspect d’anémone de mer, lésion isolée dans 78% des cas, multiple sinon, invasion dans moins de 20% des cas. Présence de HPV à haut risque dans 15% des carcinomes urothéliaux de la vessie, surtout les grades 1, peu de grades 2 pas dans les grades 3, chez des sujets jeunes, sans expression de la protéine de capside L1. Le HPV est fortement lié à l’expression de p16 Cancer. 2011 May 15 ;117(10):2067-76. Les cas invasifs (moyenne de 68.4 ans, prédominance masculine) sont toujours superficiellement infiltrants n’envahissant pas la musculaire muqueuse. Récidives dans 34%), peu de cas qui évoluent en grade et en stade, mais suivi pas assez long Am J Surg Pathol. 2012 Jul ;36(7):1081-6.
Images macroscopiques
Histologie  : papilles fines arborisées peu fusionnées, architecture ordonnée mais atypies visibles au faible grossissement avec des anomalies discrètes de la polarité, taille et forme nucléaire, et de la texture chromatinienne, les mitoses sont rares et prédominent dans la moitié inférieure.
NB  : décrire le grade le plus élevé, des papilles fusionnées peuvent être surgradées
NB : une étude de carcinomes urothéliaux de bas grade avec composante minoritaire < 5 % de haut grade = carcinome de grade mixte montre que le pronostic est plus proche des bas grades que de celui des haut grades Hum Pathol. 2016 Jan ;47(1):20-5.
Cytologie  : parfois cellulaire, amas lâches à N/C augmenté, contours nucléaires irréguliers ; cytoplasme n’entoure parfois qu’une partie du noyau
Images histologiques  : séries d’images ; comparaison néoplasme versus carcinome de bas grade ; A : H&E ; B : perte de CD 44 sur un fond accentué ; C : CK20 irrégulier, #1 ; #2 ; #3 ; #4 #5, #6, grade 1, #4, Images + texte en allemand (pTa)
Images cytologie  :  #1 ; #2 ; #4, #5
Pronostic : mortalité < 5% mais récidives fréquentes (48 à 71% des cas, peu de haut grade) 12% progresseront en stade (1). Dans une étude (ref 40 de Hum Pathol. 2012 Dec ;43(12):2097-108) avec suivi de 20 ans, 14% des carcinomes de grade 1 non invasifs sont morts du cancer vésical.
Diagnostic différentiel des faibles grades :
- papillome
- urothélial de haut grade (se voit surtout dans la composante infiltrante), importante variation de forme mais pas obligatoirement de taille, chromatine grossière, +/- nucléoles préminents.
Cytologie on note une cellularité importante, la corrélation cyto-histologique n’est cependant pas excellente sauf pour Murphy (3 ;4), d’autres auteurs pensent que le diagnostic n’est souvent pas porté car les atypies sont trop minimes, ou que des anomalies réactionnelles sont confondues avec du carcinome (5). Le plus souvent amas lâches avec augmentation du rapport nucléocytoplasmique.
http://www.pathologyoutlines.com/topic/bladderLGpap.html

Le carcinome urothélial de grade 2 de la classification de 1973 était un groupe large de tumeurs urothéliales, il persiste une certaine maturation du grade 1, avec au moins variation modérée de polarité, aspect nucléaire et texture chromatinienne au faible grossissement. Récidive dans 45% à 67%, invasion jusque dans 20%, décès cancéreux dans 13 à 20% après chirurgie, chiffres aggravés si carcinome infiltrant.
Carcinome urothélial de haut grade (1 ;2) : Les tumeurs de grade 3 à 4 représentent 50 à 60% des tumeurs urothéliales. Souvent aneuploïde,
Clinique  : hématurie, aspect endoscopique variable nodulaire ou sessile, lésion isolée ou multiple.
Imagerie  : sur diverticule
Images, macroscopie :  multifocal papillaire ; #2, haut grade #1 ; #2 ; #3 ; #5, #6, #7, #4
Histologie  : Les végétations papillaires sont plus ou moins bien dessinées, fusionnées ou inexistantes. Les atypies cytonucléaires sont franches. La polarité nucléaire est perturbée, les noyaux ont une chromatine plus grossière. Les mitoses sont nombreuses > 30 / 2 mm². Les anciennes tumeurs de grade IV ont l’aspect d’un carcinome mal différencié. Il n’y a pas en général de contingent papillaire. Les tumeurs forment des bourgeons, des plaques surélevées, des ulcérations. Certaines formes purement infiltrantes sont de diagnostic difficile en cytoscopie. Les cellules néoplasiques sont souvent volumineuses globuleuses ou polyédriques avec d’importantes anomalies cytonucléaires. Ces tumeurs sont faites de massifs compacts ou s’égrenant en travées, réalisant parfois des aspects pseudoglandulaires.
Les tumeurs de haut grade sont en majorité aneuploïdes avec perte d’expression des Ag de groupes sanguins.
La nature urothéliale de ces carcinomes n’est pas évidente et sera révélée par l’existence de secteurs d’allure transitionnelle, par un aspect de carcinome in situ alentour ou par l’existence de foyers tumoraux s’égrenant à partir de 1’urothélium.
En cytologie les atypies sont marquées avec N/C augmenté, chromatine irrégulière, grossière, gros nucléole, le diagnostic est le plus souvent évident (6).
Images histologiques : cas clinique, séries d’images ; Cytologie grade 2 : #1, #2, #3, #4, #5, grade 3 #1, #2, #3 ; peu différencié : #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8  : A : H&E ; B : loss of CD44 ; C : diffusely CK20+, morphologie divergente, Images + texte en allemand : sur phénacétine, + composante à petites cellules, avec différenciation malpighienne, avec différenciation glandulaire
Images cytologie  :  papillaire grade 2 ; #4, #5, #3 haut grade #1, #13, #14, #15, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, #11, #12, #16, #17, #18, #19, #20
Lames virtuelles  : haut grade, #2
http://www.pathologyoutlines.com/topic/bladderHGpap.html

Correspondances entre l’ancienne classification de 1973 et celle de 2004
20 à 30 % des carcinomes G1 (1973) sont des tumeurs papillaires de faible potentiel
70 à 80 % des carcinomes G1 sont des carcinomes de bas grade
70 à 80 % des carcinomes G2 sont des carcinomes de bas grade
20 à 30% des carcinomes G2 sont des carcinomes de haut grade (tumeurs homogènes, hypercellulaires à papilles épaisses, quelques atypies majeures au moyen grossissement, ou tumeurs hétérogènes avec quelques zones de haut grade, en pratique il faut plus d’un champ au fort grossissement pour passer au haut grade)
Tous les G3 sont des carcinomes de haut grade

59 tumeurs urothéliales avant l’âge de 30 ans (moyenne de 23.5 ans (4-30 ans), H/F = 2/1, avec 83% de tumeurs papillaires non invasives dont 3% ont présenté par la suite un carcinome infiltrant avec 68% de survivants sans récidive (14% de néoplasmes urothéliaux de bas grade, 78% de carcinomes urothéliaux papillaires de bas grade et 8% de carcinomes urothéliaux papillaires de haut grade), 17% de carcinome infiltrants, dont la moitié limité au chorion, dont 30% décédés et 50% vivants mais métastatiques Arch Pathol Lab Med. 2013 Oct ;137(10):1337-41.
Leur pronostic est mauvais, OS 35 à 40% à 10 ans, les métastases se font dans l’ordre décroissant dans les N régionaux, poumons, foie, os et autres organes. Cette forme est responsable de la majorité des décès de tumeurs urothéliales. Les facteurs de risque connus sont : multifocalité, présence d’in situ, profondeur d’invasion = stade, métastases, réponse au traitement topique
La reproductibilité du grade peut être améliorée par l’utilisation de l’analyse d’image (surface nucléaire et Ki 67) et de l’activité mitotique (7 ;8)
Immunohistochimie  : marquage de la CK8, de la CK18, de l’ACE, du CA-19.9, du LEU M1. Parfois, on peut retrouver un marquage positif pour l’HCG, l’HPL, CK 7+ (80%), thrombomoduline + (40%), CK 20 + (40 - 55%), caténine -.(9), l’uroplakine 3 semble spécifique mais peu sensible 20% (10), Hum Pathol. 2014 Jul ;45(7):1473-82, l’uroplakine II est plus spécifique et sensible que l’uroplakine 3 Arch Pathol Lab Med. 2014 Jul ;138(7):943-9
p63 + (87%), +++ si bas grade, diminué si haut grade et absent si micropapillaire, p40 + (87%), si bas grade, diminué si haut grade et quasi-absent si micropapillaire Hum Pathol. 2014 Sep ;45(9):1824-9. Le marquage au CK20 et34bêtaE12 en cas de marquage anormal (différent de la normale) serait un facteur pronostique dans les tumeurs de faible grade (11). CD10 + le marquage étant d’autant plus intense que la lésion est de haut grade (in situ ou infiltrant), mais marque également bien que plus faiblement les lésions de très faible grade et l’urothélium normal (12). Le GATA3 est + sensible que la thrombomoduline et l’uroplakine III Am J Surg Pathol. 2012 Oct ;36(10):1472-6 (95% des carcinomes urothéliaux Am J Surg Pathol.2014 Jan ;38(1):13-22, Am J Clin Pathol.2014 Jul ;142(1):64-71), y compris de haut grade, y compris dans les métastases pulmonaires, souvent de façon intense / modérée, il est assez spécifique car négatif dans les adénocarcinomes prostatiques de haut grade / K malpighiens pulmonaires, mais + dans 20% des carcinomes squameux anaux et 25% des carcinomes squameux du col utérin. Dans une autre série GATA3 + dans 70% des carcinomes urothéliaux, 57% des micropapillaires, 44% des plasmocytoïdes, 16% des sarcomatoïdes, 5% des petites cellules Hum Pathol. 2014 Jul ;45(7):1466-72, l’expression de GATA3 diminue si haut grade / stade Hum Pathol. 2014 Sep ;45(9):1824-9.
Comparaison carcinome urothélial (UC) vs carcinome malpighien (SCC) avec glypican 3 (GPC3), PAX8, et l’isoforme de p63 (p40). Positivité de : GPC3 dans 20% des SCC et 12% des UC, PAX8 dans 3% des SCC (si col utérin) et 10% des UC, de p40 dans 99% des SCC et 96% des UC Am J Clin Pathol. 2013 Dec ;140(6):872-80.
Si haut grade : positivité de p16, CK 20 et Ki67 de 20 à 50% Virchows Arch. 2013 Oct ;463(4):575-81.
Diagnostic différentiel  :
- carcinome mixte, pour porter ce diagnostic il faut une proportion significative de carcinome squameux kératinisant (la forme non kératinisante ne peut être distinguée d’un urothélial de haut grade) ou d’adénocarcinome, sinon il s’agit d’un carcinome urothélial avec inflexion squameuse ou glandulaire.
- extension par un carcinome prostatique (noyaux nucléolés, chromatine fine, PSA +, PSAP +, CK 7 -, CK 20 -), peu de pléomorphisme, peu de mitoses, peu ou pas de nécrose
Remarques.
1) On établit le grade et le stade indépendamment mais cette présentation est un peu artificielle. Les tumeurs G4 sont non papillaires et toujours infiltrantes. Les tumeurs G3 sont le plus souvent manifestement invasives mais elles peuvent être pTa et, dans ce cas, il faut minutieusement rechercher une infiltration. Les tumeurs G2 sont pTa ou exceptionnellement pT1. Les tumeurs G1 sont pTa.
2) La principale critique à l’encontre du grade est que c’est une méthode subjective, chaque pathologiste devant acquérir sa propre expérience.
De ces deux remarques, on peut retenir que, en pratique, l’établissement du grade et du stade est facilité par leur confrontation mutuelle, ainsi qu’avec celle des données architecturales. La nouvelle classification de l’OMS n’a pas amélioré l’objectivité du grading, elle est même contestée par des panels d’experts (13), alors que pour d’autres auteurs cette classification est plus pertinente car mieux corrélée au pronostic ainsi qu’aux marquages par CK 20 (+ dans couches superficielles dans lésions de faible grade et dans toute l’épaisseur si haut grade), par p53 (- dans lésions de faible garde) et par Ki67 (14).
Dans les variantes micropapillaires, plasmocytoïdes, en nids, à cellules claires et microkystique, positivité de GATA3 (88%), S-100P (96%), uroplakine III (33%), thrombomoduline (49%), CK7 (95%), CK20 (61%), p63 (69%) Hum Pathol. 2014 Jul ;45(7):1473-82
Variantes morphologiques   : Certaines tumeurs papillaires sont faites de cellules transitionnelles d’aspect fusiforme (voir infra). Ces tumeurs sont habituellement G3. D’autre part, dans moins de 10 % des cas, on peut reconnaître au sein des tumeurs transitionnelles des secteurs plus ou moins larges présentant une inflexion épidermoïde, ou glandulaire (1 ;15-17), parfois morphologiquement bénigne mais le plus souvent maligne, à distinguer des authentiques carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes (pseudoglandes : #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, inflexion glandulaire : #0). L’inflexion malpighienne (kératinisation, ponts intercellulaires) est observée dans 1/5 des cas et dans près de la moitié des tumeurs du bassinet, elle est d’importance variable parfois prédominante avec seulement du carcinome urothélial in situ, ce n’est qu’en l’absence de toute composante urothéliale qu’il s’agit d’un carcinome malpighien (Images : #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6) (1), faible expression de GATA3 (20%) vs la p63 Hum Pathol. 2014 Jul ;45(7):1473-82. Cette différenciation est parfois basaloïde ou à cellules claires, elle semble de mauvais pronostic car liée à un grade élevé et d’une mauvaise réponse à la thérapeutique (1). L’inflexion glandulaire, plus rare, se présente sous forme véritables glandes qui ont un revêtement de type colique, parfois composant colloïde (1), GATA3 + (50%), p63 + (60%) Hum Pathol. 2014 Jul ;45(7):1473-82. L’inflexion glandulaire peut se voir dans tous les grades, on peut y inclure la variante microkystique .
La variante de croissance endophytique (18-20) se présente comme un papillome inversé avec des cordons, travées et nids anastomosées, le diagnostic se fait sur l’irrégularité de ces structures, l’invasion focale et les atypies nucléaires qui sont souvent présentes (<1/3 de faible grade), dans les cas de faible grade on retrouve des territoires typiques de carcinome urothélial associé avec souvent composante papillaire de surface.. Devant le caractère endophytique de cette prolifération se pose le problème de l’envahissement ou de l’intégrité du chorion, les végétations endophytiques plongent dans le chorion, l’occupent, mais ne l’infiltrent pas. Il existe un front de progression de la tumeur qui est large, bien dessiné, serti d’une basale. Tout le problème est d’interpréter les petites végétations endophytiques exclues du reste de la prolifération, comme des incidences de coupe et non pas comme des îlots invasifs. On est aidé par le caractère arrondi, régulier de ces îlots urothéliaux qui sont cernés d’une assise basale et restent dans une bande horizontale en profondeur. Présence au moins focalement de lobules à contours irréguliers et stroma variable inflammatoire, desmoplasie et artéfact de rétraction dans 66% des cas, alors que l’essentiel est de bas grade, on retrouve focalement de façon nette de l’hyperchromasie, gros nucléoles, mitoses ++, et membranes nucléaires irrégulières Hum Pathol. 2015 Oct ;46(10):1506-13.
Le chorion profond et le muscle sont ici bien identifiés. Dans le bassinet, ces tumeurs sont d’autant plus MSI + que le % de croissance endophytique est élevé (21), le risque de carcinome urothélial du bassinet est très augmenté (X14) chez les patients avec HNPCC (22) il s’agit donc vraisemblablement d’un marquer de HNPCC. Images histologiques

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