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Généralités et traitement des thymomes


Les thymomes (1-26)

Tumeurs spécifiques du thymus, ils sont une des tumeurs les plus fréquentes du médiastin, en particulier antérosupérieur.

Pathologie indépendante du sexe (H/F proche de 1), de la race et de la distribution géographique, rare (< 1% des cancers de l’adulte) avec une incidence de 1à 5 10-6.

Le maximum de fréquence se situe dans la 5ème et 6ème décennie avec un âge moyen de 50 à 57 ans, (27), cela peut se voir jusqu’à 90 ans. C’est une pathologie rare chez l’enfant où l’on ne note quasiment jamais un contexte de myasthénie avec un pronostic péjoratif.

Les variations de site des thymomes reproduisent celles du thymus normal retrouvé chez l’adulte :

- 75% occupent le médiastin antérieur, immédiatement en avant et au-dessus du sac péricardique.

- 15% occupent à la fois le médiastin antérieur et supérieur

- 6% occupent le médiastin supérieur

- 4% siègent en position ectopique, au niveau du cou dans la région sous-mandibulaire, dans le médiastin moyen ou inférieur (bronche, diaphragme), le médiastin postérieur, en situation intra-thyroïdienne, au niveau de la plèvre pariétale ou viscérale ainsi que dans le parenchyme pulmonaire.

Il se situe presque toujours dans l’axe médian.

Imagerie (28) : Le scanner évalue bien les thymomes et les structures adjacentes (calcifications dans et autour de la périphérie de la tumeur dans 20% des cas). La présence d’un plan adipeux tout autour de la tumeur est un signe de non-invasion. Le scanner permet de différencier le thymome de structures et tumeurs vasculaires (anévrismes). Les thymomes montrent un réhaussement en T1- et T2-par RMN. Le PET scan permet de différencier les tumeurs bénignes et malignes médiastinales. Images : #0, #1, #2

Clinique (28) : Environ la moitié sont asymptomatiques, découverts par hasard sur un cliché du thorax et chez certains d’entre eux, on découvre rétrospectivement sur les clichés, l’existence du thymome depuis de nombreuses années, ce qui signifie une croissance lente. La plupart des symptômes directs sont vagues (toux, dyspnée, dysphagie, dysphonie, douleur thoracique) ou secondaire à une extension locorégionale médiastinale (épanchement pleural, syndrome veine cave supérieure ou épanchement péricardique) et indiquent l’agressivité. Parfois, présentation sous forme de tumeur pleurale diffuse simulant un mésothéliome malin.

Manifestations auto-immunes

Manifestations immuno-hématologiques

Erythroblastopénie correspond à une anémie arégénérative sans érythroblaste médullaire. Environ 5% des thymomes s’accompagnent de cette pathologie alors que 50% de ces hypoplasies érythrocytaires sont associées à un thymome (à cellules fusiformes de type A). Dans environs 30% des cas il existe une hypoplasie des plaquettes et leucocytes. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement déterminé il pourrait s’agir d’anomalies immunologiques (hypogammaglobulinémie, anticorps antinucléaires, cellules LE, paraprotéines, anémie hémolytique auto-immune). La moelle est cellulaire avec des niveaux élevés d’EPO. Possibilité d’inhibiteur IgG de croissance érythroblastique. La thymectomie produit une rémission de l’anémie dans 30% des cas. Des corticostéroïdes et immunosuppresseurs peuvent être utilisés.

L’efficacité est assez fréquente des traitements immunosuppresseurs tels que les stéroïdes et la splénectomie. Possibilité d’autres cytopénies isolées (éosinophiles, basophiles, neutrophiles)

Hypogammaglobulinémie : Elle se voit dans environ 10% des thymomes et 10% des patients avec hypogammaglobulinémie présentent un thymome (à cellules fusiformes de type A). On a souvent un déficit associé à la fois humoral et cellulaire. L’hypogammaglobulinémie est souvent associée à l’absence totale de polynucléaires éosinophiles dans la moelle osseuse et dans le sang périphérique. Les IgG et le IgA sont toujours diminuées alors que le IgM sont variables. Un tiers des malades ont également une hypoplasie érythrocytaire. Cette pathologie se manifeste par des infections à répétition.

Plus rarement on décrit d’autres pathologies auto-immunes : Connectivites (LEAD, PCE, Sjögren, GVH), hépatite auto-immune, glomérulonéphrite, Addison, Basedow, Cushing, pathologies cutanées (pemphigus, lichen plan) : La fréquence de ces syndromes paranéoplasiques dépend beaucoup du type d’hôpital qui traite ces patients.

 

Rarement un thymome s’accompagne de syndrome paranéoplasique de type rétinopathie pouvant aboutir à la cécité (29).

 

Stade I : Tumeur encapsulée complètement réséquée : Ia sans adhérences, Ib avec adhérences

Stade II : Tumeur invasive complètement réséquée

Stade III : Tumeur invasive, IIIa : résection incomplète, IIIb : simple biopsie

Stade IV : IVa : adénopathie sus-claviculaire, greffe pleurale, IVb : métastases.

 

Formes anatomocliniques

Thymome et myasthénie grave  : Il existe une corrélation entre la morphologie du thymome et la myasthénie (30).

L’élément associé le plus fiable est trouvé sous forme de follicules lymphoïdes à centres clairs dans le thymus normal restant et parfois dans le thymome lui-même. Cet aspect est retrouvé dans le thymus de patients atteints de myasthénie grave sans thymome. Se voit aussi dans l’ainsi nommé thymome microscopique (26) prolifération épithéliale micronodulaire, sans masse macroscopique

Thymome et autres maladies Dans le cas des thymomes ont été décrits associés à :

- polymyosite, myocardite, lupus, pemphigus vulgaire, myélome, leucémie aiguë, sclérodermie, polyarthrite rhumatoïde, thyrotoxicose, thyroïdite d’Hashimoto et maladie de Kaposi.

- un lymphome de façon assez fréquente.

 

Pronostic : Meilleur pour la forme à cellules fusiformes qui est à un stade moins avancé (stades I et II), une série importante de 81 cas ne montrant pas d’évènements (31), plus péjoratif pour la forme à prédominance à cellules polygonales où l’on retrouve la quasi totalité des formes atypiques avec des grands noyaux ronds, vésiculés, nucléolés, quelques mitoses.

Bien qu’il n’existe pas d’accord dans la littérature, plusieurs études ont montré que les carcinomes thymiques ou thymomes invasifs sont plus fréquemment aneuploïdes (pas d’aneuploïdie dans les thymomes bénins), ont une activité proliférative plus importante et une surface nucléaire plus grande en analyse d’images.

La majorité des thymomes (environ 70%) ont une croissance lente et une évolution clinique bénigne. La résection complète est un facteur de bon pronostic (32).

Les thymomes invasifs, dont la proportion varie de 7 à 15% selon les statistiques, ont surtout une extension locale médiastinale envahissant la plèvre, le péricarde ; les métastases à distances sont rares (environ 3%) et intéressent le foie, le péritoine, le rein, les ganglions, le système nerveux central et la rate (33).

Seuls environ 2% des thymomes bénins récidivent sous forme d’une tumeur médiastinale ou d’un implant pleural. OS à 5 ans de 75 à 85 % et à 10 ans de 63 à 80 % (28 ;34) pour les formes non invasives, si forme invasive les chiffres sont de 50 à 67% à 5 ans et de 30 à 53% à 10 ans (28). Tous les types de tumeurs thymiques quel que soit le type histologique peuvent être associées à une invasion et des métastases systémiques. Mod Pathol. 2012 Mar ;25(3):370-7

Les facteurs de mauvais pronostic sont l’âge (>60 ans), les symptômes médiastinaux ou constitutionnels, une tumeur >15 cm, un thymome invasif ou métastatique et une prédominance épithéliale à cellules polygonales. Le stade n’a qu’un intérêt limité, en effet on peut grossièrement séparer les thymomes en deux catégories : d’un côté les tumeurs non invasives limitées confinées au thymus ou au médiastin antérieur avec possibilité d’envahissement du tissu adipeux et d’une adhérence sans invasion de la plèvre médiastinale et de l’autre côté les tumeurs infiltrantes envahissant les tissus ou organes adjacents, ce critère est le seul retrouvé de façon constante dans la littérature (35-38).

Parmi les critères pronostiques, on note aussi l’existence ou non d’une myasthénie, ainsi la survie à 10 ans pour les thymomes encapsulés sans myasthénie est d’environ 100% alors que pour les thymomes invasifs avec myasthénie elle est quasiment nulle. La myasthénie en soi est un critère pronostique sur lequel il n’existe pas d’accord dans la littérature, favorable pour certains (39) indifférent pour d’autres (40 ;41). OS à 5 et 10 ans de 95-97% et 80-95% au stade I, de 60-70% et 40-50% au stade II, de 60% et14% au stade III, de 40% et 0% au stade IVA.

Traitement (28) : par thymectomie totale y compris si myasthénie sans thymome (sternotomie médiane, parfois voies d’abord additionnelles thoracique ou cervicale) Recherche attentive d’une invasion locale qui est le critère le plus fiable de malignité et le facteur pronostique le plus important). La capsule tumorale ne doit pas être rompue. Si thymome avec myasthénie, une rémission de la myasthénie survient dans 10 à 30% après thymectomie, dans un délai allant jusqu’à 2 ans ou plus (40 à 80% après thymectomie pour myasthénie sans thymome). La chirurgie doit être la plus complète possible, en identifiant bien les nerfs phrénique, récurrent et vague, emportant si nécessaire un poumon, nerf phrénique, du péricarde, avec résection et réparation de grands vaisseaux. La mortalité péri-opératoire est faible (0 à 5%), même si myasthénie. La radiothérapie est indiquée si thymome invasif et dans les stades II à III (pas dans les stades I avec exérèse complète), car réduit significativement les récidives. Les doses utilisées sont de 45 Gy sur un champ médiastinal incluant les zones supraclaviculaires (risque de pneumonite radique, médiastinite, péricardite, fibrose coronaire, hypothyroïdie). Une série de 324 cas traités sur 35 ans ne montre pas de différence significative sur la DFS à 10 ans selon RTE ou non. Les cas de stade selon Masaoka I et II, et de types A, AB, B1, avaient un très bon pronostic sans RTE, ceux de III/IV, de types B2/B3 ont le même pronostic avec ou sans RTE (42).
Une autre étude sur 1265 dont 155 malins confirme l’absence d’efficacité en termes d’OS et de RFS Cancer. 2015 Apr 1 ;121(7):1008-16, alors que pour les carcinomes thymiques, cela améliore la RFS mais pas OS.
Chimiothérapie  : les thymomes sont relativement chimiosensibles. Le cisplatine donne 32% de réponses liée à la dose prescrite, alors que les chimiothérapies combinées donnent jusqu’à 72% de réponses (28). Les corticoïdes donnent également des réponses intéressantes.

Le Traitement par analogue de somatostatine (Octréotide) combiné à la prednisone semble plus efficace que la chimiothérapie (43).

NB A noter un risque accru de second cancer, en particulier digestif (estomac, foie), à priori non lié au traitement (44).

 

 

 

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