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immunohistochimie du carcinome prostatique


Immunohistochimie du carcinome prostatique (1) Hum Pathol 2012 Mar ;43(3):313–324 : CK 7 -, CK 20 -, Bêta caténine + (83%) (2),.
Utilité de la CK903 (34 bêta E12)  image1, qui marque les CK de haut PM, en cas de persistance d’une couche de cellules basales, s’il s’agit d’une lésion bénigne (adénose sclérosante ou non, atrophie ou hyperplasie post atrophique, remaniements post RTE)(3 ;4). Faux négatif dans 5% si inflammation, parfois si hyperplasie adénomateuse atypique, hyperplasie post-atrophique, atrophie ; ou si PIN de haut grade, cylindrome. Les acini les + périphériques d’un lobule peuvent être CK903 négatifs (Am J Clin Pathol 1999 ;112:69). Rare forte positivité de < 1% des cellules tumorales dans des N+ (Am J Surg Pathol 1999 ;23:147)
La p63 donne les mêmes résultats que CK haut PM mais est d’interprétation plus facile car marquage plus dense (le marquage peut être focal ou hétérogène voir manquer dans l’hyperplasie post atrophique ou adénomateuse atypique (5)). Le carcinome est négatif (Mod Pathol 2002 ;15:1302), sauf rares cas d’expression aberrante (Am J Surg Pathol 2008 ;32:461) et rares cas positifs de morphologie atrophique et basaloïde (CK5/6 faible), sans réarrangement de ERG, ni del pTEN ni expression de SPINK1 (Am J Surg Pathol 2008 ;32:461, Am J Surg Pathol 2013 ;37:1401, Mod Pathol 2015 ;28:446)
La CK5/6 donne des résultats similaires, voire meilleurs (moins de faux négatifs) que le CK903. L’association p63 et CK 903 (34 bêta E 12) (6 ;7) permet de résoudre la plupart des problèmes de diagnostic. NB Le critère décisionnel étant la positivité ou négativité de l’immunomarquage et non l’évolution, l’étude la plus récente (6) n’apporte rien de plus à celle de 2003 (7). Images
A noter la positivité au p504s (alpha méthylacyl CoA racémase) (marquage intense cytoplasmique ou apical granulaire vs négatif ou faible positivité dans les glandes bénignes, d’où son utilisation sur petites biopsies pour confirmer la malignité) qui semble être un marqueur spécifique de malignité de l’adénocarcinome prostatique et PIN de haut grade (8-11), pour lesquels les marqueurs basaloïdes peuvent être négatifs. Sensibilité de 82 à 100 et spécificité de 79 à 100 % (11) (qui diminue avec l’augmentation de grade).
Le tissu sain ne présentant qu’un marquage faible, focal (12). Découvert lors d’une étude sur DNA array, il s’agit d’une enzyme oxydant les acides gras. Ce marqueur dans des études récentes est en fait beaucoup moins spécifique car positif dans une majorité de carcinomes hépatocellulaires, colorectaux et du rein ainsi que dans une minorité de carcinomes urothéliaux et gastriques (13), dans les carcinomes, ovariens et mammaires (11), se voit aussi dans 10 à 18% des atrophies, hyperplasies nodulaires, et adénoses, métaplasie de Paneth (Int J Clin Exp Pathol 2014 ;7:3454), mais marquage faible discontinu, focal) (1). L’AMACR est moins souvent + dans les formes particulières de carcinome prostatique (pseudohyperplasique, à cellules spumeuses, forme atrophique), après chimiothérapie (alors que la RTE / homonothérapie n’ont pas d’influence (ce dernier point est discuté dans la littérature)
On peut utiliser ce marqueur en particulier sur des microfoyers présents sur biopsie à l’aiguille car 88 à 95% des foyers inframillimétriques de carcinome sont p504s + alors que l’atrophie ou l’hyperplasie post atrophique et autres lésions suspectes restent - (11 ;14), mais là aussi pas d’acord sur ce point dans la littérature, car pour certains AMACR parfois +, rarement diffus dans des lésions imitant un adénocarcinome (adénose, atrophie partielle, hyperplasie postatrophique) Hum Pathol 2012 Mar ;43(3):313–324.
p63+/p504s + : PIN haut grade
p63+/p504s - : lésion bénigne 
p63-/p504s + : cancer
p63-/p504s - : pas de conclusion
On peut associer ces 2 Ac à 34/betaE12 (15), utilité du triple cocktail avec 2 chromogènes (brun pour p63 et 34BE12, et rouge pour AMACR) sur les tous petits foyers qui disparaissent sur les plans de coupe.
ERG semble plus spécifique que AMACR (Arch Pathol Lab Med 2012 ;136:935, Hum Pathol 2013 May ;44(5):786-94). La fusion TMPRSS2-ERG est une des translocations les plus fréquentes dans les tumeurs malignes, assez spécifique du carcinome prostatique en FISH (Am J Surg Pathol 2007 ;31:882) ; mondre fréquence (28%) au Japon (Mod Pathol 2010 ;23:1492) et corée (Korean J Pathol 2012 ;46:423) et des lésions vasculaires y compris malignes, ERG en immunohistochimie (marquage nucléaire) évalue la présence de la protéine de fusion TMPRSS2-ERG, de façon plus simple et moins couteuse que la FISH (Am J Surg Pathol 2011 ;35:1014). La fusion TMPRSS2-ERG semble un évènement précoce dans le carcinome prostatique (Arch Pathol Lab Med 2009 ;133:1033), mais hétérogénité (Mod Pathol 2012 Aug 17 [Epub ahead of print]), sans valeur pronostique après prostatectomie radicale (Mod Pathol 2012 ;25:471) ou PIN de haut grade (BJU Int 2012 Oct 9 [Epub ahead of print]), possibilité de le doser dans les urines spécifique du carcinome prostatique (Am J Clin Pathol 2012 ;138:685)
Etude d ERG sur de nombreux spécimens (250 tumeurs vasculaires, 976 autres tumeurs mésenchymateuses et 657 tumeurs épithéliales Am J Surg Pathol.2011 Mar ;35(3):432-41), les vaisseaux normaux du stroma sont le témoin interne, positif si net marquage nucléaire. Dans les tissus normaux en dehors de l’endothélium, positivité de précurseurs myéloïdes ; mésenchyme et cartilage fœtal. Parmi les tumeurs mésenchymateuses, positivité dans les myélomes (Pathol Res Pract. 2017 Feb ;213(2):130-132), dans 70% des chloromes, aussi dans les LMA / leucémies lymphoblastiques T et 7% des Ewing avec réaarangement EWSR1-ERG/ t(21 ;22)(q22 ;q12) (Mod Pathol 2012 ;25:1378), mais pas dans les lymphomes ou Hodgkin. Seuls 45% des carcinomes prostatiques (de mauvais pronostic Pathol Res Pract. 2017 Feb ;213(2):130-132) sont ERG + (- dans prostate normale).
 http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainsERG.html
Marqueurs de différenciation (PSA, PSAP), sécrétés par les cellules des acini et des canaux prostatiques, ne sont pas totalement spécifiques car ils sont retrouvés dans certains adénocarcinomes (16), et sont moins sensibles si adénocarcinome peu différencié (Am J Surg Pathol 1986 ;10:765, Am J Surg Pathol 1982 ;6:553), et peuvent se négativer après hormonothérapie (Hum Pathol 1996 ;27:1377). PSA est + sensitive (marquage intense, diffus) et spécifique que PAP
NB : Les marqueurs de cellules basales peuvent être négatifs dans des lésions bénignes, le marquage des cellules basales peut être très focal et donc manquer sur biopsie :
Adénose (hyperplasie adénomateuse atypique) lorsqu’elle imite un adénocarcinome (glandes qui se chevauchent, petites, minime infiltration du stroma adjacent, occasionnels gros nucléoles, cristalloïdes intraluminaux, glandes malformées éparpillées et cellules isolées, (plans de coupes tangentiels de petites glandes)..
Atrophie partielle : foyer bien limité de petites glandes entassées à cytoplasme pâle peu abondant, noyaux benoîts. Difficultés de diagnostic si : chevauchement, aspect désorganisé et pseudo-infiltrant, N/C élevé, petit nucléole, AMACR parfois +,
PIN de haut grade
Faux positif de cellules basales en situation basale dans de rares adénocarcinomes, ce faux positif est moins rare dans les cellules épithéliales des adénocarcinomes
Le PSA et la PSAP peuvent être utilisés sur tout type de prélèvement.
Les carcinomes peu différenciés peuvent être soit PSA+, soit PSAP+, donc dans les tumeurs peu différenciées, il faut utiliser les deux anticorps. Le PSA permet de bien séparer la prostate de : vésicule séminale, Glandes de Cowper, adénome néphrogénique, hyperplasie de restes mésonéphriques, adénocarcinome rectal / vésical / urétral, mais est moins marqué dans les formes peu différenciées, il peut être positif focalement dans les carcinomes mammaires (jusqu’à 46%), des glandes salivaires (22%), mélanomes (55%) à, carcinoïdes (20%).
Le PSAP s’accompagne de faux positifs (tumeur carcinoïde, adénocarcinome de la vessie, tumeur endocrine du pancréas, rares carcinomes mammaires, cloacogénique, glandes salivaires (îlots de Langerhans, foie, cellules pariétales gastriques et tubes rénaux)) (17).
N.B. : ces deux anticorps n’ont d’utilité que dans les tumeurs peu différenciées de la région cervico-prostatique ou dans des métastases.(18)
La négativité peut être due soit à un échantillonnage insuffisant, soit après hormonothérapie.
L’immunohistochimie montre l’expression fréquente de marqueurs neuroendocrines dans le cancer de la prostate (19).
Il existe une diminution du marquage de PSA et de PSAP qui croit avec le stade et le grade de malignité.
NB : le PSA et le PSAP ont été décrits dans des tissus normaux (vésicules séminales, glandes péri-urétrales, restes ourachiens, glandes de Cowper, cystite kystique / glandulaire, ils sont positifs dans les formes endométrioïdes, bague à chaton (mucine négative), les formes mucineuses (ACE négative), parfois dans le carcinome sarcomatoïde.
Ces marqueurs sont négatifs dans le carcinome à petites cellules et parfois négatifs dans les formes peu différenciées.
On peut utiliser le panel PSA/CK903/p63 pour faire le diagnostic différentiel entre carcinome urothélial peu différencié (PSA-, CK903 et/ou p63 +) et carcinome prostatique peu différencié (résultats inverses) (20), dans le 1er glandes/cordons, cytoplasme pâle ou spumeux, gros nucléole, dans le second nids de cellules à cytoplasme éosinophile +/- différenciation squameuse et noyaux pléomorphes avec mitoses ++. Les marqueurs de carcinome urothélial sont 34BE12 et p63. 34BE12 est positif dans 91% des carcinomes urothéliaux (fort et diffus) vs une minorité d’adénocarcinomes prostatiques peu différencié de façon focale et rare. La p63 est + spécifique mais moins sensible que 34BE12, d’autres marqueurs spécifiques mais moins sensibles sont : uroplakine III et thrombomoduline et GATA3 qui semble plus sensible
La P501S est très spécifique de la prostate bénigne ou maligne, non liée au grade, très sensible avec marquage périnucléaire cytoplasmique (Golgi) grossier.
Un marquage faible et focal n’est pas spécifique de l’origine prostatique
Le témoin interne doit être fortement positif car sinon certains adénocarcinomes peu différenciés sont faussement négatifs, alors que de rares cas de carcinome peu différenciés sont de vrais négatifs.
Le CD 10 a également été proposé car très positif dans la prostate normale ou hyperplasique, dans les cellules basales (mais négatif dans hyperplasie à cellules basales), négatif dans carcinome de faible grade mais positif dans les haut grades (21).
Prostate vs carcinome urothélial : pour le diagnostic de carcinome prostatique, faire PSA +/- PSAP, pour le carcinome urothélial, faire GATA3, voire uroplakine, thrombomoduline / p63
NKX3-1 marquage nucléaire qui semble plus spécifique que PSA Am J Surg Pathol 2014 ;38:e6, Adv Anat Pathol 2015 ;22:149 y compris dans les métastases d’origine prostatique Am J Surg Pathol 2010 ;34:1097, se voit aussi dans testicule normal, glandes salivaires, juque dans 27% des carcinomes lobulaires infiltrants, 2 à 9 % des carcinomes canalaires infiltrants primitifs et métastatiques
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