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cancer non à petites cellules du poumon, biologie


Susceptibilité génétique : Une susceptibilité génétique au cancer bronchique a été évoquée (3) devant l'inégalité individuelle face au risque de cancer bronchique. Cette notion a été explorée sous l'angle des différences de métabolisme des toxiques du tabac.
La cyclo-oxygénase 2 (Cox2) joue un rôle dans la carcinogenèse bronchique. L’hyperexpression de Cox2, uniquement retrouvée dans les CBNPC, semble associée à la progression tumorale, l’invasion tissulaire et la diffusion métastatique. Des études in vivo ont d’ores et déjà montré que les inhibiteurs sélectifs de Cox2 (celecoxib, rofecoxib) avaient une activité antitumorale : ils font actuellement l’objet d’essais cliniques chez des patients atteints de CBNPC (6).
Généralités :
Les formes multiples représentent 0,2 à 2%, quelles soient synchrones ou métachrones. Pour porter ce diagnostic, plusieurs conditions
- soit les foyers sont d’histologie différente, à ce moment là il n’y a aucun problème ; si l’histologie est similaire et que les localisations sont métachrones, il faut un intervalle libre supérieur à deux ans, une présence de carcinome in situ avec une deuxième tumeur dans un lobe différent, l’absence de perméation lymphatique et l’absence de métastase systémique ou diagnostique.
- si les tumeurs sont synchrones, il faut que les tumeurs soient séparées, avec du carcinome in situ, absence de perméation lymphatique et absence de métastase systémique.
Pièges histologiques dans le diagnostic de malignité
Parmi les pièges histologiques à noter :
Une technique insuffisante.
Des atypies réactionnelles de cellules bronchiolaires ou alvéolaires associées à une inflammation, à la radiothérapie, à la chimiothérapie, à une virose, etc…
La métaplasie squameuse floride autour d’infarctus en guérison ou de détresse respiratoire aiguë.
Une métaplasie bronchiolaire floride sur cicatrice sévère du poumon.
Des artéfacts d’écrasement interprétés comme carcinome anaplasique alors qu’il s’agit d’inflammation chronique, d’un lymphome, de tumeur carcinoïde typique ou atypique.
Une interprétation de lambeaux détachés de muqueuse comme correspondant à du carcinome.
Une confusion de sarcome (le plus souvent métastatique) avec un mélanome ou un cancer
le carcinome métastatique.<
Pièges cytologiques dans le diagnostic du cancer du poumon :
L'interprétation est compliquée du fait de la contamination possible (matériel exogène ,ORL) ou de remaniements inflammatoires ou post-thérapeutiques tels inflammation granulomateuse, abcès, pneumonie bactérienne ou virale, pneumonie lipidique exogène, asthme, infarctus, radiothérapie, curiethérapie, emphysème, bronchite chronique, pathologie auto-immune, pneumonie chimique.
- hyperplasie bronchique : se voit dans la bronchiectasie, asthme, bronchite chronique ou pneumonie virale, car possibilité d'amas tridimensionnels, augmentation du noyau et vacuoles intracellulaires, la chromatine reste régulière, les nucléoles petits, focalement présence de cils.
- anomalies du revêtement bronchiolaire terminal : infarctus pulmonaire, toxicité à l'O2, pneumonie ou SDRA, on a de petits amas pseudopapillaires avec augmentation du noyau pouvant évoquer un K bronchioloalvéolaire , les amas sont plutôt morulaires alors qu'ils sont en pétale ou rayon de roue dans le bronchioloalvéolaire
Hétérogénéité histologique :
Il est à noter qu’environ 2/3 des cancers du poumon présentent une hétérogénéité avec, de façon plus ou moins importante, plusieurs composantes histologiques. Ceci fait qu’il ne faut pas utiliser des critères d’immunohistochimie ou de microscopie électronique pour décrire une tumeur comme étant à plusieurs composantes, mais uniquement l’aspect histologique. En pratique ceci n’a pas d’importance clinique puisque la seule chose qui compte pour les oncologues est la différence carcinome à petites cellules vs carcinome non à petites cellules.
Dans un faible pourcentage de cas (jusqu'à 1%), les patients porteurs d'un cancer peuvent présenter des perméations étendues dans le poumon, atteignant jusqu'à 30 à 50% des petites artères et artérioles avec thrombi et signes +/- évolués d'organisation précoce (parfois oblitération fibro-intimale), ces patients se présentent avec une insuffisance cardiaque droite aiguë. Les localisations métastatiques ou perméations néoplasiques vasculaires du poumon s'accompagnent parfois de mégacaryocytes dans le lit capillaire pulmonaire, ceci a également été décrie dans des patrologies non tumorales (SDRA, infection aiguë, thromboembolie, CIVD, choc, infarctus).
Génétique du CBNPC : présence fréquente de perte d’hétérozygotie en 3p14-23, 8q21-23, 9p21, 13q, 17q, 19q, 22p
Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs : La p53 est souvent mutée.La protéine erb-B2 est une tyrosine kinase ayant des homologies avec le récepteur à l'EGF. Elle est surerexprimée dans environ 30 % des adénocarcinomes bronchiques(7), le c-myc (8q21-23) est également impliqué, ainsi que TGF alpha (8).
Le gène rascode pour une protéine G monomérique responsable de la transduction de signaux extracellulaires. Environ 30 % des adénocarcinomes présentent un gène K-ras muté, essentiellement au niveau du codon 12 (9), y compris dans des cas d’hyperplasie alvéolaire atypique.
La protéine Rb (13q11) est modifiée dans 20 à 30 % des CBNPC (10) sous forme de mutations, défauts d'expression et délétions. Le gène est muté essentiellement entre les exons 5 et 8 (11).
Bcl2 est surexprimé dans 25 % des CBNPC. Les expressions des protéines p l6 (gène CDKN2a en 9p21) et p l5, inhibiteurs de CDK, sont diminuées (70% pour p16), en particulier par hyperméthylation des promoteurs, possibilité dans 10% des cas, d’hyperexpression de cycline D1 (11q13), ces protéines interagissant avec Rb.
Il existe des anti-oncogènes potentiels nonencore identifiés sur le bras court du chromosome 3, presque constamment délétés dans le CBNBPC.
Les mutations activatrices de la bêta caténine sont peu fréquentes, ainsi que les mutations du gène APC
Angiogenèse et invasion tumorale  : Les tumeurs bronchiques sont capables de néoangiogenèse tumorale et possèdent des capacités d'invasion tissulaire. Elles sécrètent les facteurs angiogéniques habituels tels que le VEGF, ainsi que des métalloprotéases. Dans les carcinomes non à petites cellules avancés sous chimiothérapie, la présence de perméations vasculaires et de nécrose tumorale est de mauvais pronostic et devrait donc être signalée dans le CRH Am J Clin Pathol. 2015 Jun ;143(6):889-94.
Immunogénicité du CBNPC
15 % des patients porteurs d'un CBNPC présentent des anticorps anti-p53. Des données expérimentales suggèrent que les protéines p53 mutées pourraient induire une immunité cellulaire antitumorale (12), surtout dans un contexte HLA.A2.
Les cellules de CBNPC sécrètent du FasL, responsable de l'apoptose lymphocytaire et expliquant, en partie, l'échappement immunitaire (3)
Un autre mécanisme d'échappement immunitaire est la diminution de l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules tumorales (3)
Télomérase et CBNPC
Une activité télomérase est fréquemment détectée dans les cellules malignes. Dans l'étude princeps (13), elle était retrouvée dans 78 % des spécimens de cancers bronchiques.
Facteurs pronostiques biologiques
Angiogenèse : Onze études se sont intéressées à la valeur pronostique de l'angiogenèse tumorale dans le CBNPC (3). La recherche des néovaisseaux se fait par immunohistochimie. Trois anticorps sont utilisés : F VIII, CD31, CD34. La valeur est exprimée en nombre de microvaisseaux/champ. Il peut s'agir d'une variable dichotomique (cutoff) ou d'une variable continue. En analyse univariée, toutes les études mettent en évidence la valeur pronostique péjorative d'une néoangiogenèse tumorale importante, à l'exception de deux études réalisées avec un anti-CD31. Bien que fortement liée au statut ganglionnaire (p = 0,000001 et 0,001), l'angiogenèse conserve une valeur pronostique en analyse multivariée à l'exception de 3 études (toutes réalisées avec un anticorps anti-CD31).
Micrométastases médullaires : 2 études s'intéressent à la valeur pronostique des micrométastases médullaires dans le CBNPC.. Dans 1 étude (14), la présence de micrométastases médullaires est un facteur pronostique indépendant chez les patients N0, mais non chez les patients Nl N2. Globalement, les effectifs sont trop faibles pour conclure dans un sens ou dans l'autre.
La protéine Bcl2 est localisée au niveau de la membrane mitochondriale et impliquée dans la résistance à l'apoptose. Sa surexpression en immunohistochimie (cutoffs de détection différents selon les études) a été étudiée en tant que facteur pronostique du CBNPC. Globalement, si la surexpression de Bcl2 détectée en immunohistochimie semble être associée à un pronostic plutôt favorable, elle ne peut être considérée comme un facteur pronostique intéressant dans le CBNPC compte tenu des faibles différences entre les groupes + et -.
La protéine p53 est modifiée dans 50 % des CBNPC avec des mutations entre l'exon 5 et l'exon 8. L'expression de la p53 est recherchée en immunohistochimie (hétérogénéité du fait de la multiplicité des anticorps et du seuil de positivité variable). Sur une dizaine d'études, globalement, l'hyperexpression de la p53 n'apparaît pas comme un facteur pronostique pertinent du CBNPC. La présence d'une mutation de la p53 retrouvée en biologie moléculaire est associée à un pronostic défavorable dans 2 études publiées (15 ;16).
erb-B2 et CBNPC
La protéine Erb-B2 est surexprimée dans 30 % des adénocarcinomes bonchiques. Huit études s'intéressent à la valeur pronostique de l'hyperexpression d'erb-B2 dans le CBNPC (3), compte tenu de l'hétérogénéité des résultats et de l'absence d'étude de référence, il parait difficile de se faire une idée sur le pronostic des CBNPC erb-B2 +.
K-ras et CBNPC
Cinq études (3), ont étudié la valeur pronostique du ras muté. Elles retrouvent toutes une diminution de la survie chez les patients porteurs d'une mutation y compris en analyse multivariée. Dans ces études, 20 à 30 % des CBNPC présentent une mutation de ras, surtout au niveau du codon 12. La mutation de ras semble être un facteur pronostique intéressant du CBNPC.
Télomérase
Dans une étude (17) menée sur 99 patients, le niveau d'activité télomérase est corrélé au stade TNM, ce n'est pas un facteur pronostique en analyse multivariée.
La présence d’une réaction sarcoïde dans les N de drainage d’un carcinome non à petites cellules du poumon est de bon pronostic si N0 Hum Pathol. 2012 Mar ;43(3):333-8.
(3) Andre F, Jacot W, Pujol JL, Grunenwald D, Le Chevalier T. epidemiologie, facteurs pronostiques, bilan d’extension et traitement des cancers bronchiques non à petites cellules. Bull.Cancer supp FMC n°3, 17-41. 1999.
Ref Type : Magazine Article
(6) Spano JP, Chouahnia K, Morere JF. [Cyclooxygenase 2 inhibitors and lung carcinoma]. Bull Cancer 2004 ; 91 Suppl 2:S109-S112.
(7) Weiner DB, Nordberg J, Robinson R, Nowell PC, Gazdar A, Greene MI et al. Expression of the neu gene-encoded protein (P185neu) in human non-small cell carcinomas of the lung. Cancer Res 1990 ; 50(2):421-425.
(8) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(9) Carbone DP. The biology of lung cancer. Semin Oncol 1997 ; 24(4):388-401.
(10) Xu HJ, Hu SX, Cagle PT, Moore GE, Benedict WF. Absence of retinoblastoma protein expression in primary non-small cell lung carcinomas. Cancer Res 1991 ; 51(10):2735-2739.
(11) Carbone DP. The biology of lung cancer. Semin Oncol 1997 ; 24(4):388-401.



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