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traitement du cancer du sein non métastatique


TRAITEMENT DES CANCERS DU SEIN NON MÉTASTATIQUES
Traitement adjuvant systémique (1)
Le NIH a organisé 2 conférences de consensus qui montrent :
Une polychimiothérapie avec anthracycline est plus efficace qu’une monochimiothérapie (qui réduit le risque de récidive et de décès). La chimiothérapie adjuvante est plus efficace chez les jeunes femmes (< 50 ans) mais ceci se voit dans toutes les catégories d’âge, une durée < 6 mois est aussi efficace que > 6 mois.
On observe également cette efficacité pour le tamoxifène en adjuvant dans les tumeurs RH + (quelque soit la catégorie d’âge, mais surtout si > 50 ans avec réduction d’environ 20% pendant les 5 premières années du risque de décès). L’efficacité croît avec une plus longue durée de traitement (5 ans), avec également réduction d’incidence du cancer du sein controlatéral. L’ablation ovarienne adjuvante réduit efficacement le risque de récidive et décès par cancer du sein pour les femmes préménopausées. La combinaison Tamoxifène- chimiothérapie adjuvante est plus efficace que la chimiothérapie seule ou le tamoxifène isolé chez des patientes RH positives.
Traitement adjuvant des patientes N0 (1)
Une polychimiothérapie avec méthotrexate, 5FU et acide folinique dans des tumeurs N0 RH – améliore la DFS versus le placebo.
Un deuxième essai du NSABP a montré la supériorité en survie globale du tamoxifène postopératoire dans des tumeurs N0 RH +, (p < 0001) quelque soit l’âge.
L’essai B-19 du NSABP a montré la supériorité du CMF (DFS et OS) dans la population N0
D’autres essais cliniques ont démontré l’amélioration significative de la DFS avec la chimiothérapie adjuvante péri-opératoire ou postopératoire.
Une méta-analyse de toutes les essais randomisés de cancers du sein N0 a précisé que ces patients ont 30 à 50% de risque de récidive après traitement locorégional. Le taux de récidive locale et systémique est diminué approximativement d’un tiers, avec la polychimiothérapie adjuvante associée au tamoxifène ou castration.
Pour les tumeurs sans chimiothérapie systémique, celles de plus grande taille ont une DFS moindre que celles de petite taille. Dans les tumeurs RH –, la DFS est de 77% si tumeur < 1 cm et de 55% si > 4,1 cm. Pour les tumeurs RH +, la DFS varie de 82% (petites tumeurs) à 55% (grandes tumeurs).
En dehors de la taille tumorale chez les patientes N0, la SPF est un facteur pronostique puissant et indépendant pour la DFS et OS dans un sous-groupe de patients du protocole B-14 traités par placébo ou Tamoxifène (2)

Traitement adjuvant des patientes N + (1) : La polychimiothérapie (efficacité supérieure avec de l’anthracycline) est supérieure à la monochimiothérapie, un traitement de 4 à 6 mois est aussi efficace que des traitements plus longs. La chimiothérapie est le traitement du choix des patients N+. Bien que l’avantage de la chimiothérapie soit > chez les femmes jeunes, une réduction significative du risque de récidive et de décès existe jusqu’à 69 ans.
La surexpression de HER2/neu est associée a un taux accru de rechute après thérapie adjuvante, et à la résistance au CMF.
Actuellement l’herceptine est indiquée en adjuvant si her2 + si N+ ou non (3 ;4), pour les patientes her 2 + des doses d’adriamycine augmentées semblent donner de meilleurs résultats (5).
Le tamoxifène sur plus de 5 ans est plus efficace que lorsqu’il est prescrit moins de 2 ans, quelque soit le sexe ou l’âge pour les tumeurs RH+.
La méta-analyse de l’EBCTCG a montré que le tamoxifène combiné à une chimiothérapie est le traitement adjuvant le plus efficace pour des tumeurs RH +.
Actuellement les Traitements adjuvants ciblent les populations non métastatiques à risque de rechute et cherchent à retarder la rechute et allonger la survie.
Parmi les facteurs biologiques, on retient : N, T, grade, récepteurs, âge < 35 ans.
Absence de traitement adjuvant si N- RH-, < 1cm, > 70 ans, pathologies associées à haut risque de morbidité.
- toutes les tumeurs exprimant un ou 2 récepteurs justifient une hormonothérapie, à l’inverse, absence d’indication à l’hormonothérapie en l’absence de récepteurs ;
- les chimiothérapies ont un bénéfice < aux hormonothérapies ; risque toxique létal (inférieur à 0,5%), toxicité immédiate non négligeable, risque toxique tardif (1 à 2 % d’insuffisance cardiaque par anthracyclines, 0,3 % de leucémies) ; le coût financier pour la société ne peut être passé sous silence.
- les deux traitements semblent additionner partiellement leurs effets, à condition de ne pas commencer les antioestrogènes en même temps que la chimiothérapie ; toutefois, le bénéfice est minime pour des tumeurs très hormonosensibles et après 60 ans.
Le protocole le plus utilisé en France est le FEC 100 (6 cures toutes les 3 semaines), sinon taxanes : 4 cycles de Taxol après 4 cycles avec doxorubicine ou Taxotere en remplacement du 5-FU pour 6 cycles (TAC).
Les taxanes, le paclitaxel (Taxol) et tout particulièrement le docétaxel (Taxotère), sont le traitement de choix en présence d’une résistance aux anthracyclines. Les protocoles anthracyclines-taxanes sont les plus efficaces (60 à 80 % de réponses objectives pour AT, ET, TAC), mais aussi les plus toxiques sur le plan hématologique.
Chimiothérapie préoperatoire (Néoadjuvante) pour le Cancer de sein opérable (1) : la chimiothérapie préopératoire est justifiée par le fait que la réduction tumorale noncurative ou la RTE première a comme conséquence une augmentation de la prolifération des cellules tumorales résiduelles. Ceci est dû à un facteur de croissance. Une chimiothérapie ou Tamoxifène en préoperatoire empêche cette cinétique, supprime la croissance tumorale, et prolonge la survie.
Dans les années 80, plusieurs études ont prouvé que la chimiothérapie préopératoire a comme conséquence un taux élevé de réponse au niveau de la tumeur permettant une chirurgie conservatrice, certaines ont montré une corrélation entre la réponse au niveau de la tumeur primaire et la survie.
Le protocole B-18 de la NSABP, comparait l’administration préopératoire et postopératoire de quatre cycles d’Adriamycine et de Cyclophosphamide chez des patientes à cancer mammaire opérable. Les patientes répondeuses étaient plus souvent traitées par tumorectomie. Il y avait une corrélation hautement significative entre la réponse de la tumeur à la chimiothérapie préopératoire et le statut N en pathologie (87% des patients à réponse clinique complète étaient pathologiquement N0, contre 57% des patients avec réponse partielle, 50% des patients à maladie stable, et 38% des patients à maladie progressive). La survie (OS, DFS) était similaire dans les 2 bras.
Récidive locale et chimiothérapie préopératoire : 5% si réponse clinique complète, le taux étant deux fois plus élevé pour des patients considérés au début comme mauvais candidats à la tumorectomie. Ceci semble lié à l’âge et non à la taille, car les patientes avec des tumeurs < 3 cm ou > 3 cm montraient les mêmes chiffres. Les patientes de moins de 50 ans ont présenté des taux de récidives locales similaires, qu’elles aient été down-stagées ou non, tandis que celles de plus de 50 ans montraient une différence notable (11% versus 2%).
Les traitements néo-adjuvants sont indiqués si :
- tumeurs non opérables (T, envahissement locorégional, caractère inflammatoire)
- les tumeurs opérables, à croissance rapide ou avec conservation du sein incertaine.
Le but est la réduction maximale du volume tumoral permettant un traitement radiochirurgical ultérieur.
Pour les tumeurs opérables d’emblée, les objectifs initiaux sont de conserver le sein, améliorer la survie.
Près de 60 % des femmes avec T > 3 cm ont un traitement conservateur. Les essais de phase III ont démontré que le risque à distance n’était pas modifié par une chimiothérapie inaugurale.
Une tumorectomie semble suffisante en cas de réponse complète après chimiothérapie néoadjuvante (6).
Même si la DFS et OS après chimiothérapie préopératoire sont équivalentes à celles de la chimiothérapie postopératoire, une nouvelle exploitation des traitements néo-adjuvants est apparue ces dernières années : c’est un modèle expérimental optimal de l’activité des médicaments ou d’application de stratégies thérapeutiques. Les résultats sont plus rapides (quelques mois) qu’en situation adjuvante, et les effets biologiques spécifiques peuvent être recherchés par comparaison d’échantillons tumoraux avant (biopsie initiale) et après (chirurgie d’exérèse) traitement. Ainsi la supériorité de la séquence anthracycline-taxane contre anthracycline seule a d’abord été observée sur ce modèle, de même que l’intérêt des chimiothérapies accélérées.
Elle permet d’évaluer plusieurs marqueurs pronostiques tumoraux prouvés et putatifs, tels que les RH, SPF, ploïdie, erb B2, P53, et autres oncogènes et facteurs de croissance (nécessité de biopsies et non d’appositions cytologiques pour lesquelles existe toujours un risque d’erreur).

Pour les tumeurs inflammatoires, l’objectif est le traitement précoce des micrométastases à l’origine du pronostic péjoratif. Les chimiothérapies sont la règle, sauf pour les tumeurs négligées ayant des récepteurs hormonaux des femmes âgées. Cette stratégie a été particulièrement efficace dans les cancers inflammatoires, dont le pronostic vital est passé de 24 à 48 mois en 10 ans grâce aux chimiothérapies agressives dont celles avec greffe de cellules-souches. La chirurgie est retardée vers le 4ème mois, et suivie d’une irradiation immédiate.
Selon le référentiel interrégional 2006  :
Indications en cas de CCI hors T4

Chirurgie première, contre-indiquée avant avis RCP si métastase synchrone
Les critères de conservation sont, le choix éclairé de la patiente, un résultat attendu carcinologique et cosmétique satisfaisant, rapport taille lésionnelle / volume mammaire, lésion unifocale (option bifocale dans le même quadrant). Absence de contre-indication à la radiothérapie
Traitements adjuvants selon les facteurs pronostiques : T, N, grade, RH, âge, Emboles Vasculaires, HER2.
Chimiothérapie si <35 ans, N+, mauvais facteurs de pronostic (taille, grade, prolifération…)
Selon St Paul de Vence 2005, le risque est calculé sur www.adjuvantonline.com à partir de 5 facteurs (nombre N+, grade, taille, RH, âge). Si le risque calculé de décès est > 10 %, il y a alors indication d’une chimiothérapie adjuvante
Absence d’indication  : Cancer du sein N- avec facteurs de bon pronostic (taille, grade, prolifération…)
Indications discutées au cas par cas  : > 70 ans. L’évaluation du pronostic par une base de données type adjuvant online peut être une aide à la décision.
En pratique
N0 : Bon pronostic si pT < 10 mm (à nuancer pour certaines histologies : mucineux, tubuleux) et grade SBR I et RH + et âge > 35 ans. Mauvais pronostic nécessitant une chimiothérapie : SBR3. Pronostic intermédiaire : SBR2, à discuter en RCP
N+ si < 70 ans : chimiothérapie, Hormonothérapie seule discutée en RCP pour certains RH+
Si > 70 ans : RH+ : hormonothérapie option chimiothérapie, RH- : chimiothérapie en option
Hormonothérapie  : RE+ ou RP +. En option possibilité de ne pas donner d’hormonothérapie si le pronostic est excellent, à discuter en RCP.

En pratique si la conservation est possible alors tumorectomie + chirurgie axillaire, si exérèse non in sano : ré-excision ou mastectomie (passage en RCP) +/- Chimiothérapie + Radiothérapie adjuvante +/- Hormonothérapie
Conservation non envisageable de 1ère intention ou N2. Discussion en RCP d’une chimiothérapie néo-adjuvante après bilan sénologique, bilan d’extension, biopsie (SBR, RH, HER2).
Mastectomie + curage +/- Chimiothérapie +/- Radiothérapie +/- Hormonothérapie +/- Trastuzumab
Chimiothérapie néo-adjuvante avec évaluation clinique à chaque cure, évaluation iconographique avec la même technique qu’initialement et selon l’évolution clinique. Chirurgie adaptée à la réponse +/- Radiothérapie +/- Hormonothérapie +/- Trastuzumab
En option : Hormonothérapie néo-adjuvante si RH+, post ménopause.
Indications en cas de CCI T4
Si T4 a, b, c avec atteinte pariétale et/ou cutanée de contiguïté : bilan d’extension avant présentation en RCP.
Options : traitement médical néo-adjuvant ou chirurgie 1ère non conservatrice + RTE (+/- aires ganglionnaires) + traitement médical adjuvant.
Si T4 d, pas de chirurgie 1ère. Bilan pré-thérapeutique et d’extension avant présentation en RCP.
Chimiothérapie 1ère : Discuter en RCP. Evaluation clinique à chaque cure

Prise en charge anatomopathologique après traitement néo-adjuvant Ann Pathol. 2011 Dec ;31(6):442-54. Deux méta-analyses ont montré une absence de différence de survie entre chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante, par contre la chimiothérapie néo-adjuvante permet si traitement complet une chirurgie conservatrice (de 28 à 89% selon les études). Les taux de réponse vont jusqu’à 30% sous taxanes / anthracyclines et jusqu’à 65% sous herceptine, la réponse complète étant de meilleur pronostic.
La prise en charge anatomopathologique reste classique, on prélève simplement plus la cicatrice avec prélèvements en grille. Les remaniements observés après chimiothérapie se voient sous forme d’atrophie dans le parenchyme normal et de remaniements fibro-inflammatoires avec macrophages rarement une réaction granulomateuse, la fibrose peut être +/ cellulaire, les cellules néoplasiques isolées sont parfois difficiles à reconnaître (nécessité de AE1-AE3), présence fréquente de microcalcifications ou de dépôts d’hémosidérine, les cellules néoplasiques résiduelles peuvent être très dystrophiques.

Prévention du Cancer mammaire infiltrant chez les femmes à risque accru (1)
En 1992, l’essai P-1 du NSABP a montré que le tamoxifène réduit l’incidence du cancer de sein infiltrant on non de respectivement 49 et 50% chez les femmes à risque accru pour cette maladie, quelque soit l’âge, les antécédents familiaux ou la pathologie mammaire préexistante (hyperplasie atypique ou lobulaire in situ).
Concernant les effets nocifs du tamoxifène (lésions hépatiques, hépatome, cancer du côlon, et toxicité rétinienne), ni des cancers du foie ni de dégénération maculaire ou toxicité menaçant la vision n’ont été observées. Trop peu de toxicités ophtalmiques se sont produites pour proposer une recommandation Dans le groupe traité par tamoxifène, environ 0,7% ont développé un cancer endométrial sur 5 ans (tous de stade 1 sans décès induits). Sur une période de cinq ans, 0,3% ont subi un AVC, 0,2% une embolie pulmonaire, et 0,3% une thrombose veineuse profonde.
Dans le groupe traité par tamoxifène, 12% de femmes en plus que dans le groupe placebo ont présenté un climatère et 20% des écoulements vaginaux.
Les femmes à risque de cancer mammaire de moins de 50 ans sont éligibles à ce traitement (le risque d’événement défavorable est quasi nul, alors que le risque de cancer mammaire est réduit de presque la moitié). Les femmes postménopausées hystérectomisées sont également les candidates favorables au tamoxifène parce qu’elles ne peuvent pas développer de cancer endométrial. Puisque les femmes avec lobulaire in situ ou hyperplasie atypique ont un risque élevé de cancer mammaire et puisque le tamoxifène réduit ce risque, le bénéfice est supérieur au risque du traitement par tamoxifène, on peut proposer également ce traitement si mutations de BRCA1 ou 2, mais du fait de leur faible incidence des études seront délicates à réaliser (7).
Il existe des tables publiées évaluant le risque de cancer selon les caractéristiques de la patiente. La pratique relativement commune aux USA de mastectomie ou ovariectomie bilatérale prophylactique n’a pas été évaluée dans des essais (difficiles à réaliser du point de vue éthique du fait de l’irréversibilité du geste) (8). L’ablation chirurgicale des ovaires pour une pathologie gynécologique réduit le risque du cancer du sein de 30% (9). Cet effet est encore plus important si cette opération est pratiquée avant l’âge de 35 ans avec une réduction du risque d’environ 60%. Son effet sur les personnes porteuses de mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2 n’est pas encore connu.

Reference List

(1) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(2) Tumor size ploidy, S phase and erb B2-markers in patients with node-negative ER-positive tumors : findings from NSABP-14. Am soc clin oncol [13], 64. 1994.
Ref Type : Abstract
(3) Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Jr., Davidson NE et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 353(16):1673-1684.
(4) Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 353(16):1659-1672.
(5) Dressler LG, Berry DA, Broadwater G, Cowan D, Cox K, Griffin S et al. Comparison of HER2 status by fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry to predict benefit from dose escalation of adjuvant doxorubicin-based therapy in node-positive breast cancer patients. J Clin Oncol 2005 ; 23(19):4287-4297.
(6) Peintinger F, Symmans WF, Gonzalez-Angulo AM, Boughey JC, Buzdar AU, Yu TK et al. The safety of breast-conserving surgery in patients who achieve a complete pathologic response after neoadjuvant chemotherapy. Cancer 2006 ; 107(6):1248-1254.
(7) Chlebowski RT. Reducing the risk of breast cancer. N Engl J Med 2000 ; 343(3):191-198.
(8) Chlebowski RT. Reducing the risk of breast cancer. N Engl J Med 2000 ; 343(3):191-198.
(9) Trichopoulos D, MacMahon B, Cole P. Menopause and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 1972 ; 48(3):605-613.



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