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myélome multiple biologie


*Complications dues à la gammapathie monoclonale
- hyperviscosité : si pic monoclonal important > 30 g/L (IgM souvent, rarement IgA ou IgG) ou si IgG3 avec des troubles visuels et symptômes neurologiques non spécifiques pouvant aller jusqu’au coma (troubles neurosensoriels avec céphalées, vertiges, troubles visuels, somnolence) avec généralement des anomalies du fond d’œil (dilatation veineuse avec éventuels exsudats), syndrome de Raynaud, sinon : asthénie, syndrome hémorragique, somnolence, voire insuffisance cardiaque). Des troubles hémorragiques peuvent s’associer (avec allongement du temps de saignement et du temps de thrombine) de même qu’une hypervolémie et une fausse anémie par hémodilution et une insuffisance cardiaque. Le traitement d’une hyperviscosité est urgent, par épurations plasmatiques, sans se laisser retarder par une pseudo-hyponatrémie ou une fausse anémie.
- Hémorragies par thrombopénie ou par Anticoagulants non spécifiques par polymérisation du fibrinogène ou par activité auto-anticorps
- Pseudohyponatrémie, pseudohypercalcémie par fixation du Ca au Fab
- Une cryoglobulinémie monoclonale est évoquée devant un syndrome de Raynaud sévère, voire la survenue de nécroses cutanées (purpura nécrotique) au niveau des extrémités lors de l’exposition au froid (avec précipitation intravasculaire de l’IM sous l’effet du froid) , voire une multinévrite. Des symptômes tels qu’un purpura vasculaire, un livedo réticulaire, une polyarthralgie sont plus volontiers révélateurs d’une cryoglobulinémie mixte (IgM monoclonale à activité auto-anticorps anti-IgG).Dans les deux cas, les atteintes rénales sont fréquentes (atteinte glomérulaire, protéinurie et hypertension artérielle).
- Possibilité de maladie des agglutinines froides (avec anémie hémolytique acrocyanose, phénomène de Raynaud et hémoglobinurie déclenchée par le froid impliquant généralement une IgM anti-érythrocytaire anti-I ou i), troubles de la coagulation liés à des IM spécifiques de facteurs de coagulation (anti-facteurs V, VIII, IX…). Cette maladie peut être idiopathique, secondaire à un lymphome ou à une pneumonie à Mycoplasme ou MNI.
- syndrome de cristalglobulinémie : rare, environ 34 cas rapportés en association avec 1 myélome multiple, sous forme d’une vascularite nécrosante systémique avec 1 IR de survenue rapide, polyarthropathie, neuropathie périphérique, ulcérations cutanées, pétéchies et ecchymoses. C’est dû à 1 cristallisation d’IgG ou chaînes légères dans la microvascularisation aboutissant à des lésions de l’endothélium ainsi qu’à des thromboses et ischémie locale (voir vascularites et squelette) (1).
- Asymptomatique découvert à l’occasion d’un bilan biologique de routine anormal : augmentation de la vitesse de sédimentation érythrocytaire avec CRP normale (absence de contexte inflammatoire / infectieux), invitant à pratiquer une électrophorèse des protides sériques afin de distinguer les syndromes inflammatoires (élévation des (alpha2-globulines et des protéines de l’inflammation), les hypergammaglobulinémies polyclonales, et les IM ; hyperprotéinémie importante ; anémie typiquement normochrome, normocytaire, arégénérative, ou présence évocatrice de rouleaux d’hématies sur le frottis sanguin ; protéinurie ; insuffisance rénale ; hypercalcémie ; hypogammaglobulinémie.
Fausse hypercalcémie : Les IgG sont transporteurs de calcium comme l’albumine, donc si hypergammaglobulinémie alors augmentation de la calcémie totale (calcium libre plus calcium lié aux protéines) (jusqu’à 20 %), mais la concentration de calcium libre circulant (biologiquement actif) est normale, donc sans polyuropolydipsie, ni trouble neuropsychique, ECG normal (pas de raccourcissement de QT). Le meilleur reflet du calcium libre circulant est la calciurie des 24 heures, qui (couplée à la créatininurie), normale, permet d’éliminer l’hypercalcémie vraie du myélome.
Fausse hyperphosphorémie  : certaines IgG sont des transporteurs de phosphore avec fausse hyperphosphorémie asymptomatique non liée à une insuffisance rénale.
Pseudo-hyponatrémie  : normalement un litre de plasma est constitué de 930 ml d’eau, où sont répartis les électrolytes (dont le sodium), et de 70 ml occupés par les protéines et les lipides plasmatiques. En cas d’hyperprotidémie (ou d’hyperlipidémie) majeure, le volume d’eau plasmatique peut se réduire à 750 ml, abaissant artificiellement la natrémie, alors que la concentration de sodium par litre d’eau (osmolarité) n’est pas modifiée .
Les fausses anémies : si quantité importante d’IgM, voire d’IgA, l’hyperviscosité entraine une fausse anémie. La normalisation de la viscosité après épuration plasmatique augment l’hématocrite.
Les fausses hyperlipasémies : lors de gammapathie monoclonale avec douleurs abdominales, la lipase peut être élevée, sans pancréatite avec hypercalcémie. L’immunoglobuline monoclonale piège la lipase comme une macrolipase, mais sans hyperamylasurie.
Pseudo-hyperlipidémie de type III : Certains myélomes IgG à chaînes légères lambda s’accompagnent d’un défaut du catabolisme des IDL en masquant la reconnaissance de l’apolipoprotéine E par le récepteur hépatocytaire. Ces patients ont une xanthomatose cutanée avec profusion de xanthomes (coudes, fesses) jaunâtres aux plis de flexion, mais sans xanthélasma, ni gérontoxon, ni xanthomes tendineux. Le bilan lipidique retrouve un sérum opalescent avec une augmentation importante des triglycérides, du cholestérol total et des apolipoprotéines B. Cette hyperlipidémie de type III acquise ne répond pas aux hypolipidémiant smais à la chimiothérapie visant à la baisse du taux d’IgG, permettant une régression de la xanthomatose. NB : l’hypocholestérolémie est assez fréquente lors d’un syndrome myélo- ou lymphoprolifératif (par captation accrue des bêta-lipoprotéines par les Ig (marqueur d’évolutivité au cours des gammapathies monoclonales malignes ?).
Maladie des agglutinines froides : liée à la présence d’une IgM monoclonale dont l’activité d’anticorps est dirigée contre les antigènes érythrocytaires. Le traitement par plasmaphérèse est efficace pour passer un cap difficile chez un patient avec anémie, subictère, chute de l’haptoglobine. On ne la confondra pas avec une fausse hémolyse auto-immune à test de Coombs positif quand le phénomène de rouleau est pris pour une agglutination.
Autres anomalies biologiques
• Pseudo-hémochromatose, quand l’immunoglobuline monoclonale se fixe à la transferrine, source d’hypersidérémie
• Pseudo-maladie de Wilson avec dépôt de cuivre sur la cornée favorisée par la liaison du cuivre avec l’immunoglobuline.
• Possibilité d’œdème angioneurotique par déficit acquis en inhibiteur de la Cl-estérase.
• Glomérulonéphrite par activité anti-membrane basale glomérulaire de : l’immunoglobuline
• Troubles de la coagulation avec syndrome de Willebrand acquis .
• Activité « héparine-like » avec syndrome hémorragique qui peut bénéficier d’épuration plasmatique, thrombopathie et fibrinopathie dues à une IgM. :
• Anticoagulant circulant de type lupus avec gammapathie : monoclonale où l’IgM monoclonale a une activité anticoagluante circulante sans qu’il y ait d’autre critère en faveur d’un lupus
Le myélome peut également être suspecté : lors d’un examen d’imagerie (radiographie, scanner, IRM), réalisé pour une autre affection suggérant des lésions ostéolytiques ou d’allure tumorale,  lors de la découverte d’une ostéoporose fracturaire qui doit faire rechercher un myélome, dans le cadre d’un suivi d’un MGUS.
Atteinte cutanée non spécifique : amylose, urticaire au froid, alopécie, pigmentation, phénomène de Raynaud, une hyperkératose folliculaire est un signe paranéoplasique.

Diagnostic biologique et anatomopathologique (2-5)
Critères de diagnostic (J Natl Compr Canc Netw 2016 ;14:389) : plasmocytes clonaux médullaires > 10% ou plasmocytome extramédullaire et au moins un des éléments suivants : calcémie > 11mg/dL ou > de 1mg/dL du seuli supérieur de la normale, Créatinine > 2 mg/dL ou clearance de créatinine < 40 ml/min, Hb < 10 g/dL ou moins de 2g en dessous du seuil < de la norme, une ou plusieurs ostéolyses, ratio des chaînes légères > 100
- La vitesse de sédimentation est un examen de dépistage important pour le diagnostic du myélome multiple. Elle est souvent augmentée à plus de 50mm à la première heure, parfois supérieure à 100, ce qui en l’absence de contexte infectieux ou inflammatoire est très évocateur. Cette anomalie est liée à la présence d’une immunoglobuline monoclonale mais la vitesse de sédimentation peut être normale dans les myélomes multiples qui n’excrètent que des chaînes légères et dans les myélomes multiples non excrétants. Toute augmentation non expliquée de la vitesse de sédimentation ou toute suspicion clinique de myélome multiple rendent indispensable l’électrophorèse des protides.
Les anomalies protéiques : Celle-ci révèle souvent une hyperprotidémie et, lorsqu’il y a excrétion d’une immunoglobuline entière, un aspect caractéristique de pic étroit situé à un niveau variable en fonction de la migration de l’immunoglobuline monoclonale (alpha2, bêta ou gamma). L’électrophorèse des protides permet de quantifier approximativement l’immunoglobuline monoclonale par intégration du diagramme. Le caractère monoclonal de l’immunoglobuline sécrétée est confirmé par des examens plus précis comme l’immunoélectrophorèse ou l’immunofixation. Ces examens permettent de déterminer l’isotype de l’immunoglobuline monoclonale (gamma ou alpha.), et le type de la chaîne légère (kappa ou lambda). Le dosage pondéral des immunoglobulines sert plus à apprécier la diminution de synthèse des immunoglobulines normales polyclonales qu’à quantifier l’immunoglobuline monoclonale. La recherche de la classique protéinurie thermolabile de Bence Jones a été remplacée par l’électrophorèse des urines concentrées à la recherche d’un composant monoclonal sous forme d’immunoglobuline complète ou de chaîne légère kappa ou lambda. Les myélomes multiples à chaîne légère ne sont souvent diagnostiqués que par la mise en évidence d’une protéinurie de Bence-Jones à l’électrophorèse des urines.
- Dans 80%, Ig monoclonale sérique isolée ou associée à 1 protéine de Bence-Jones (PBJ) avec la répartition suivante ; IgG (50-60%), IgA (10-25%), IgD (0,6-1%), IgE(0,3%), biclonal (I%), chaînes légères (10%) et forme non sécrétoire. Prédominance des chaînes kappa (60%) vs lambda (40%).
- Dans 20%, il existe 1 PBJ isolée (chaîne légère monoclonale) sous forme d’un précipité à 45-60° avec redissolution à 100° (hypogammaglobulinémie des immunoglobulines polyclonales)
- Dans 1 à 3%, absence de pic car myélome non sécrétant (meilleur pronostic).
- Les formes à Ig (D-E-chaînes légères) n’ont le plus souvent qu’un pic faible ou absent avec 1 hypogammaglobulinémie et 1 PBJ, de plus la forme à IgD est le + souvent lambda + (90%) et se caractérise par 1 % + important d’insuffisance rénale, de T extra-osseuses (hépatosplénomégalie + adénopathies) et d’amylose surtout extra-articulaire
- Quand une Ig est non détectée, ceci peut être dû à 1 Ig cryoprécipitante, cryoglobulinémique ou complexée à des facteurs de coagulation. Quand l’Ig est cryoprécipitante, on a des manifestations vasculaires de type syndrome de Raynaud, gangrène, néphropathie (nécessité de traitement immédiat à fortes doses de corticoïdes et plasmaphérèse).
- Le deuxième élément important est la baisse du taux des Ig normales dans environ 90% des cas ce qui est 1 critère important en l’absence de pic monoclonal.
Images : gammapathie monoclonale #1 ; #2 ; #3
Images immunofixation : #1
On recherche une éventuelle anémie, thrombopénie ou leucopénie, urémie, acide urique, bêta-2 microglobuline (facteur prédictif et de masse tumorale, lié à l’insuffisance rénale), CRP (facteur prédictif et lié à IL-6 (facteur de croissance des plasmocytes)
Le sang périphérique : L’examen du sang périphérique n’a que rarement un intérêt diagnostique, la maladie n’étant qu’exceptionnellement leucémique (< 5 % des cas).
Dans la forme classique, l’anémie est fréquente (60% selon l’AFIP, 2/3 des cas selon Bartl) (6). Elle est le plus souvent normochrome, normocytaire non régénérative, liée à l’augmentation de la VS, à l’hémodilution, à l’insuffisance médullaire, à l’insuffisance rénale, à l’hyperhémolyse des globules rouges en rouleaux et à l’éventuelle chimiothérapie. Cette anémie, marquée dans environ 12 % des cas, semble corrélée, ainsi que la VS avec le volume d’infiltration dans la BOM. La leucocytose est variable pouvant s’accompagner d’une petite érythromyélémie. Possibilité de leuconeutropénie dans environ 20% selon l’AFIP, 12% selon Bartl (7). La thrombopénie est assez rare et se voit dans 11 à 20% des cas, il existe donc une possibilité de pancytopénie dans environ 8% des cas, celle-ci s’observe le plus souvent lors d’un stade évolué avec remplacement médullaire massif Avec l’évolution, possibilité de leucocytose et/ou thrombocytose. Des plasmocytes circulants peuvent être observés dans environ 15% des cas.

Reference List

(1) Ball NJ, Wickert W, Marx LH, Thaell JF. Crystalglobulinemia syndrome. A manifestation of multiple myeloma. Cancer 1993 ; 71(4):1231-1234.
(2) Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.
(3) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.
(4) Casassus P. [Myelomas. Pathophysiology, diagnosis, and development]. Rev Prat 1998 ; 48(18):2039-2044.
(5) Harousseau JL. [Multiple myeloma]. Rev Prat 1995 ; 45(12):1540-1545.
(6) Bartl R, Frisch B, Fateh-Moghadam A, Kettner G, Jaeger K, Sommerfeld W. Histologic classification and staging of multiple myeloma. A retrospective and prospective study of 674 cases. Am J Clin Pathol 1987 ; 87(3):342-355.
(7) Bartl R, Frisch B, Fateh-Moghadam A, Kettner G, Jaeger K, Sommerfeld W. Histologic classification and staging of multiple myeloma. A retrospective and prospective study of 674 cases. Am J Clin Pathol 1987 ; 87(3):342-355.



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