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Mélanome, biologie moléculaire, marqueurs génétiques


Marqueurs "génétiques" (3) : Il n’y a pas de différence significative dans la répartition des groupes HLA. Les groupes ABO semblent sans influence. Incidence accrue chez les femmes (incidence > des mélanomes des membres inférieurs), le pronostic est cependant meilleur (57). La présence de récepteurs d’œstrogènes plaide pour une certaine hormonodépendance qui pourrait avoir une influence favorable. Association du syndrome des nævi dysplasiques avec des mutations de 9p21 (locus p16), plus rarement en 1p36, des nævi dysplasiques sporadiques montrent une LOH en 1p et 9q, parfois une del 9p21 (locus p16), voire une del 17p13 (locus p53), augmentation de l’activité télomérasique. Des mélanomes sporadiques présentent des anomalies des chromosomes 1, 6, 7, 9 et 10 avec translocation ou del 1p12-22 ou del 1p36 (surtout si mélanome nodulaire ou mélanome de Clark élevé), translocation ou del 6q11-24, LOH de 6q. Mutations, LOH et del 16p (rôle de p15 et p19), la p53 n’est que peu impliquée dans le mélanome, rares mutations de ras.
De multiples facteurs de croissance et leurs récepteurs sont impliqués dans la croissance du mélanome, ACTH, MSH (mélanocyte stimulating hormon), POMC (pro-opiomélanocortine) facteurs de croissance des mastocytes, hépatocytes, endothélium, TGF, NGF, des cytokines (PDGF, GMCSF, TNF, Interféron).
Près de 80% des naevi congénitaux / nodules proliférants sur naevus cogénital ont des mutations de NRAS, mais pas de BRAF, alors que les naevi d’aspect congénital ont des mutations de BRAF, pour 25% de mutations de NRAS Arch Pathol Lab Med. 2011 Jul ;135(7):860-9.
Les mélanomes présentent dans 95% des cas une LOH en particulier en 6q22-23.3, 10q23, 8p22-24, 11q23, 1p36 (58), implication du gène CDKN2A avec des mutations germinales dans 1/5 des familles de mélanome code 2 protéines la p16 et p14ARF.
BRAF et mélanome  : le gene BRAF encode l’enzyme B-Raf, une sérine /thréonine kinase de la voie MAP Kinase (J Transl Med 2012 ;10:85). Activation de BRAF par RAS.
Mutations de BRAF dans 50% de tous les mélanomes (N Engl J Med 2005 ;353:2135), surtout si sujets jeunes, mélanome sur zones exposées de façon intensive et intermittente au soleil (dos, jambes), dont 80 à 90% de mutations V600E, sinon 10-20% de V600K, jusqu’à 5% de V600R, < 1% de K601E, G469A, D594G, V600M, V600 ’E2’, L597V. Les mutations de BRAF sont mutuellement exclusives de celles de NRAS et KIT. Rare si mélanomes en zones exposées chroniquement au soleil (visage, extrémités), absente si mélanomes oculaires desmoplasiques
Les SSM (exposition solaire intermittente) sont associés à des mutations de Braf (surtout mutation V600E (activité catalytique 500 fois supérieure à la protéine normale), sinon V600K ou V600R qui activent les MAP kinases) ou Nras, près de 66 % des mélanomes ont des mutations non-sens de BRAF dont 80% avec substitution unique V600E (valine en 600 remplacé par acide glutamique) : NB ceci se voit aussi dans les naevi Arch Pathol Lab Med. 2011 Jul ;135(7):860-9.
Les mélanomes de Dubreuihl (exposition solaire chronique) ne sont pas associés à des mutations de Braf, les mélanomes acraux lentigineux / muqueux sont associés à des anomalies complexes impliquant souvent ckit et cycline D1 si BRAF négatifs (Clin Cancer Res 2012 ;18:1195, J Clin Oncol 2013 ;31:3176) , présence de mutations de cKIT dans 3% de tous les mélanomes, mais 23% des formes acrales et muqueuses (les mutations les + fréquentes sont : K642E, L576P, elles sont mutuellement exclusives de celles de NRAS ou BRAF. NB : ne pas utiliser CD117 comme marqueur de surexpression de KIT.. Il n’existe pas d’accord sur les réarrangements de ALK qui ont été décrits dans des mélanomes acraux, muqueux, spitzoïdes et Spitz Am J Surg Pathol.2016 Jun ;40(6):786-95, Nature.2015 Oct 15 ;526(7573):453-7 qui se traduisent théoriquement par ALK + en immunohistochimie, or ceci chez certains est très rare Am J Surg Pathol. 2016 Oct ;40(10):1437.
Immunohistochimie  : l’ Ac de la mutation BRAF v600E semble spécifique et sensible . Hum Pathol. 2015 Feb ;46(2):169-75

(3) Elder DE, Murphy GF. Melanocytic tumors of the skin. Third series ed. Washington : Armed forces institute of pathology, 1991.

(57) McGovern VJ. Epidemiological aspects of melanoma : a review. Pathology 1977 ; 9(3):233-241.

(58) Maitra A, Gazdar AF, Moore TO, Moore AY. Loss of heterozygosity analysis of cutaneous melanoma and benign melanocytic nevi : laser capture microdissection demonstrates clonal genetic changes in acquired nevocellular nevi. Hum Pathol 2002 ; 33(2):191-197.



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