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thérapie ciblée du carcinome non à petites cellules


Les thérapeutiques ciblées Arch Pathol Lab Med. 2011 May ;135(5):622-9 : D’après les données de biomarqueurs France de 2013 sur plus de 9000 patients, dans une population masculine à 64%, près de la moitié des patients présentent une altération moléculaire (2/3 des non fumeurs versus 40% des fumeurs). L’essentiel des traitements de première ligne est la chimiothérapie et un ITK dans 6% des cas (56% des patients avec mutation de EGFR traités par ITK), près de 20% n’ont que des soins de support.
On recherche une mutation activatrice de gènes de récepteurs de facteurs de croissance (EGFR , HER2) et des voies de transduction intracellulaires : KRAS/BRAF/MEK et PIK3CA/AKT/mTOR, une translocations des gènes ALK, ROS1, et RET, des amplifications de gènes ou une surexpression de protéines membranaires (MET).
EGFR est une glycoprotéine transmembranaire monomérique de 170 KD de la famille HER (erbB) avec 4 membres HER 1 à HER4. L’EGFR ou l’HER est codé par 7p 12, à partir du proto-oncogène c-erb1 ou HER1. EGFR joue un rôle dans 2 voies de la signalisation cellulaire participant à la carcinogenèse :
la voie Ras/Raf/MEK/ERK (prolifération cellulaire),
la voie PI3K/ AKT (survie, inhibition de l’apoptose et angiogenèse).
Surexpression de l’EGFR dans 40 à 80 % des cas environ 84% des épidermoïdes vs 65% des adénocarcinomes vs 0% dans les carcinomes à petites cellules. Les mutations activatrices d’EGFR plus fréquentes en cas d’adénocarcinomes, 23 % des cas, chez la femme, 26 % des cas, chez les non-fumeurs avec 35 % des cas et chez les patients d’origine asiatique
La majorité des T répondant aux ITK de l’EGFR ont des mutations du domaine TK d’EGFR, dans les 4 premiers exons l8 à 21. Les mutations activatrices les plus fréquentes (85 %) concernent les exons 19 et 21, impliquant des éléments clés du site de Fixation de l’ATP, de l’erlotinib et du gefitinib avec 45 % de mutations d’exon 19 (délétions de quelques triplets de nucléotide (3 à 8 AA, 745 et 760), 45 % de mutations faux sens d’exon 21 (surtout L858R : substitutions AA en position 858 . pL858R (leucine donne arginine), 5 % de mutations faux sens d’exon 18 (surtout codon 719 : substitutions de NT
Mutation de résistances aux anti-EGFR : 5 % de cas des altérations de l’exon 20, souvent à type de mutations faux sens (T790M = résistance secondaire) ou de petites insertions de l’exon 20, souvent concomitantes aux mutations activatrices sont des mutations de résistances aux TKI (présentes d’emblée ou acquises).
Ces mutations EGFR sont plus fréquentes chez les patients non fumeurs, de sexe féminin, asiatiques, et dans les ADK. Chez les caucasiens, seuls 10 % des patients sont concernés par ces mutations.
Inhibiteurs spécifiques de EGFR et de tyrosine kinase (ITK)) avec l’Iressa (gefitinib) ou le Tarceva (Erlotinib) qui sont des inhibiteurs de ce récepteur montrent des réponses objectives chez 10 % des cancers non à petites cellules. Ces réponses sont associées au statut non fumeur, sexe féminin, origine asiatique, adénocarcinome Ann Pathol. 2007 ;27(5):353-63. La recherche de mutations spécifiques du récepteur de l’EGFR (mutations L858R et del E746-A750 = 90% des mutations Arch Pathol Lab Med 2012 ;136:504) (surtout dans bronchiolo-alvéolaire et adénocarcinome mixte) permet de mieux sélectionner les patients répondeurs (9) qui représentent de 20 à 23% des cas (NB : la mutation ponctuelle T790M confère une résistance aux ITK), le fait qu’il y ait réponse ne semble cependant pas corrélé à la survie, ceci ne pouvant pas encore être affirmé car la recherche de mutations n’est pas systématique et que le % de mutations est faible (10 à 18%) (10). La présence de mutations des exons 19 et 21 est de meilleur pronostic dans des études + récentes, surtout si le nombre de copies est > 4, par contre l'expression d'EGFR n'a aucun impact pronostique alors qu'une mutation de Ki ras est de mauvais pronostic (11). Une revue de la littérature montre que les 3 tests Immunohistochimie (intensité (gradée de 0 à 3 +) et pourcentage de cellules marquées pour chaque intensité ; sous reserve dun apprentissage, la concordance entre observateurs est bonne Arch Pathol Lab Med. 2013 Sep ;137(9):1255-61), PCR, FISH de l’EGFR dans les adénocarcinomes bronchiques donnent des résultats similaires (12). Corrélation entre les mutations EGFR et la présence de : composant micropapillaire, bronchioloalvéolaire, cellules en clou de charpentier Arch Pathol Lab Med. 2010 Jan ;134(1):66-72. . NB : mutations de EGFR and KRAS mutuellement exclusives dans 13.4 et 23.7%.
Surexpression de l’EGFR dans 40 à 80 % des cas environ 84% des épidermoïdes vs 65% des adénocarcinomes vs 0% dans les carcinomes à petites cellules. Les mutations activatrices d’EGFR plus fréquentes en cas d’adénocarcinomes, 23 % des cas, chez la femme, 26 % des cas, chez les non-fumeurs avec 35 % des cas et chez les patients d’origine asiatique
Toxicités assez faciles à contrôler, mais peuvent être assez handicapantes pour le patient. Il faut se souvenir qu'il s'agit d'un traitement souvent prolongé.
Diarrhée souvent modeste, mais parfois aqueuse très intense, nécessitant un traitement symptomatique important. Rashs cutanés de durée variable, pouvant intéresser tout le corps, parfois véritable 'acné' du visage et du corps, pouvant se surinfecter. Plus rarement, des céphalées, des mucites.
Giotrif (Afatinib) inhibiteur irréversible des récepteurs tyrosine kinase EGFR de seconde génération actif per os, en Phase 3 allongement d’environ d’un an du temps sans progression. En monothérapie, de non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’ EGFR non antérieurement traités par ITK ciblant EGFR (par Iressa ou Tarceva.
Les principaux effets indésirables observés sont ceux de cette classe de médicaments : des diarrhée (95 %), des mucites (72 %), des éruptions cutanées (rashs) (89 %) et les paronychies (57 %).

Les mutations par réarrangement EML4-ALK, dans 3 à 5% (3.8% en FISH et 3.4 % en immunohistochimie (clone D5F3) Arch Pathol Lab Med. 2014 Nov ;138(11):1449-58) des CBNPC (surtout adénocarcinome métastatique puis carcinomes mixtes et carcinomes indifférenciés à grandes cellules du non fumeur ou petit fumeur avec moins de 10 paquets/année, âge médain de 65 ans), avec bonne spécificité et sensibilité de l’immunohistochimie avec le Clone D5F3, de FISH, RT-PCR multiplexée pour le transcrit EML4 / ALK. Arch Pathol Lab Med. 2014 Jun ;138(6):794-802.
Translocation entre 2 gènes sur le chr 2 le gène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) en 2p23 et le gène EML4 (Echinoderm Microtubule associated protein Like 4) avec inversion et fusion de la région codant pour la TK d’ALK (codon 20) avec différentes portions N-terminales +/- tronquées du gène EML4. Ceci entraîne une activité permanente du domaine TK dimérisé, indépendante du ligand, responsable de la prolifération cellulaire, du changement du cytosquelette, migration et survie avec addiction oncogénique (la tumeur est dépendante de cette mutation pour sa survie). Quinze variants ont été décrits (2 observés dons 30 % des cas). Il existe d’autres partenaires qu’EML4 : TFG, KIF5B, KLC1.
survie avec addiction oncogénique (la tumeur est dépendante de cette mutation pour sa survie)
Depuis 2011, la recherche de réarrangement d’ALK est systématique pour tous les ADK pulmonaires de phénotype EGFR et KRAS sauvages. On peut proposer le crizotinib ou le céritinib (Zykadia®, Novartis) pour les patients résistants ou intolérants au crizotinib. Résistance primaire dans 30% des tumeurs ALK ré-arrangées, résistance secondaire systématique en moyenne 1 an après début du traitement avec métastase cérébrale par insuffisance de drogue dans le SNC dans 46% des cas si premier site. Dans 30% à 45% des résistances par altération de la cible de la drogue par amplification ou mutation de ALK ou par implication d’autres voies : mutation de EGFR, KRAS ou activation des voies EGFR ou HER2 ou KIT.

(L'immunohistochimie donne des résultats superposables à ceux de la FISH et quantitative real-time PCR Virchows Arch. 2013 Oct ;463(4):583-91)peuvent être ciblées par le crizotinib, qui agit contre les kinases des gènes ALK, ROS1,MET, voire l’antifolate pemetrexed.D’après les données de biomarqueurs France de 2013, comme le crizotinib n’est indiqué qu’en seconde ligne, la plupart est traitée par permetrexed (avec cependant taux de réponse >50% vs 20% si chimiothérapie). Les adénocarcinomes bronchopulmonaires avec réarrangement de ALK sont plus souvent : solides, micropapillaires / papillaires, en bague à chaton ou hépatoïdes, l’aspect en bague à chaton étant le plus spécifique car retrouvé également sur biopsie/cytologie et dans les métastases Mod Pathol. 2012 Nov ;25(11):1462-72.

Présence de transcrits de fusion ROS1 avec CD74 voire EZR dans 1.2 à 2.5% des adénocarcinomes, chez des femmes jeunes non fumeurs (survie similaire aux cas non transcrits), sans anomalie de EGFR, KRAS, HER2, ALK, RET (peut être recherché en Immunohistochimie Am J Clin Pathol. 2017 Jan 1 ;147(1):77-82 ). . Aspect histologique avec zones solides focales / cellules en bague à chaton / zones cribriformes comme dans les cas ALK-réarrangés. La FISH avec un cutoff à 15% est concordante avec la biologie moléculaire Am J Surg Pathol. 2013 Apr ;37(4):554-62. L'Immunohistochimie donne des résultats superposables à ceux de la FISH Am J Surg Pathol. 2013 Sep ;37(9):1441-9. Le Crizotinib (Xalkori per os) semble prometteur, homologué pour les non à petites cellules ALK-positif avec au moins un traitement antérieur, si protéine mutée EML4-ALK qui ne tirent aucun bénéfice des traitements par Iressa ou Tarceva (mutations mutuellement exclusives). Son homologation a été étendu aux cancers du poumon ROS-1+. Le crizotinib est aasez bien toléré sauf : nausées, diarrhées, vomissements, troubles visuels (changement lors de l’accommodation entre la lumière et l’obscurité mais sans anomalie à l’examen ophtalmologique). De ce fait, des précautions sont à prendre pour la conduite automobile ou de machines en situation de faible luminosité (tunnel, conduite nocturne). Des perturbations des fonctions hépatiques sont possibles.
Ceritinib (Zykadia) : de seconde génération, mode d’action similaire au crizotinib passerait mieux la barrière hémato-méningée, en per os, demeure actif si résistance au crizotinib. En deuxième intention des non à petites cellules avec réarrangement, si résistance au crizotinib. Tolérance : acceptable, avec toxicité hépatique (cytolyse), digestive (nausées, vomissements, diarrhées), cardiaque (allongement du QTc, bradycardie), pulmonaire (pneumopathie interstitielle) et endocrinologique (hyperglycémie, diabète

Utilisation de l’Immunohistochimie pour PDL1 dans le carcinome non à petites cellules, mais plusieurs medicaments en test sans savoir actuellement si nécessité d’un test spécifique à chaque médicament Arch Pathol Lab Med. 2016 Apr ;140(4):326-31.
Indications du pembrolizumab = Keytruda® : Mélanome non résécable ou métastatique, Carcinome non à petites cellules du poumon : en 1ère ligne monothérapie si PDL1 > 50% sans anomalie de EGFR ou ALK, en 1ère ligne avec pemetrexed (nouvel antifolique) et carboplatine quel que soit le niveau d’expression de PDL1 ( ?), si forme avancée/métastatique ne répondant pas à seconde ligne de platine avec PDL1 > 1% et ne répondant pas à inhibiteurs de EGFR / ALK, forme avancée/métastatique non squameux après pemetrexed (nouvel antifolique) et carboplatine.
Carcinome ORL : récidivant / métastatique réfractaire à chimiothérapie avec platine.
Hodgkin classique réfractaire ou en rechute après plus de 3 lignes de traitement.
Carcinomes urothéliaux avancés ou métastatiques réfractaire au platine ou ne le supportant pas
Cancer colorectal MSI-H non opérable ou métastatique réfractaire au FOLFIRI ou FOLFOX.
Adénocarcinome gastrique ou du cardia, avancé ou métastatique, PDL1 + ayant déjà eu plus de 2 lignes de chimiothérapie dont fluoropyrimidine et platine HER2/neu + mais réfractaire àl’herceptin (trastuzumab).

Les mutations de KRAS sont présentes, surtout chez les fumeurs (32% de la population vs 9.6% des non fumeurs) dans 30% des adénocarcinomes pulmonaires, surtout mucineux et 5% des malpighiens, les mutations semblant différentes selon le statut tabagique avec forte prédiction de négativité d’anomalies de EGFR ou ALK.Comme dans le colon les mutations activatrices de Ki Ras, sont une CI aux anti-EGFR/ITK
L’amplification de MET aboutit à une résistance aux inhibiteurs spécifiques de EGFR
Le ciblage des autres mutations (tBRAF, PI3K, Her2, Kras) est en évaluation en essais de phase 1.
Mutations de BRAF dans 1.7 à 3 % des CBNPC avec surtout mutation V600E, parfois associée à d’autres anomalies moléculaires (PI3K, Kras, EGFR), on peut proposer le vemurafenib et dabrafénib).
Les mutations de EGFR et la fusion du gène EML4/ALK se voient dans la carcinogenèse des cellules souches alvéolaires exprimant TTF1 chez des non ou peu fumeurs, alors que les mutations de Kras et de sa voie de signalisation Ras/Raf/MAP/MEK se voient dans le compartiment central.
Importance du sous-typage morphologique par l’anatomopathologiste, car on restreint la biologie moléculaire aux cas avec différenciation glandulaire ou les peu différenciés ou sans différenciation. Importance des stratégies d’économie du matériel de ponction, donc limiter au maximum les Ac demandés (TTF1 ou Napsine versus p63 ou CK5/6), si possible en double marquage, faire d'emblée 10 à 15 coupes non colorées pour ne pas recouper inutilement le bloc, qu'on peut envoyer pour la biologie moléculaire, en s'assurant que les lames sont compatibles avec la technique FISH. Eviter si possible la décalcification y compris sur biopsie osseuse pour métastase de poumon, en palpant le matériel pour vérifier si la décalcification st indispensable.
<Am J Clin Pathol. Sep ;138(3):332-46.

Le trastuzumab (Herceptine) autre inhibiteur de erbB2, efficace dans le sein, n’a pas montré d’efficacité dans le cancer non à petites cellules du poumon, sauf peut être si mutations de her2 (0.2% des fumeurs et 3.8% des non fumeurs). Une différenciation bronchiolo-alvéolaire et l’absence de tabagisme sont prédictifs d’une réponse à l’Iressa.
Le bevacizumab (Avastin) a depuis 2007 l'AMM en 1ère ligne au stade avancé ou métastatique (13) en association à des sels de platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde. Complications aiguës de l'Avastin
Perforations gastro-intestinales peu fréquentes (2% des cas) parfois fatales, car hémorragies importantes, voire abcès intra-abdominaux (douleurs abdominales +/- vomissements).<
Déhiscences de cicatrices ; rares (1% des cas), mais on ne connaît pas le délai qui doit exister entre la chirurgie et la mise en route d'un traitement par l'Avastin™, ni entre l'arrêt de l'Avastin™ et une intervention chirurgicale (ce qui est très gênant en cas de perforations).
Possibilité d’hémorragies, mineures (épistaxis de grade 1) ou majeures pulmonaires, par nécrose des tumeurs pulmonaires dans les cancers du poumon, notamment les cancers épidermoïdes situés près des vaisseaux médiastinaux (34% d'événements hémorragiques indésirables). Les facteurs favorisants sont un traitement anti-inflammatoire ou anticoagulant, une radiothérapie préalable, des antécédents d'athérosclérose, une cavitation de la tumeur avant ou au cours des traitements.
Le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible : avec des attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale avec ou sans HTIC associée
Parfois cardiopathie congestive (2% des cas).
Une réaction lors de la perfusion doit toujours faire précéder celle-ci d'un traitement préventif. On recommande généralement que la première perfusion soit faite en 90 minutes, la seconde en 60 minutes et les suivantes en trente minutes.
2 méta-analyses montrent un avantage pour l’association radio-chimiothérapie (meilleurs résultats en concomitant qu’en séquentiel) (14), le bénéfice d’une résection chirurgicale est contesté versus une chimiothérapie –radiothérapie, sauf en cas de réponse médiastinale.
Autres marqueurs en cours d'étude :
Dans les malpighiens amplification de FGFR1 dans 22%, mutation de DDR2 dans 4%
ROS1 : récepteur de tyrosine kinase réarrangé dans certains carcinomes squameux avec réponse au crizotinib
Mutations de BRAF dans 3% desNSCLC, mais pas de type V600E comme dans le mélanome.
Amplification de FGFR1 dans 17% des carcinomes squameux pour permettre la délivrance d’un TKI le lucitanib (décrit asussi dans carcinome invasif du sein (10%), sarcomes (5%), cystadénocarcinomes séreux de l’ovaire (4%), adénocarcinomes pulmonaires (3,5%), adénocarcinomes colo-rectaux (3,1%)
Amplification de HER2 dans faible % de NSCLC.
Mutations de PIK3CA dans 5% des carcinomes squameux, mais amplification dans 33%

NB : selon les référentiels : Les examens de biologie moléculaire sont réalisés sur prescription médicale. La prescription peut être effectuée par un oncologue, un spécialiste d’organe ou un pathologiste. La demande d’examen de biologie moléculaire est : soit immédiate, au cours de la prise en charge initiale du patient, soit différée, en fonction de l’histoire de la maladie et de l’évolution des connaissances médicales
Dans ce contexte il semble logique que la demande émane de l’oncologue ou autre clinicien et non de l’anatomopathologiste, qui n’a pas connaissance de l’ensemble du dossier.



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