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biologie moléculaire en pathologie thyroïdienne


Biologie moléculaire en pathologie thyroïdiennne
MAPK et PI3K-AKT sont les 2 voies d’activation des tumeurs thyroïdiennes, MAPK est activée par des mutations ponctuelles de BRAF ou RAS et des réarrangements RET/PTC dans les carcinomes papillaires, PI3K-AKT est activée par des mutations ponctuelles de RAS, PIK3CA, AKT1 et PTEN dans les carcinomes vésiculaires. Les 2 voies peuvent être activées si grade élevé ainsi les carcinomes dédifférenciés accumulent plusieurs évènements (moyenne de 6 mutations / tumeur)
Mutations selon la tumeur :
Adénome vésiculaire : RAS 20-40%, PAX8/PPARγ 5-20%, pas de réarrangements RET/PTC, ni mutations de BRAF V600E / PTEN (sauf germinales si syndrome de Cowden)
Tumeur de Carney : pas de réarrangements RET/PTC ni mutations de BRAF / RAS
Carcinome vésiculaire : mutations ponctuelles mutuellement exclusives de RAS ou PAX8/PPARγ dans75% (RAS 30-50%, PAX8/PPARγ 30-35%), TERT 10-20%, PTEN < 10%, PIK3CA 5-10%
Carcinome oncocytaire : moindre prévalence de mutations RAS (10 à 20 %), PAX8/PPARγ (5 à 15 %)), mutation de GRIM19 dans 10-20%, de TERT 15-20%, p53 jusqu’à 20%
RET/PTC 35%, all with solid pattern of growth (based on one study)
Carcinome papillaire : évènements mutuellement exclusifs dans 75-90% cases : mutations ponctuelles de BRAF (40-50%) and RAS (10-20%), réarrangements de RET (5-20%) et NTRK1 (5%), TERT dans 5-10%
Forme classique : BRAF 40-70%, RET/PTC 5-40%, RAS 3-10%, TERT 10%, NTRK 0-5%
Forme vésiculaire : RAS 25-50%, PAX8/PPARγ 5-30%, BRAF V600E jusqu’à 25% (si invasif), TERT 1-10%, RET/PTC 5%, NTRK 0-10%, BRAF K601E <1%
Forme vésiculaire non infiltrante : RAS 30-45%, PAX8/PPARγ jusqu’à 20%, fusion de THADA jusqu’à 20%, EIF1AX 5%, absence de mutation BRAF et de translocations RET/PTC
Microcarcinome : BRAF 20-80%, rares réarrangements de RET/PTC et mutations RAS, TERT < 5%
Cellules hautes : BRAF 80-100%, TERT 20-30%, RET/PTC3
Forme sclérosante diffuse : réarrangement fréquent de RET/PTC, rares mutation BRAF
Pseudo Warthin : BRAF 65%
Forme cribriforme-morulaire : réarrangements de RET/PTC, pas de mutations RAS ou BRAF ; mutations germinales de APC / CTNNB1 si FAP
Carcinome peu différencié : TERT 30-40%, RAS 20-40%, BRAF 5-30%, + si sur carcinome papillaire, EIF1AX 10%, rares translocations (RET/PTC, PAX8/PPARγ, ALK1), fréquents évènements tardifs : p53 (10-40%), CTNNB1 (0-25%) et gènes de la voiePI3K-AKT (PIK3CA, AKT1, PTEN (10-20% collectivement)
Carcinome anaplasique : mutations coexistantes de p 53 (50-80%), TERT 30-50%, RAS 20-50%, BRAF 20-45%, surtout sur carcinome papillaire, parfois : CTNNB1 5-65%, PIK3CA 5-25%, PTEN 5-20%, RASAL 15%, EIF1AX 10%
Carcinome médullaire sporadique mutations mutuellement exclusives de RET / RAS, RET 30-65%, RAS 25% (HRAS > KRAS) si héréditaire : mutations germinales > 95% de RET surtout RET C634A si MEN2A, et RET M918T si MEN2B
Signification pronostique : BRAF V600E est un marqeur de récidive et de mortalité si carcinome papillaire mais le pronostic reste bon, les mutations de TERT sont agressives dans les carcinomes différenciés, l’atteinte concomitante de BRAF V600E avec TERT, AKT1, PIK3CA ou p53 est de mauvais pronostic. On peut proposer des thérapies ciblées dans les carcinomes radiorésistants, les peu différenciés, anaplasiques, médullaires où on propose des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI, ou MKI = inhibiteurs multikinase)
Actuellement 4 molécules sont disponibles : Sorafenib = inhibiteur de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, RET (dont RET/PTC), RAF (dont BRAF V600E), PDGFRβ, le Lenvatinib bloque les récepteurs VEGF 1, 2 3, FGF 1-4, PDGFRα, RET et KIT, le Vandetanib (VEGFR2, RET, EGFR) et Cabozantinib (VEGFR2, RET, MET) pour le médullaire, mais résistances fréquentes
Etude de CD20 dans 625 tumeurs de la thyroïde 538 carcinomes papillaires, 47 adénomes vésiculaires et 40 tumeurs agressives (10 papillaires réfractaires à l’iode, 8 peu différenciés, 5 anaplasiques, 17 médullaires) + BRAFV600E testé dans 478 cancers. <10% des papillaires classiques sont CD20 + membranaire avec lésions moins agressives et moindre prévalence de mutation de BRAFV600E, CD 20 + dans 6-20% des tumeurs agressives mais pas dans les adénomes. Tous les cas CD20 + sont négatifs pour CD79a et PAX5 Hum Pathol. 2018 Jan ;71:74-83.



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