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Biologie du cancer


Biologie de la cellule cancéreuse  : Elle se caractérise par une prolifération cellulaire illimitée, autonome, capable de dissémination à distance. Présence de mitoses anormales : absence du fuseau achromatique, pouvant aboutir à la mort cellulaire ou à de multiples petits noyaux (caryomérie), mitoses à chromosomes polaires, mitoses multicentriques fréquentes, accompagnant la polyploïdie et aboutissant, le plus souvent, à un noyau géant polyploïde, massif ou lobé.
Elle présente des anomalies cytogénétiques (se voient aussi dans des tumeurs bénignes), souvent complexes, en grande partie aléatoires (instabilité chromosomique des cellules cancéreuses) avec des anomalies quantitatives, acquises au cours de l’évolution de la tumeur (tétraploïdie, aneuploïdie), des anomalies qualitatives spécifiques d’un type de tumeur (délétion (perte d’une partie d’un chromosome),translocation (transfert d’un fragment de chromosome sur un autre chromosome),inversion (exemples : t(8 ; 14)(q24 ;q32) ou t(2 ;8) ou t(8 ;22) dans le lymphome de Burkitt, t(9 ;22)(q34 ;q11) dans la LMC, t(11 ;22)(q24 ;q12) dans le sarcome d’Ewing), rétinoblastome (délétion partielle du chromosome 13), néphroblastome avec aniridie bilatérale et délétion interstitielle en 11pl3 (WT1), sinon parfois en 11p15 (WT2). Les cellules néoplasiques possèdent très souvent, en dehors des anomalies chromosomiques spécifiques, un caryotype anormal, avec anomalies du nombre des chromosomes (hypoploïdie, hyperploïdie, polyploïdie, aneuploïde, trisomies ou monosomies variables), des anomalies de la morphologie des chromosomes : délétions variables, chromosomes en anneaux ou dicentriques, isochromosomes.
Présence de modifications antigéniques :
Ag nouveaux : Ag tumoraux de transplantation, de type Ag d’histocompatibilité, peu immunogènes, ils sont différents d’une tumeur à l’autre.
Dans les cancers d’origine virale, ces Ag sont communs à toutes les tumeurs provoquées par le même virus et sont nettement plus immunogènes que les précédents. Ces Ag s’observent dans toutes les cellules parasitées, même non transformées. Il peut s’agir d’Ag structuraux du virus ou de protéines virales enzymatiques, membranaires ou intracellulaires. Ces Ag tumoraux sont utilisés en clinique comme marqueurs tumoraux (Ag fœtaux tels l’ACE (cancers digestifs) ou l’alpha-foetoprotéine (cancers du foie, tumeurs germinales), autres Ag tels le PSA, CA125 (ovaires), CA15.3 (sein). Perte d’Ag exprimés par les cellules normales (Ag d’histocompatibilité HLA, Ag privés d’organe et de tissu, parallèlement à la dédifférenciation).
Modifications de la membrane cellulaire dans sa constitution en glycoprotéines et glycolipides (effet agglutinant de lectines qui se fixent sur certains glucides, chaînes polyosidiques du glycocalix, de structure plus simple, avec importante diminution des gangliosides par déficit des enzymes de leur synthèse, phospholipides dont le renouvellement est accéléré). Elles perturbent les interactions cellulaires : reconnaissance des cellules entre elles, par contact membranaire adhérence intercellulaire, transmission de signaux de régulation entre cellules, contrôlant la croissance, le mouvement, le métabolisme cellulaire (facteurs de croissance). Ceci explique le comportement anormal des cellules cancéreuses en culture (perte de l’adhérence intercellulaire, perte de la dépendance d’ancrage et de l’inhibition de contact ce qui permet la croissance en milieu semi-liquide, sans support solide). La croissance des tumeurs nécessite moins ou pas de facteurs de croissance (parfois produits de façon autocrine (croissance autonome).
Conception clonale du cancer : arguments : la greffe d’une seule cellule peut suffire dans certains cancers expérimentaux (leucémies murines), sécrétion d’Ig monoclonale dans les néoplasies plasmocytaires, dans les lymphomes B, toutes les cellules lymphomateuses n’élaborent, généralement, qu’un seul type de chaîne légère d’Ig, anomalies chromosomiques particulières dans certaines néoplasies.
Temps de doublement : > au temps de génération (intervalle entre 2 mitoses = durée du cycle cellulaire). On peut l’évaluer in vivo par l’évolution de la proportion des mitoses marquées ("courbe des mitoses marquées") après une injection de thymidine tritiée qui est incorporée au cours de la phase S.
Dans les cellules cancéreuses, la médiane de la durée du cycle est de 1 à 3 jours ; la phase S a une durée assez constante (médiane 16h) mais la phase Gl est plus variable.
Le cycle des cellules cancéreuses n’est pas plus bref que celui des cellules normales. Il est même souvent ralenti, surtout par allongement de la mitose : par exemple, le cycle des leucoblastes des leucoses aiguës dure 50 à 60 heures, alors que celui des myéloblastes normaux est de 24 heures.
Le temps de doublement est le temps nécessaire pour que double le nombre des cellules cancéreuses. On le mesure en cultures de tissus et le calcule in vivo à partir du volume tumoral, dans les myélomes à partir de la quantité de globulines anormales du plasma.
Ce temps de doublement est de l’ordre de 1 mois pour les tumeurs embryonnaires, 2 à 3 mois pour les cancers malpighiens, 4 à 6 mois pour les adénocarcinomes, 4 à 12 mois pour les myélomes.
L’importante différence entre durée du cycle cellulaire et le temps de doublement résulte de 2 faits, toutes les cellules cancéreuses ne se multiplient pas, et il y a d’importantes pertes cellulaires.
Le coefficient de prolifération (% de cellules en cycle) est de l’ordre de 90% dans les tumeurs embryonnaires, 25% dans les cancers malpighiens, 11 % dans les sarcomes, 10 à 20% dans les myélomes, 6% dans les adénocarcinomes.
Les autres cellules sont en phase G0 (cellules post-mitotiques) mais certaines sont susceptibles de réintégrer le cycle cellulaire.
Le coefficient de perte cellulaire exprime le % des cellules perdues (nécrose, desquamation, dissémination), de l’ordre de 95 % pour les tumeurs embryonnaires, 90% pour les cancers malpighiens, 70% pour les adénocarcinomes et les sarcomes. NB : dans un tissu normal, les pertes cellulaires sont de 100% : il n’y a pas plus de nouvelles cellules formées que de cellules perdues. Dans un cancer, au contraire, il y a toujours un "gain cellulaire".
En général, les cancers à coefficient de prolifération élevé ont des pertes cellulaires importantes, les tumeurs les plus anaplasiques ont une vitesse de croissance et coefficient de prolifération les plus élevés.
Les cancers ne croissent pas de façon exponentielle sauf en tout début, diminution progressive de la croissance de la tumeur liée non pas à l’allongement du cycle cellulaire, mais à l’augmentation des pertes cellulaires et du nombre des cellules hors cycle (modèle de Gompertz). La notion de temps de doublement implique que les cancers ont évolué longtemps avant détection, on estime les temps de latence clinique à : 4 ans pour un cancer du sein (temps de doublement moyen de 50 jours), de 5 à 7 ans et demi pour une LMC (td de 50 à 75 jours), de 3 à 16 ans pour un myélome (td de 4 à 12 mois).
Comme toute prolifération finit par se stabiliser on peut donc considérer, théoriquement qu’un cancer stabiliserait sa masse tumorale, mais à un niveau incompatible avec la survie de l’organisme, alors qu’une néoplasie bénigne, se stabilise à un niveau inférieur, compatible avec la vie de l’organisme.
Le modèle gompertzien permet de calculer que beaucoup de métastases ont commencé à se développer avant que la tumeur primitive soit détectable, mais elles sont à un stade de leur développement (bonne vascularisation, forte proportion de cellules en cycle) qui les rend plus sensibles à la radiochimiothérapie.-Le diagnostic précoce des cancers est donc efficace surtout si le traitement de la tumeur primaire est complété par un traitement systématique des micrométastases occultes.
L’extension régionale résulte de facteurs mécaniques (compression tumorale sur les organes de voisinage), de modifications de la vascularisation régionale. L’extension régionale est liée à la nature du tissu d’origine (stroma péritumoral, réaction inflammatoire).
Une progression locale peut se propager anatomiquement le long des gaines des nerfs, des vaisseaux, des aponévroses.
La phase clinique apparaît lors du développement de plus 109 cellules tumorales = 30 doublements cellulaires. Une progression métastatique apparaît après une première phase d’invasivité locale. Lors du décès : 1012 cellules = 1 kg = 10 doublements de plus. La phase pré-clinique est 3 à 4 fois plus longue que la phase clinique.
Les récidives cancéreuses se développent à partir d’une cellule ou de petits groupes cellulaires laissés en place après l’exérèse / RTE d’une tumeur. Leur croissance suit aussi le modèle gompertzien, ce qui explique le long intervalle clinique éventuel (plusieurs années) fonction d’ailleurs du nombre initial des cellules avant que se manifestent ces récidives.
Les oncogènes et les facteurs de croissance sont des éléments-clefs de la cancérogenèse.
Le cancer est dû à de nombreux facteurs chimiques, physiques, biologiques et génétiques souvent associés entraînant des modifications du génome cellulaire.
Les facteurs intrinsèques sont génétiques (prédisposition au cancer) et liés à l’âge, ceux physiologiques sont l’état immunitaire ou hormonal. Les facteurs extrinsèques (de l’environnement) sont potentiellement très nombreux.

Origines du cancer : stress chronique cellulaire qui perturbe l’équilibre délicat du micro-environnement, entraînant des cellules souches ou progéniteur dans un contexte dérégulé sans savoir exactement quels facteurs influent le plus, on peut distinguer 9 sources de stress cellulaire chronique : l’inflammation chronique inflammation (infection, infestation, maladie auto-immune, trauma, obésité et autres causes), les carcinogènes, les hormones sexuelles, le régime occidental riche en graisses, pauvre en fibres et végétaux, l’âge, irradiation, troubles immuns, modifications germinales.
La vie implique un équilibre dans les réseaux cellulaires pour répondre aux atteintes de l’homéostasie (infection, infestation, trauma, inflammation chronique, erreurs des systèmes de réparation en particulier de l’ADN), tout en gardant assez de flexibilité pour permettre une évolution.
Ce n’est pas tant l’étude détaillée des oncogènes, qu’une vue plus globale qui permet l’évaluation de l’oncogénie qui semble plus procéder par des modifications nettes et rapides que par des altérations graduelles et qui agissent à plusieurs niveaux. L’équilibre de la vie est complexe, avec tout un réseau dont les diverses parties interagissent de façon +/- compliquée, de telle manière qu’il est impossible de tout expliquer par l’étude des divers mécanismes simples, l’ensemble n’étant pas simplement l’addition de briques élémentaires, le résultat final devient donc impossible à prévoir
Malgré une recherche très importante depuis les années 70, au niveau mondial, le cancer devient une des causes les plus fréquentes de morbimortalité, mais ceci est lié également au vieillissement de la population mondiale
La vie émerge ex nihilo quand la diversité d’un systéme fermé de biomolécules dépasse un certain seuil de complexité, du fait de phénomènes de catalyse, aboutissant à la reproduction spontanée, il est donc inutile de recourir à la théorie de la panspermie (théorie selon laquelle l’origine de la vie sur Terre serait dûe à une contamination extraterrestre). Le caractère ordonné des organismes est lié aux propriétés génériques des réseaux, alors que la pression environnementale amène l’entropie donc le désordre, grâce à des mécanismes redondants de contrôle (souvent liés à la division cellulaire), l’échec de ces mécanismes aboutit à la néoplasie dont les caractéristiques sont liés à la lignée cellulaire d’origine
Un système est complexe quand les propriétés de l’ensemble dépassent la somme des propriétés de chaque partie du système, du fait de l’interaction des diverses parties (gènes, protéines) dont l’évolution finale devient imprévisible, car on ne peut réduire en équations les diverses interactions, du fait de l’adaptation inhérente de la vie à son environnement, qui est à la base de l’évolution (mécanisme qui fonctionne sur le très long terme et nécessite une certaine stabilité)..
La complexité adaptative de la vie, repose sur le principe d’universalité, les structures vitales ne sont pas une accumulation de détails, des résultats identiques sont obtenus de diverses manières (les nageoires ont donné naissance aux membres qui sont redevenus des nageoires chez les mammifères marins).
On peut utiliser la métaphore suivante : “Le cancer n’est pas plus une maladie des cellules que l’embouteillage une maladie des voitures. Une vie d’étude du moteur à combustion interne, n’aidera en rien la compréhension des problèmes de circulation routière, qui est lié à un échec de l’interaction entre les voitures et leur environnement quel que soit leur état de fonctionnement qui bien sûr y participe ou non.

Deux théories expliquent la néoplasie .
1) La criticalité auto-organisée est la tendance des systèmes compliqués à évoluer spontanément vers un équilibre instable par interaction dynamique entre les différents éléments sans influence d’une instance supérieure (Dieu), alors que la plupart des modifications externes mineurs n’auront pas de conséquences, certaines, rares pourront avoir un impact majeur. Ainsi si on crée un tas de sable, en faisant tomber des grains de sable isolément, on ne peut pas prévoir quel grain de sable va entraîner une modification brutale de la pente, déclenchant une petite avalanche, de la même manière la mécanique quantique ne peut expliquer le monde réel, alors que le mouvement des particules est déterminé. Ce n’est pas l’étude de l’impact de chaque grain, mais l’étude du tas de sable dans sa globalité qui permet de prévoir l’évolution, la formule utilisée ne sera pas la sommation du comportement de chaque grain de sable
La vie est constituée de hiérarchies, où des combinaisons d’agents (gènes, protéines) deviennent un agent à un niveau supérieur. Ainsi la transcription de l’ADN en protéines qui interagissent et aboutissent à des organelles, créant des cellules, formant des tissus, qui forment des organes aboutissant à un être vivant qui peut lui-même s’agréger en communautés
A un niveau basique des réactions biologiques élémentaires (phosphorylation), participe à un niveau supérieur dans le métabolisme d’une substance, qui participe à une fonction physiologique (digestion, respiration), qui permet des fonctions supérieures comme la mitose, apoptosis, morphogenèse, aboutissant à la création de tissus et d’organes à un autre niveau. Ces hiérarchies expliquent la néoplasie qui se manifeste par des modifications brutales. Ainsi la progression en multiples étapes des tumeurs est liée à des hiéarchies de plus en plus instables (hyperplasie, dysplasie). Ainsi l’évolution d’une néoplasie n’est pas nécessairement linéaire, la formation d’un carcinome ne suit pas obligatoirement un continuum hyperplasie, dysplasie, in situ, infiltrant, le mécanisme peut se bloquer à n’importe quelle étape, voire se réverser, ou s’accélérer donnant l’impression de sauter une étape. Ceci explique les difficultés du dépistage avec son problème de surdiagnostic et surtraitement
La carcinogenèse débute par des altérations isolées de mécanismes, sous forme de mutations ou de modifications de fonctionnement de mécanismes, suite à des facteurs de stress qui finiront par créer des erreurs non corrigées, qui modifieront la physiologie, qui se cumuleront à d’autres erreurs dans les mêmes systèmes ou des systèmes différents.
Dans l’état normal, les cellules sont stables grâce à de multiples systèmes de régulation..
2) le chaos, on peut considérer les sytèmes biologiques, comme étant à la limite avec le chaos. Ceci permet une flexibilité pour coordonner les fonctions complexes (fertilisation, embryogenèse, réponse aux modifications environnementales ce qui permet l’évolution, l’inconvénient est le risque de phénomène catastrophique.
Le stress chronique n’agit que sur le long terme, du fait de la stabilité cellulaire liée aux sytèmes adaptatifs complexes et de contrôle à divers niveaux, du fait de la grande complexité des interactions non linéaires avec des effets de feed-back positifs ou négatifs, il n’est pas possible de prédire quel type de stress chronique va déclencher quel type de malignité, selon quel mode d’activation. Les dommages n’étant définitfs que s’ils ne sont pas réparés, ainsi les radiations et certains produits chimiques provoquent des lésions nettes de l’ADN, qui sont soit réparées, soit aboutissent à une inhibition de la prolifération ou l’apoptose et quand les mécanismes de contrôle sont dépassés à la néoplasie. Certianes lignées cellulaires sont très sensibles aux toxiques dont les cellules germinales et lors de déficit immunitaire
Les exceptions sont les tumeurs pédiatriques qui se dévoilent tôt, le stress chronique ne peut donc être évoqué
On peut ainsi distinguer 2 types de lésions malignes : celles survenant dans des cellules à potentiel apoptotique accru avec proximité d’évènements génétiques isolés, souvent chimiosensibles et celles sur des cellules à potentiel apoptotique habituel, répondant moins bien aux cytoxiques.



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