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Mésothéliome malin voire fiche 1323 pour les images


LeMésothéliome malin (4-6)
Macroscopie (4 ;5):Classiquement, le mésothéliome malin est caractérisé par un épaississement diffus de la plèvre pariétale basale, diffusant sur la plèvre diaphragmatique et viscérale avec engainement et compression des organes sous-jacents. La diffusion aux septa interlobulaires est assez évocatrice. Certains mésothéliomes prennent l’aspect d’adhérences post inflammatoires, l’atteinte du diaphragme est quasi-constante. A un stade évolué on observe une atteinte de plusieurs ou de toutes les cavités ne permettant plus de statuer de l’origine.
L’aspect en grappe de raisin au niveau de l’angle costodiaphragmatique caractérise les formes débutantes. L’aspect est variable soit de consistance molle, mucoïde soit blanchâtre, ferme, réalisant un aspect festonné. Les formes desmoplasiques et sarcomatoïdes sont blanches, dures en "coquille". Une masse localisée intrapulmonaire est plus en faveur d’un carcinome bronchopulmonaire que d’un mésothéliome.
Cependant Crotty et coll. en 1994 (19) ont décrit l’existence de rares formes localisées qui ne doivent pas être confondues avec les tumeurs fibreuses localisées de la plèvre dont l’étiopathogénie est différente (la cellule responsable est la cellule sous mésothéliale mésenchymateuse et non mésothéliale). Cette dernière lésion n’est, en général, pas liée à une exposition à l’amiante. Une étude spécifique de ces formes localisées (>90% dans la plèvre) montre que leur pronostic est significativement meilleur que celui des formes diffuses (20).
Les formes péritonéales sont d’aspect variable et imitent souvent une carcinomatose péritonéale avec des nodules coalescents, l’atteinte viscérale directe est cependant rare, l’aspect d’atteinte diffuse avec engainement des organes n’est pas spécifique et peut se voir dans de nombreuses tumeurs malignes.
Les mésothéliomes peuvent donner des lymphangites carcinomateuses dans 50% des cas et être responsables d’atteinte controlatérale. A noter la description récente d’une forme péritonéale pseudo inflammatoire se présentant comme une appendicite ou cholécystite (21).
L’évolution se fait vers l’extension pariétale thoracique, en particulier le long des trajets de biopsies ou de cytoponction, ou à travers le diaphragme vers la cavité peritonéale, l’atteinte pulmonaire peut donner un aspect histologique de pneumonie organisée, desquamative ou de carcinome bronchiolo-alvéolaire. L’extension métastatique, clinique, à distance est rare.
Images  : #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, #11, #12, #13, #14, #15, du péricarde, papillaire,
Cytologie (6) : Les cellules sont toujours épithélioïdes car les formes sarcomateuses ne desquament pas, plages, bouquets, morules et papilles, parfois psammomes, souvent le diagnostic différentiel avec une hyperplasie réactionnelle est impossible.
Cytologie abondante en amas tridimensionnels, parfois en morules, rarement constitué exclusivement de cellules tumorales isolées, chevauchement cellulaire, N/C augmenté mais parfois sub-normal. Binucléation dans tous les cas, parfois multinucléation, les noyaux sont centraux à gros nucléoles, avec pseudo-inclusions intranucléaires, les contours nucléaires sont assez réguliers, l’hyperchromasie est discrète. Dans les liquides de lavage les amas sont + larges, irréguliers, arborisés (22). L’aspect est très variable, en plages, amas, morules, papilles, allant de cellules d’aspect bénin à pléomorphes, alors que des épanchements bénins peuvent montrer des aspects malins avec polymorphisme et mitoses, donc le diagnostic de mésothéliome ne peut être qu’évoqué sur cytologie.
Cytologie  : #1, #2, #3
Immunohistochimie  : la positivité de claudin-3 ou -7 permet à priori d’exclure un mésothéliome, l’absence de claudin-1 exclut à priori un primitif ovarien (23).
Pour les formes cliniques avec épanchement pleural, la ponction pleurale est souvent réalisée en premier lieu. Elle peut être faite à titre symptomatique ou pour un diagnostic étiologique, mais ne permet pas le diagnostic de certitude. En l’absence de contre-indication, la vidéothoracoscopie (avec biopsie dirigée) est indiquée. Si contre-indication à la thoracoscopie ou impossibilité technique par symphyse pleurale, le prélèvement tumoral peut être réalisé par : exploration chirurgicale de la plèvre par minithoracotomie, par voie transpariétale (à l’aiguille, sous contrôle échographique ou scanner). Ces techniques sont suivies d’une RTE préventive des points d’abord (d’où marquage des points de ponction).
Les prélèvements biopsiques font l’objet d’une relecture centralisée systématique par un panel national d’experts (groupe MESOPATH).
Histologie (4 ;5) : Le mésothéliome est une tumeur de diagnostic excessivement difficile en raison de son grand polymorphisme histologique. Il est bien connu qu’il est particulièrement difficile de différencier un mésothéliome d’un adénocarcinome car les mésothéliomes peuvent mimer toutes les formes histologiques d’adénocarcinomes d’origine bronchopulmonaire ou métastatiques en provenance de sites variés.
La difficulté du diagnostic anatomopathologique est encore aggravée par le fait que la relation entre l’amiante et la tumeur est difficile à établir en raison du long délai de latence qui existe entre l’exposition et l’apparition du cancer.
Le mésothéliome revêt une forme épithéliale dans 50 à 70% des cas, une forme biphasique dans 30% des cas et une forme sarcomatoïde pour les 15 à 20% restants.
Sept sous-types de mésothéliomes épithéliaux ont été décrits, parmi eux les formes tubulopapillaires, épithélioïdes et glandulaires sont le plus souvent rencontrées. Ils peuvent mimer un carcinome bronchopulmonaire, mammaire, ovarien, vésiculaire ou rénal.
Classiquement, le mésothéliome est caractérisé par une architecture particulière réalisant des invaginations en doigt de gant, perpendiculaires à la surface et qui se ramifient au sein du tissu sous-pleural (architecture tubulopapillaire avec axes centraux scléreux fibrohyalins ou myxoïdes), structures papillaires sans axes avec multistratifications, des papilles avec un axe infiltré par des cellules mésothéliales, des inclusions complexes de situation profonde, une infiltration évidente du tissu adipeux.
Le stroma est peu inflammatoire mais peut contenir des follicules lymphoïdes, psammomes dans environ 10% des cas ou être myxoïde, possibilité de micro ou macrokystes en dentelle pouvant simuler une tumeur adénomatoïde. Les cellules épithélioïdes rondes ou polygonales sont monomorphes, peu cohésives les unes par rapport aux autres et dessinent des fentes tubules, pseudoglandes voire des files indiennes, travées fines, nids ou plages.
Quand il existe une vacuolisation extensive on a un aspect de cellules en bague à chaton. Cette prolifération est caractérisée par un monomorphisme nucléaire, les noyaux sont ronds, à membrane nucléaire densifiée, comme tracée au crayon. Un nucléole basophile central est fréquemment rencontré et entouré d’un halo clair périnucléolaire. L’activité mitotique peut être très discrète. Le PAS est positif dans 50% des cas, dû à la présence de glycogène. Les mésothéliomes ne contiennent habituellement pas de mucine neutre et sont donc PAS diastase négatif et mucicarmin négatif. Certains mésothéliomes peuvent présenter un signal PAS diastase positif BA +, mais celui ci disparaît habituellement après adjonction de hyaluronidase (acide hyaluronique). Cependant, plusieurs auteurs ont rapporté l’existence de vrais mésothéliomes mucine positifs (BA + résistant à l’hyaluronidase) prouvés par étude ultrastructurale (matériel cristalloïde dans 50 % des mésothéliomes avec de longs microvilli, dans l’adénocarcinome microvilli courts, rectilignes et mucine) (24-26), avec possibilité de cellules en bague à chaton.
On peut retrouver des cristalloïdes jusque dans 15% des mésothéliomes épithéliaux Mod Pathol. 2012 Feb ;25(2):272-81.
Mésothéliome à cellules en bague à chaton : étude de 23 cas dont 21 pleuraux et 2 péritonéaux, avec les marqueurs classiques du mésothéliome : CK, CK5/6, CK7, mésothéline, calrétinine, podoplanine et WT1, absence des marqueurs d’adénocarcinome métastatique ou d’adénocarcinome pulmonaire à cellules en bague à chaton (ACE, MOC-31, TAG-72, CD15, TTF-1, napsine A, CDX2). Mod Pathol. 2012 Oct 5
20 % des mésothéliomes sécrètent de la hyaluronidase. Cette sécrétion est difficile à mettre en évidence car elle est très dépendante de la technique et notamment du nombre de lavages qui sont effectués.
Images  : #3, #6, #7, lame virtuelle 1, #2, épithélial : #0, #1, #2, #3, biphasique , forme épithélioïde click on next for following images
Diagnostic différentiel : Le mésothéliome dans sa forme épithéliale, pose un problème de diagnostic différentiel avec toutes les formes histologiques d’adénocarcinomes. Une différenciation tubulaire vraie avec orientation sécrétoire exclut le diagnostic de mésothéliome et favorise le diagnostic d’adénocarcinome. Les aspects les plus fréquemment rencontrés sont les formes tubulopapillaires, épithélioïdes et glandulaires, mais il existe des formes de mésothéliomes à cellules claires, à cellules en bague à chaton, à petites cellules, de type lymphohistiocytoïde, ou de type mixte. Chacun de ces aspects incite à évoquer une métastase d’une origine particulière ou l’extension d’un carcinome d’un organe de voisinage. L’apport de l’immunohistochimie est indispensable pour réaliser un diagnostic de certitude. Une batterie d’anticorps doit être utilisée et ses résultats contrastent avec le profil immunohistochimique des adénocarcinomes : CK de haut PM à signal péricytoplasmique, vimentine +/-, ACE + (80%), CD15+ (70%). Cependant il reste ensuite à déterminer l’origine de l’adénocarcinome. Le couple CK7/CK20 peut être utile, associé à d’autres marqueurs de différenciation glandulaire. En effet, le couple CK7-, CK20+ est présent dans les adénocarcinomes d’origine digestive et notamment colique et le couple CK7+, CK20+ est exprimé par les adénocarcinomes d’origine ovarienne, transitionnelle et pancréatique. Le couple CK7+, CK20- est habituellement associé au phénotype mésothélial, au carcinome bronchopulmonaire et au carcinome mammaire. Devant une prolifération à cellules claires le couple CK7/CK20- est évocateur d’un carcinome à cellules claires d’origine rénale.
La forme tubulopapillaire est la forme la plus fréquente.
Le pathologiste doit considérer en premier lieu l’hypothèse d’une extension d’un adénocarcinome bronchopulmonaire de voisinage. Cliniquement les mésothéliomes sont habituellement des tumeurs diffuses de la plèvre alors que les adénocarcinomes sont habituellement révélés par une masse pleurale et/ou intrapulmonaire de taille variable. Histologiquement, les cellules de l’adénocarcinome sont plus cylindriques et présentent une polarité nucléaire. Le noyau est en règle situé au pole basal de la cellule, sa forme est plus oblongue, sans nucléole. Il existe un polymorphisme nucléaire et l’index mitotique est plus élevé. Des calcosphérites peuvent être présentes mais sont plus souvent associées aux adénocarcinomes qu’aux mésothéliomes. La présence d’une inclusion intranucléaire PAS+ est en faveur d’une origine pneumocytaire. Au contraire, la présence d’un noyau hyperchromatique refoulé au pôle apical de la cellule est en faveur d’une origine à partir de cellules de Clara. Ces proliférations papillaires à noyaux hyperchromatiques en clou de tapissier incitent à éliminer une métastase d’un carcinome ovarien (CK7+, CK20+).
Chez la femme, la plèvre est le site de métastase le plus fréquent, notamment pour les carcinomes mammaires lobulaires. Ces métastases miment à s’y méprendre un mésothéliome en réalisant des nodules constitués de petites travées de cellules. Il faut rechercher la présence de noyaux hyperchromatiques plus pléomorphes ou la présence de vacuoles intra cytoplasmiques contenant de la mucine neutre PAS diastase résistante. Les cellules sont CK7+, CK20-. La recherche de récepteurs d’œstrogènes et de progestérone négative dans les mésothéliomes et positive dans les adénocarcinomes mammaires est d’un bon apport diagnostique. Le CA-15.3 habituellement positif dans 90 % des carcinomes mammaires n’est pas d’une grande aide car, il a été trouvé parfois positif dans des mésothéliomes certifiés.
L’adénocarcinome pseudomésothéliomateux (27) est rare (< 1% des tumeurs pleurales) et mime cliniquement et morphologiquement un mésothéliome épithélial, en infiltrant de façon diffuse la plèvre. Cliniquement, il peut se présenter sous forme d’un fibrothorax et donner des métastases péritonéales et surrénalienne gauche dans 64 % des cas. Macroscopiquement, cette lésion réalise un épaississement diffus en pavés irréguliers de la plèvre. Tout comme le mésothéliome, l’adénocarcinome pseudomésothéliomateux peut être associé à une exposition professionnelle à l’amiante dans 17% des cas et, dans ce contexte, 24 % des cas sont associés à une asbestose. Mais cette néoplasie survient plus volontiers chez les grands tabagiques.
L’adénocarcinome est de type surtout acinaire ou papillaire avec intense stroma réaction desmoplasique.
La présence de vacuoles de mucine neutre intracytoplasmique et la présence d’un marquage positif pour l’ACE et le CD15, TTF1, Ber EP4, négativité ou non de la calrétinine/ CK5/6 (la calrétinine est + dans de nombreux cancers dont 15% des adénocarcinomes mammaires / pulmonaires, mais marquage focal, ainsi que dans les carcinomes malpighiens, ou sarcomatoïdes d’origine pulmonaire. Présence de mucosécrétion intracellulaire permettent de corriger le diagnostic, il faut y penser également en cas de polymorphisme marqué. Comme le mésothéliome, il s’agit d’une tumeur de pronostic sombre.
Angiosarcome ou hémangioendothéliome épithélioïde (6) des séreuses qui imitent en macroscopie et histologie un mésothéliome épithélial, biphasique ou sarcomateux, se distingue du mésothéliome par CK – ou + faible, vimentine +, CD 31 et 34 +, FVIII + et la présence de vacuoles intracellulaires contenant des globules rouges intacts (28 ;29).
Angiosarcome : Rare, < 50 cas décrits, 90% hommes, moyenne 57 ans (22-79 ans), de très mauvais pronostic, même si de faible grade, souvent d’aspect épithélioïde.
L’hypothèse d’une métastase d’origine thyroïdienne, rare, est mise en évidence par une positivité des cellules pour la thyroglobuline. A l’opposé, un carcinome médullaire de la thyroïde peut métastaser à la plèvre en réalisant des structures trabéculopapillaires de grandes cellules épithélioïdes mais ces métastases sont parfois uniquement constituées par un stroma amyloïde rouge Congo et thyrocalcitonine positifs qui diffuse au sein des septa sous-pleuraux.
Un autre diagnostic différentiel difficile se fait avec l’hyperplasie, mésothéliale, l’invasion stromale est le critère de malignité le plus fiable (invasion du tissu adipeux), cependant des épanchements organisés peuvent aboutir au piégeage de cellules ou glandes entre des lobules adipeux ou dans du tissu de granulation (des glandes régulières dans de la fibrine et parallèles à la surface sont évocatrices de bénignité) surtout si association à de l’œdème, inflammation et une vascularisation perpendiculaire à la surface). La présence d’atypies n’est d’aucune utilité pour séparer le malin du bénin, certaines lésions bénignes sont atypiques, alors que des mésothéliomes sont monomorphes (30). Dans les hyperplasies atypiques on observe une pseudostratification des cellules, des papilles avec ou sans axe fibrovasculaire et des pseudopapilles parfois adossées. Le diagnostic de mésothéliome "in situ" est très délicat à affirmer, la présence de vraies papilles, de touffes cellulaires, de stratification, d’atypies nucléaires évoquent la malignité ainsi qu’une positivité linéaire membranaire de l’EMA (31). Certaines lésions d’hyperplasie mésothéliale nodulaire sont constituées en fait d’histiocytes (CD 68 +) (32)
La desmine est exprimée par les cellules mésothéliales normales ou réactionnelles épithélioïdes et les cellules myofibroblastiques rencontrées dans les pachypleurites et les pleurésies en voie d’organisation ainsi que par un petit contingent de mésothéliomes malins sarcomatoïdes et desmoplastiques (< 10%). La desmine associée avec l’EMA, peut différencier une hyperplasie mésothéliale réactionnelle (desmine + dans 85% des cas / EMA + dans 20%) d’un mésothéliome épithélioïde (desmine + (10% des cas) et EMA + dans 80%).
Un marqueur positif de la cellule mésothéliale confirme l’origine mésothéliale, une anti-cytokératine juge du niveau d’infiltration du tissu cellulo-adipeux sous-jacent et permet d’évaluer la morphologie du gradient de cellularité : dirigé vers la cavité pleurale en cas de lésion bénigne et inversé en cas de lésion maligne, l’EMA et/ou desmine (prolifération mésothéliale superficielle de malignité indéterminée).

Immunohistochimie
 :

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