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Hépatite auto-immune


Clinique : Prédominance féminine (4/1), adulte d'âge moyen (21 à 73 ans, moyenne de 50 ans), cette hépatite est considérée comme chronique alors que souvent l'évolution est < à 6 mois. La maladie peut débuter à tout âge, mais les deux pics d’apparition sont de 10 à 30 ans (surtout autour de 10 ans) et de 40 à 50 ans.
Poussées ictériques d’intensité variable (80 %), asthénie (85 %), fièvre, hépatomégalie (80 %), hépatalgies (50 %), ces manifestations cliniques sont souvent absentes et la maladie n’est pas reconnue avant un stade très évolué. Elle peut se manifester, dans 30 % des cas, comme une hépatite aiguë (élévation marquée des transaminases, il faut donc y penser devant toute hépatite aiguë avec recherche d’Ac anti nucléaires et anti muscle lisse), parfois sévère (diminution du taux de prothrombine, encéphalopathie), chronique ou comme une cirrhose. Des signes histologiques de cirrhose existent souvent dès le début ce qui souligne une longue période préclinique. Très rarement, et plutôt dans les formes d’HAI-2 chez l’enfant, la maladie peut se déclarer sous une forme subfulminante ou fulminante.
L’évolution se fait par poussées successives, parfois spontanément résolutives, laissant comme séquelle une fibrose et qui peut évoluer vers une cirrhose. Celle-ci peut se constituer de façon insidieuse avec un diagnostic porté à ce stade dans 25 % des cas ; 40 % des patients sont au stade de cirrhose après 10 ans de suivi, avec un risque d’évolution vers le carcinome hépatocellulaire.
La survie moyenne sous traitement est de 80 % à 10 ans mais la présence de signes de gravité est associée à une évolution plus rapide de la maladie et nécessite une prise en charge urgente.
Pathologies associées : hématologiques anémie hémolytique auto-immune ou pernicieuse, PTI, hypersplénisme, éosinophilie
Complications gastro-intestinales : RCUH (exclure une cholangite sclérosante), maladie cœliaque, sinon glomérulonéphrite proliférative, alvéolite fibrosante, péricardite, myocardite, Basedow (6%)et thyroïdite auto-immune (12%), disbète juvénile, arthrite rhumatoïde et syndrome de Felty, Sjögren, connectivite mixte, érythème noueux, leucocytoclasique, panniculite fébrile, Lichen plan, uvéite
Prévalence : 11-23% des hépatites chroniques (plus si HLA DR3 ou 4) ou 7 10-6/an
Causes  : peut être déclenché par des infections virales (hépatite A ou B, MNI) ou médicaments (minocycline, interféron, mélatonine, alpha méthyldopa, oxyphénisatine, nitrofurantoïne, acide tiénilique), association à d’autres maladies auto-immunes.
Les patients anti–LKM-1 + ont souvent une hépatite C avec absence d’Ac anti P-450 IID6 et répondent à l’interféron. Les patients anti–LKM-1+ et Ac anti–P-450 IID6 +, sont séronégatifs à l’hépatite C mais répondent aux corticoïdes. Des faux positifs d’hépatite C sont possibles avec Ac anti nucléaires ou anti actine.
Diagnostic différentiel : La fréquence des auto-Ac dans les hépatites chroniques virales varie beaucoup, des titres significatifs de facteurs antinucléaires et/ou d’Ac antimuscle lisse de spécificité non-actine sont présents chez 20 à 40 % des patients avec hépatite chronique B ou surtout C. La présence d’anticorps anti-LKM1 est détectée chez au maximum 5 % des patients présentant une hépatite chronique C. Cette hépatopathie virale représente, en raison de sa fréquence, la première cause à l’origine d’autoanticorps en pathologie hépatique.
Il est parfois difficile de distinguer une hépatite chronique C avec auto-Ac positifs d’une HAI avec Ac antivirus de l’hépatite C (VHC)+.
Le terrain (le sexe féminin), le type d’auto-Ac (Ac antimuscle lisse de spécificité anti-actine), le titre des auto-Ac et enfin l’hypergammaglobulinémie représentent des arguments diagnostiques pour l’HAI.
Dans certains cas, il est très difficile de trancher et le taux de transaminases doit être rigoureusement surveillé sous traitement antiviral puisque l’interféron peut faire apparaître des autoanticorps ou déclencher une HAI préexistante.
Il faut donc insister sur la recherche systématique des autoanticorps avant tout traitement antiviral chez un(e) patient(e) présentant une hépatite chronique C.
Syndromes de chevauchement : avec cirrhose biliaire primitive (destruction biliaire, dépôts de cuivre, Ac anti mitochondries) et cholangite sclérosante primitive (atteinte biliaire et association avec RCUH, cholangiographie anormale, corticorésistance). La cholangite auto-immune présente une biochimie d’atteinte hépatique et de cholestase (Ac anti nucléaires et anti muscle, pas d’AC anti mitochondries), l’évolution est imprévisible sous corticoïdes
L’hépatite auto-immune cryptogénique est similaire en clinique à la forme auto-immune. Absence d’AC anti nucléaires, anti muscle ou anti-LKM-1 au début, pouvant apparaître tardivement, réponse aux corticoïdes.
Biologie  : hypertransaminasémie marquée entre cinq et dix fois la normale, augmentation polyclonale des IgG, présence d'auto-Ac, négativité des Ac anti-VHC.
Le type 1 de l’adulte avec nette prédominance féminine, associé dans 20 % des cas à une autre maladie auto-immune, associé à HLA-DR3 et DR4 présente des Ac antimuscle lisse (anti-actine) +/- Ac antinucléaires, de tous types, associés ou isolés +/- Ac anti-soluble liver antigen (SLA spécifiques de l’HAI-1, mais vus lors de syndroems de chevauchement HAI, CBP ou CSP), des cANCA (anti-actine) et surtout des pANCA (65 à 96 % des cas)..
Le type 2 qui touche souvent les patients < 20 ans, à activité inflammatoire avec des transaminases élevées et un plus mauvais pronostic, associé au groupe HLADQ2. Présente des Ac anti-foie-rein microsomes de type 1 (anti-LKM1 présents dans 3 % des hépatites C chroniques) et dans 30 % des cas des Ac anticytosol (anti-LC1), absence de SMA, ANA, anti-SLA ou pANCA.
Les cas de type IIa ne sont pas infectés par le VHC et leurs caractéristiques sont celles des HAI (femmes jeunes, transaminases très augmentées, titre élevé en anticorps anti-LKM1 et réponse favorable à la corticothérapie).
Les cas de type IIb sont infectés par le VHC et les caractéristiques sont celles d’une hépatite chronique virale. Les anticorps anti-LC1 permettent d’aider à différencier les deux types car ils sont absents chez les malades atteints d’hépatite C et présents dans la moitié des cas d’HAI de type II.
Hypergammaglobulinémie marquée. Un sous groupe de patients se caractérise par des auto-anticorps contre des isoenzymes du cytochrome P 450, Ac anti-nucléaires ou anti-mitochondries comme dans la cirrhose biliaire primitive, anti-phospholipides, anti-Ag soluble du foie dirigé contre CK8 et 18, facteur rhumatoïde.
Le diagnostic peut être difficile chez les patients qui se présentent sans ces auto-Ac (20 à 30 % des patients). Le diagnostic s’effectue alors sur des anomalies biochimiques (hypergammaglobulinémie avec hyperimmunoglobuline [Ig]G), des signes histologiques évocateurs et un terrain immunogénétique favorisant.
Dans ces cas délicats, on recherche d’autres auto-Ac tels que les Ac contre l’antigène soluble, les anticorps antirécepteurs à l’asialoglycoprotéine.
La détection d’Ac dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) peut être aussi utile.
Un des critères diagnostiques essentiels est la réponse au traitement immunosuppresseur. Une réponse rapide et soutenue à ce type de traitement représente un argument diagnostique important.
Dans les formes sévères hypo-albuminémie et augmentation du temps de prothrombine, bilirubinémie et présence de phosphatases alcalines. Possibilité d’anémie normochrome ou hémolytique Coombs +, leucopénie, thrombopénie, éosinophilie.
Association à HLA B8, B14, DR3, DR4, Dw3. Les HLA DR3 présentent une pathologie plus aggressive qui répond moins au traitement, et sont plus jeunes. Les HLA DR4 présentent plus de manifestations extrahépatiques. Les variants alléliques HLA DRB3*0101 et DRB1*0401 sont des facteurs de sévérité de la maladie.
Histologie  : biopsie soit percutanée, échoguidée ou non, ou transjugulaire (ascite, petit foie ratatiné, coagulopathie ou thrombopénie sévère, l’aspect est très semblable à l’hépatite chronique C avec inflammation lobulaire (cellules T cytotoxiques, plasmocytes ++), nécrose en ponts, stéatose et amas lymphoïdes portaux, piecemeal necrosis. Absence d’atteinte biliaire / ductopénie, cholestase rare. Dans l’hépatite auto-immune la sévérité de l’inflammation est plus marquée. Il existe cependant des aspects communs entre l’hépatite chronique C et autoimmune du fait que l’on retrouve assez fréquemment dans l’hépatite chronique C des auto-anticorps et des anticorps anti HCV dans l’hépatite autoimmune. L’évolution est très prolongée, avec des rechutes fréquentes à l’arrêt trop précoce du traitement. Image : #0, #1, #2, #3, #4
Traitement  : nécessaire si : forme fulminante = urgence thérapeutique, hépatite subaiguë avec transaminases entre cinq et dix fois la valeur normale et gammaglobulines > deux fois la valeur normale, si signes cliniques invalidants, si hépatite histologique modérée à sévère (e nécrose en pont ou multilobulaire).
Corticothérapie +/- azathioprine si hépatite histologique sévère ou cirrhose. Prednisone - 60 mg/j sur 1 semaine, 40 mg/j sur 1 semaine, 30 mg/j sur 2 semaines, puis 20 mg/j jusqu’au bout. En traitement combiné Prednisone à demi dose sur le même schéma et azathioprine 50 mg/j jusqu’au bout.
Pour les formes histologiques minimes, l’indication thérapeutique dépend des symptômes, pas de traitement si : intolérance à prednisone/azathioprine, cytopénie marquée, cirrhose décompensée avec varices qui saignent. Le taux de rémission initial est de 80 %, 65% à 3 ans (moyenne de traitement de 22 mois. Il faut trouver la dose minimale efficace qui maintient les transaminases normales. La décroissance doit être lente pour éviter les rechutes. Chez quelques patients, la rémission à long terme peut être maintenue avec l’azathioprine seule. Pour les échecs thérapeutiques (9%) on augmente les doses ou on remplace les corticoïdes par cyclosporine ou tacrolimus Récidives dans la moitié des cas dans les 6 mois après arrêt du traitement, qui répondent le plus souvent eu traitement mais ont tendance à se reproduire d’où risque important d’intolérance médicamenteuse (70%) en particulier aux corticoïdes. L’azathioprine se complique d’hépatotoxicité cholestatique, nausées, vomissements, rash, cytopénie, pancréatite (complications < 10% à 50 mg/j).Transplantation hépatique si cirrhose décompensée ou forme fulminante, OS à 5 ans de 90%, diasparition des auto Ac et hypergammaglobulinémie dans les 2 ans
Mortalité/Morbidité : sans traitement, 50% meurent en 5 ans, la plupart en 10 ans, quasi normal sous traitement.
 
(38) Burgart LJ, Batts KP, Ludwig J, Nikias GA, Czaja AJ. Recent-onset autoimmune hepatitis. Biopsy findings and clinical correlations. Am J Surg Pathol 1995 ; 19(6):699-708.


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