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Hépatite toxique et médicamenteuse



Hépatites toxiques : D’origine accidentelle ou criminelle : de nombreux produits sont toxiques, tétrachlorure de carbone avec sensibilisation par l’alcool, l’alcool méthylique aces lésions discrètes essentiellement sous forme de stéatose, tétra et trichoréthylène, chloroforme, diaminodiphénylméthane, sulfate de fer, chlorure de vinyle et ses polymères ces produits ne donnent que rarement ou jamais de formes mortelles, en cas d’intoxication mortalité de 75% avec le phosphore employé dans des raticides, de 15% avec le sulfate de cuivre, de 50% avec l’amanite phalloïde, mortalité fréquente avec le chardon à glu et l’hypoglycine.


Intoxication par l’amanite phalloïde  : les toxines de l’amanite phalloïde, potentiellement létales à faibles doses, sont résistantes à la chaleur. La 1èrephase débute entre 6 et 12 H après l’ingestion avec douleurs abdominales diffuses, diarrhée profuse et vomissements +/- déshydratation majeure avec collapsus, insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, acidose métabolique. La seconde phase débute 48 à 72 H après ingestion avec nécrose hépatocytaire avec importante élévation des transaminases (parfois > 100 N) et baisse des facteurs de coagulation, si encéphalopathie, la mortalité est élevée. Une transplantation hépatique en urgence peut être nécessaire. Certains champignons de la famille des lépiotes ont une toxicité comparable à celle de l’amanite phalloïde.


 


Des insuffisances hépatiques aiguës ont été rapportées après intoxication accidentelle par des solvants (tétrachlorure de carbone, trichloréthylène, monochlorobenzène), après ingestion de grandes quantités de tisanes contenant de la germandrée ou des herbes médicinales chinoises, ou chez des toxicomanes ayant ingéré des amphétaminiques du type ecstasy ou après buprénorphine (produit de substitution des opiacés) en IV au lieu de per os.


 





Hépatite médicamenteuse (4). Le foie joue un rôle fondamental dans le métabolisme des médicaments. Ceux-ci souvent liposolubles, sont transformés dans les hépatocytes, par les cytochromes P450 (CYP) par oxydation et diverses conjugaisons : la N-acétylation, la sulfoconjugaison, la glucuronoconjugaison en métabolites hydrosolubles généralement non toxiques (sauf 40 médicaments, par exemple le paracétamol, l’isoniazide, l’halothane et l’érythromycine), éliminés dans la bile ou dans les urines. Certains métabolites hépatiques des médicaments sont eux-mêmes actifs.


 


Les enzymes impliquées dans la conjugaison fixent de façon covalente des molécules issues du métabolisme endogène sur les xénobiotiques préalablement hydroxylés par les mono-oxygénases. Ce sont des transférases membranaires et cytosoliques dont les UDPGT sont les plus représentatives. Exclusivement localisées dans les membranes des hépatocytes, elles sont strictement phospholipidodépendantes et inactivées lors de toute perturbation de l’édifice membranaire. Les glucuronides produits sont hautement réactifs avec leur environnement. La variabilité de l’activité des UDPGTtient d’abord au contrôle génétique. Ainsi l’absence totale de l’iso-enzyme de l’UDPGT-bilirubine est responsable de la maladie de Crigler-Najar, l’absence partielle participe à la maladie de Dubin-Johnson et est à l’origine de la maladie de Gilbert.


 


Le cytochrome P 450 est une hémoprotéine avec chaîne polypeptidique (apoenzyme) et une molécule d’hème renfermant un atome de fer héminique oxydé et différentes iso-enzymes regroupées en familles, car différences dans la structure primaire de l’apo-enzyme.


 


La diversité des cytochromes explique leur spécificité large permettant la prise en charge de molécules chimiquement et structurellement différentes. Du fait d’un site actif de nature chirale, ils ont o une stéréosélectivité vis-à-vis d’un énantiomère d’un mélange racémique.


 


L’expression des cytochromes P 450 est variable. Elle dépend du génome.


 


Des mutations sont à l’origine de métabolisations lentes (cytochromes non efficaces pour une substance donnée) ou rapides (efficaces). De plus il existe une régulation hormonale d’où des différences d’activité suivant le sexe.


 


L’activité des cytochromes P 450 peut être inhibée par différents mécanismes : la complexation à l’état réduit ou oxydé du fait d’une affinité extrême d’un composé empêchant la fixation et l’oxydation d’autres substrats, l’activation du substrat qui devient un intermédiaire hyperréactif, la destruction du cytochrome P 450, ou l’inhibition de la synthèse de l’apoenzyme par diminution de traduction de l’ARNm.


 


L’activité du cytochrome P450 peut également être induite par divers médicaments dont le phénobarbital, la carbamazépine, la rifadine, ou par l’alcool.


 


Il est remarquable que, dans certains cas, l’action des cytochromes P 450 libère la molécule active à partir de prodrogues.


 


Les conséquences pharmacocinétiques de cette famille enzymatique sont dans tous les cas considérables puisque, intervenant sur le métabolisme des médicaments dont elle régule la vitesse d’élimination, elle est aussi à l’origine d’interférences médicamenteuses par la mise en oeuvre de phénomènes d’inhibition ou d’induction.


 


Induction enzymatique  : conséquences importantes sur le métabolisme des xénobiotiques et propriétés pharmacologiques des médicaments. Cette induction se fait de plusieurs façons en agissant sur : récepteur ayant une homologie avec les récepteurs des stéroïdes, par effet physicochimique membranaire, transcription du gène du cytochrome P 450-IIIA1.


 


L’activation métabolique de certains xénobiotiques par le cytochrome P 450 peut produire des composés toxiques, directement (liaison covalente à certaines protéines hépatiques avec diminution de leur activité voire mort cellulaire) ou par activation du système immunitaire suite à la conjugaison avec formation d’Ac contre cette protéine (nécessite une exposition répétée au xénobiotique).


 


Epidémiologie : Très peu d’études évaluent l’hépatotoxicité des médicaments comparée aux autres causes d’hépatopathie et les rares études disponibles sont rétrospectives (10% des hépatites aiguës avec 40% si plus de 50 ans et 10 à 20% des hépatites fulminantes ou subfulminantes (20X plus fréquentes que si hépatite virale aiguë). Les médicaments ne sont que rarement impliqués dans les hépatites chroniques (1% des cas).


 


La fréquence maximale des effets secondaires hépatotoxiques des médicaments commercialisés est de 1 %, avec l’isoniazide, chlorpromazine, tacrine.


 


Pour l’immense majorité des médicaments, le risque d’hépatotoxicité compris entre 1/10 000 et 1/100 000 et non détecté durant les essais cliniques.


 


Le nombre de molécules susceptibles d’être toxiques pour le foie est > 1 100. On y rajoute les agents chimiques, herbes médicinales, agents détournés tels que la cocaïne et certaines amphétamines (Ecstasy) ou buprénorphine en voie veineuse et même parfois des excipients utilisés avec des médicaments conventionnels.


 


Le 1er critère est l’intervalle entre le début du traitement suspecté et le début de l’atteinte hépatique. Il varie beaucoup, suggestif si compris entre 1 semaine et 3 mois. Parfois très court de 1 à 2 J, si sensibilisation par exposition antérieure. Un délai entre 3 mois et 1 an est moins évocateur. Un délai supérieur à 1 an est rare et rend le rôle du médicament peu si hépatite aiguë.


 


Le second critère est la disparition des anomalies hépatiques après arrêt du traitement (en qq J pour les signes cliniques, diminution > 50 % en 1 semaine des transaminases, souvent guérison complète en qq semaines).


 


Le 3ème critère est la rechute des anomalies hépatiques après ré-administration accidentelle du médicament causal.


 


Les critères cliniques sont basés sur l’exclusion des autres causes d’atteinte hépatique et sur la présence de caractères orientant vers une cause médicamenteuse.


 


On recherche :


 


- antécédent de maladie hépatique / biliaire, une consommation excessive d’alcool ou des circonstances compatibles avec une infection virale (toxicomanie, transfusion sanguine, intervention chirurgicale récente, voyage dans un pays d’endémie) avec sérologie des principales hépatites virales A, B, C, D, E, voire du CMV, VEB et herpès.


 


- ischémie hépatique par insuffisance cardiaque ou baisse tensionnelle, surtout chez les personnes âgées ou à risque cardiovasculaire (cause souvent méconnue avec risque d’impliquer à tort le médicament).


 


- obstruction biliaire (échographie ou autre examen approprié), lors d’une migration lithiasique, les transaminases peuvent être > 10N simulant une hépatite aiguë.


 


- hépatite auto-immune ou cholangite, certaines hépatites bactériennes simulant une hépatite aiguë, notamment avec Campylobacter, les salmonelles, et Listeria.


 


- chez les sujets jeunes, éliminer une maladie de Wilson.


 


Critères positifs  : présence d’Ac spécifiques de certaines hépatites médicamenteuses, dont les Ac antimitochondries de type 6 avec l’isoniazide, Ac anti-LKM2 ou anticytochrome 2C19 avec l’acide tiénilique, anticytochrome P450 1A2 (dihydralazine) et Ac anticytochrome P450 2E1 (halothane). Dosages sanguins / tissulaires (paracétamol et surdosages en vitamines A). Signes d’hypersensibilité (pas très spécifiques),en faveur d’un mécanisme immuno-allergique.


 


Une biopsie hépatique peut retrouver un dépôt de médicament (vitamine A) ou des lésions suggestives de réaction médicamenteuse (stéatose microvésiculaire, infiltrat éosinophile ou lésions centrolobulaires, ou le tout associé).


 


Le diagnostic est rarement très probable si surdosage flagrant (paracétamol), si rechute après ré-administration accidentelle du médicament, caractères spécifiques d’hépatite liée à un médicament.


 


Le diagnostic est compatible dans la plupart des cas : l’atteinte hépatique n’est pas spécifique, mais la chronologie est très évocatrice, les autres causes d’atteintes hépatiques ayant été raisonnablement éliminées.


 


Souvent le diagnostic reste douteux : c’est toujours le cas des hépatites fulminantes, car impossibilité d’analyser l’évolution complète, dont la guérison après retrait du médicament.


 


Le diagnostic peut être incompatible : si autre cause (infection virale), chronologie incompatible (traitement démarré après début des symptômes ou délai > 15 J entre la fin du traitement et le début de l’atteinte hépatique. Mais 2 exceptions.


 


Halothane + dérivés, l’hépatite peut survenir 3 semaines après l’exposition initiale, idem pour l’association acide clavulanique-amoxicilline.


 


Difficultés diagnostiques : polymédicamentation pour des maladies pouvant entraîner des anomalies hépatiques (antirétroviraux sur VIH).


 


La biopsie hépatique est indiquée :


 


– pour éliminer d’autres causes qu’une cause médicamenteuse ;


 


– pour montrer des lésions évocatrices d’une cause médicamenteuse quand cela est connu ;


 


– pour définir les lésions lorsqu’il s’agit de médicaments dont on ne connaissait pas jusqu’à présent l’hépatotoxicité.


 





L’hépatotoxicité est prévenue ou limitée par différents mécanismes de détoxication : l’inactivation des CYP par les métabolites réactifs eux-mêmes, la conjugaison des métabolites réactifs à un détoxifiant, le glutathion, transformation d’époxydes réactifs en déhydrodiols stables par époxydes hydrolases, protection contre la peroxydation lipidique par Vit E, glutathion peroxydase et catalase. L’hépatotoxicité est augmentée lors de : inhibition métabolique causée par un médicament, de cytochromes qui par oxydation sont détoxifiants ou de mécanismes de détoxication, ou à l’inverse par induction de cytochromes qui forment des réactifs toxiques (ex : rifampicine qui favorise la transformation d’isoniazide en métabolites toxiques, alcool augmente le risque d’hépatotoxicité du paracétamol).


 


Prédisposition génétique à l’hépatotoxicité des médicaments : Les CYP sont parmi les enzymes les plus efficaces de la détoxication. Ils forment une superfamille de gènes avec un peu plus de 20 isoenzymes avec leur propre activité catalytique et leur immunogénicité. Certains d’entre eux subissent de fortes variations génétiques, en particulier les sous-familles CYP 2D et CYP 2C. Ce polymorphisme génétique peut avoir des effets secondaires sérieux, surtout chez les métaboliseurs faibles qui sont exposés à des concentrations plasmatiques de médicaments plus élevées après l’administration d’une dose standard. Ainsi fréquent déficit en CYP 2D6 si hépatotoxicité au Pexid avec stéatohépatite pseudo-alcoolique (mais pour de nombreux médicaments métabolisés par le CYP 2D6 il n’y a pas de corrélation avec le risque d’hépatotoxicité).Il existe des supermétaboliseurs du CYP 2D6 (allèle très actif, ou amplification génétique, mais sans risque d’hépatotoxicité.


 


Il existe de nombreux types de déficit en CYP


 


Le déficit en N-acétylation est transmis sur le mode autosomique récessif. Les homozygotes sont de phénotype acétyleur lent les autres ont le phénotype acétyleur rapide. Ce déficit implique de nombreux médicaments dont l’isoniazide, les sulfamides, la procaïnamide, l’hydralazine, la dapsone, la phénelzine, l’acébutolol et la caféine.


 


L’effet de premier passage est l'extraction par le foie d'une substance présente dans le sang portal. Lorsque cette extraction est quasi totale, cette substance n'apparaît presque pas dans la circulation générale si per os. En cas d’anastomoses portosytémiques, l'effet de premier passage est diminué = effet shunt.


 


Cette pathologie est extrêmement variable et peut imiter toute forme de maladie hépatique, soit aiguë ou chronique à la fois en clinique et en anatomie pathologique. Il existe deux catégories principales d’agents hépatotoxiques : les intrinsèques dont l’action est prévisible en rapport avec la dose et les idiosyncratiques dont l’action est imprévisible non en rapport avec la dose. Dans la catégorie intrinsèque on distingue l’action directe due à un effet physique ou chimique du médicament et l’action indirecte par interférence avec une voie métabolique dans l’hépatocyte. Cette catégorie se caractérise par : : un grand nombre de sujets prenant le médicament sont atteints ; il existe une relation entre la dose et la toxicité ; l'hépatite est reproductible chez l'animal


 


La catégorie idiosyncratique peut être constituée de deux formes : celles en rapport avec une hypersensibilité et celles dépendant de métabolites toxiques. Cette catégorie se caractérise par : : seul un petit nombre de sujets prenant le médicament est atteint ; il n'y a pas de relation entre la dose et l'effet ; l'hépatite n'est pas reproductible chez l'animal. Cette toxicité imprévisible peut correspondre : à un mécanisme immuno-allergique dirigé contre les métabolites hépatiques du médicament (néo-antigène résultant de la fixation covalente des métabolites réactifs sur des constituants de l’hépatocyte présents sur la membrane plasmique, voire phénomènes auto-immunitaires avec formation d’auto-Ac sériques). Certains de ces auto-Ac, tels que antimuscles lisses, Ac antinoyaux ne sont pas spécifiques (clométacine, papavérine, méthyldopa), d’autres Ac sont spécifiques pour un médicament particulier.


 


Sinon métabolisme individuel inhabituel du médicament aboutissant à la production de métabolites directement toxiques ; ou aux deux mécanismes à la fois.


 


L'induction enzymatique. est une augmentation de la synthèse et de l'activité des enzymes de l'hépatocyte (cytochromes P450) sous l'effet d'une exposition à des substances chimiques. L'alcool, les barbituriques, en particulier le phénobarbital, et la rifampicine sont desinducteurs enzymatiques. Une induction préalable peut augmenter la production d'un métabolite toxique d'un médicament.


 


L'interaction entre médicaments pour leur métabolisme hépatique est fréquente (est très fréquente également entre médicaments et alcool) (compétition pour une même voie métabolique, induction enzymatique). Les conséquences des interactions médicamenteuses sont très variées. L'interaction est très fréquente également entre médicaments et alcool. Ainsi la prise aiguë accentue l'effet de nombreux sédatifs.


 


Du point de vue pathologique on peut distinguer 2 catégories : la forme cytotoxique (définie par ALAT > 2N sans augmentation des phosphatases alcalines dégénérescence, stéatose et/ou nécrose) et la forme cholostatique (définie par > 2 N sans anomalies de l’ALAT, atteinte canaliculaire et hépatocanaliculaire imitant une pathologie biliaire obstructive + infiltrat riche en PNE des espaces porte, d'évolution habituellement favorable, quelle que soit la durée de la cholestase). Il existe aussi des cas présentant un mélange des différents aspects qui sont les plus fréquentes.


 





Formes aiguës  : Dans les pays occidentaux, 10 à 15 % des hépatites fulminantes et subfulminantes sont dues à l’hépatotoxicité des médicaments (si hépatite cytolytique, pas après hépatite cholestatique).


 


Si insuffisance hépatique aiguë, les arguments en faveur d’une hépatite médicamenteuse sont :


 


– l’absence de toute autre cause décelable ;


 


– un délai (parfois prolongé de plusieurs mois) entre le début de la prise du médicament et le début des manifestations compatible avec une hépatite médicamenteuse ;


 


–manifestations d’hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre ou hyperéosinophilie) lorsqu’il s’agit d’une hépatite immunoallergique ;


 


– topographie centrolobulaire de la nécrose (bien que celle-ci soit inconstante).


 


Dans le cas des hépatites liées à une stéatose microvésiculaire, les lésions histologiques, constituées par des microvacuoles lipidiques intracytoplasmiques au sein des hépatocytes, sont tout à fait caractéristiques.


 


Paracétamol  :


 


Halothane : délai habituel de 5 à 15 J après AG, avec mortalité des hépatites fulminantes et subfulminantes de 90 %. L’hépatotoxicité de l’isoflurane est beaucoup moins fréquente que celle de l’halothane.


 


Antituberculeux  : L’isoniazide et le pyrazinamide peuvent être responsables d’insuffisance hépatique aiguë. La rifampicine est un inducteur enzymatique qui semble potentialiser l’hépatotoxicité de l’isoniazide.


 


Isoniazide : insuffisance hépatique dans les 2 premières semaines du traitement, si fortes doses d’isoniazide (> 5 mg/kg/j) + rifampicine.


 


Les manifestations immuno-allergiques sont habituellement absentes, évolution souvent favorable si traitement interrompu dès les premiers symptômes.


 


Pyrazinamide : insuffisance hépatique plus de 2 semaines après le début du traitement, si fortes doses de pyrazinamide (> 30 mg/kg/j), évolution souvent défavorable, même si le traitement est interrompu précocement.


 


Hépatotoxicité des antiviraux  : Plusieurs cas d’insuffisance hépatique aiguë avec acidose lactique ont été attribués à la fialuridine +/- pancréatite ou rhabdomyolyse. Des observations comparables ont été rapportées avec des antirétroviraux tels que la névirapine et la 2’,3’-didéoxyinosine (ddI).


 


Sinon les sulfonamides, AINS et antidépresseurs tricycliques.


 


Formes subaiguës, chroniques et cirrhose  :


 


Ceci s’observe dans 4 circonstances : lésions hépatiques qui se développent silencieusement, médicament toujours pris, ou ré-administré ultérieurement avant guérison complète, médicament dont le stockage tissulaire important permet un relargage prolongé dans la circulation systémique malgré l’arrêt de l’administration du médicament. La nécrose hépatocytaire prolongée peut entraîner une hépatite subaiguë, une hépatite chronique ou une cirrhose.


 


Les principaux médicaments responsables de ces lésions sont l’amiodarone, iproniazide, méthotrexate, méthyldopa, nitrofurantoïne, papavérine, vitamine A.


 


Hépatites subaiguës  :


 


Histologie  : lésions à différents stades d’évolution avec nécrose en pont reliant 2 espaces portes ensemble ou un espace porte à une veine centrolobulaire, lésions tardives avec fibrose et infiltrat inflammatoire dans les espaces portes, voire des nodules de régénération.


 


L’hépatite subaiguë survient surtout si le médicament responsable a été poursuivi malgré une atteinte hépatique symptomatique.


 


Hépatites chroniques  : souvent, les symptômes sont absents ou non spécifiques pendant longtemps. Les transaminases sériques sont augmentées ainsi que la concentration sérique des gammaglobulines.


 


Les anomalies histologiques consistent en une nécrose hépatocytaire périportale, une inflammation et une fibrose portale qui peuvent s’étendre toutes deux dans le parenchyme périphérique.


 


Cirrhoses  : manifestations cliniques variables. La cirrhose peut être découverte fortuitement et être asymptomatique. Au contraire, elle peut être révélée par un ictère, une ascite, une encéphalopathie hépatique, une hépatomégalie ou des complications de l’hypertension portale.


 


L’activité sérique des transaminases est modérément augmentée. L’hypo-albuminémie et l’hypoprothrombinémie sont fréquentes.


 


Histologie : la cirrhose est caractérisée par une destruction de l’architecture lobulaire, une fibrose extensive et des nodules de régénération.


 


Ces lésions peuvent être associées à celles d’une hépatite subaiguë ou d’une hépatite chronique.


 


Les trois types de lésions hépatiques décrits ci-dessus sont également associés à des anomalies immunologiques, en particulier la présence d’autoanticorps sériques.


 





Atteinte cytolytique, peut être asymptomatique ou révélée par des signes non spécifiques tels qu’une asthénie, anorexie, vomissements, douleurs abdominales modérées +/-ictère. Elle peut évoluer vers une insuffisance hépatique fulminante, ce qui est plus fréquent si : poursuite de la prise du médicament après l'ictère ; réadministration d'un agent responsable d'une atteinte immuno-allergique, mortalité de 90 à 95 %.


 





Forme cholostatique  : Atteinte hépatique aiguë cholestatique  :


 


Cholestase pure  : ictère, prurit, décoloration des selles et urines foncées, l’ictère et le prurit peuvent manquer (diagnostic parr anomalies biochimiques et histologie hépatique).


 


Biologie  : augmentation des phosphatases alcalines, de la bilirubine conjuguée, hypercholestérolémie, augmentation de la concentration des acides biliaires et de l’activité de la gammaGT.


 


Histologie  : dépôt granulaire brunâtre de bilirubine dans les hépatocytes prédominant dans la zone centrolobulaire. Les canalicules sont +/- dilatés avec pigments biliaires.


 


La cholestase pure est observée principalement avec des dérivés hormonaux (contraceptifs oraux, oestrogènes et androgènes).


 


Le risque d’atteinte cholestatique avec les contraceptifs oraux est fortement accru par l’administration concomitante de troléandomycine par inhibition des isoenzymes du P450 3A impliquées dans l’élimination des oestrogènes.


 


Hépatite cholestatique  : sous-type beaucoup plus fréquent. En plus des caractères de la cholestase pure, possibilité de douleurs abdominales parfois intenses, fièvre, frissons et signes d’hypersensibilité.


 


Le syndrome clinique peut simuler une obstruction aiguë des voies biliaires (ceci notamment avec les phénothiazines, les macrolides, l’amineptine et la carbamazépine).


 


Histologie  : lésions inflammatoires aiguës des ductules (cholangiolites) ou des canaux biliaires interlobulaires (cholangite). Les canaux biliaires sont dilatés et les cellules épithéliales déformées et parfois nécrosées. L’infiltrat inflammatoire est souvent intense et polymorphe avec lymphocytes et PN (si PNE oriente vers une cause médicamenteuse). Ces lésions canalaires peuvent être isolées ou largement prédominantes, +/- nécrose hépatocytaire ou granulomatose + cholestase avec dépôts de bilirubine dans les hépatocytes et/ou dans les canalicules.


 


Les principaux médicaments sont les phénothiazines, les macrolides, les antidépresseurs tricycliques et les AINS.


 


Rarement, une cholestase chronique peut survenir avec la destruction progressive des petits canaux biliaires. Les hépatites cholestatiques sont généralement attribuées à des mécanismes immuno-allergiques.


 


Au stade précoce, il faut éliminer une migration lithiasique par l’échographie ou si nécessaire écho-endoscopie, cholangio-IRM ou, si non réalisables, éventuellement une cholangiographie rétrograde par voie endoscopique.


 


Les éléments en faveur d’une cause médicamenteuse sont la mise en route relativement récente d’un traitement, < 3 mois, la régression rapide après arrêt du médicament soupçonné, la présence de signes d’hypersensibilité et, si la biopsie est faite, le caractère polymorphe de l’infiltrat inflammatoire ou la présence d’un infiltrat éosinophile.


 


Les principaux médicaments responsables sont la chlorpromazine et les autres neuroleptiques de la famille des phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, les bêtalactamines, dont l’association amoxicilline-acide clavulanique, l’ajmaline et la carbamazépine.


 


Syndrome de cholestase prolongée = persistance d’un ictère > 6 mois ou persistance d’anomalies biologiques compatibles avec une cholestase anictérique (augmentation des phosphatases alcalines et de la gammaGT)> 1 an, malgré l’interruption du traitement responsable et en l’absence d’antécédents de pathologie hépatobiliaire.


 


Ce syndrome peut être observé avec les atteintes touchant l’ensemble de l’arbre biliaire, qu’il s’agisse des ductules et canaux biliaires interlobulaires jusqu’aux grands canaux collecteurs droit et gauche intrahépatiques ou bien de la voie biliaire extrahépatique.


 


Atteinte chronique des petits canaux biliaires  : début par cholestase aiguë avec ictère et prurit, moins de 10 % ont une cholestase qui va se prolonger.


 


Forme majeure  : ictère persistant ou s’aggravant, + prurit intense après l’atteinte aiguë, +/- hépatomégalie, splénomégalie ou signes de malabsorption intestinale liés à la cholestase. Des xanthomes / xanthélasmas peuvent apparaître.


 


Biologie : forte augmentation des phosphatases alcalines, bilirubinémie, cholestérolémie, et de la gammaGT. Transaminases peu augmentées ou normales.


 


Histologie : lésions surtout portales, avec raréfaction des petits canaux biliaires, infiltrat inflammatoire polymorphe et modérée et prolifération ductulaire. Ces lésions sont très voisines de celles d’une cirrhose biliaire primitive. Dans la forme majeure, il s’y ajoute toujours une cholestase lobulaire. La fibrose portale est modérée ou absente.


 


Dans la majorité des cas, l’ictère disparaît finalement, parfois plusieurs années après le début de la maladie.


 


L’activité des phosphatases alcalines et de la gammaGT tend à diminuer très progressivement.


 


Ces anomalies peuvent persister jusqu’à 14 ans après le début de la maladie.


 


Dans environ un quart des cas, l’évolution n’est pas aussi favorable et est marquée par la constitution d’une cirrhose biliaire irréversible.


 


L’évolution peut ainsi être mortelle.


 


Forme mineure  : 75% des cas. L’ictère et le prurit disparaissent rapidement après l’interruption du traitement responsable. Il persiste une forte augmentation des phosphatases alcalines et de la gammaGT.


 


Histologie : disparition partielle des petits canaux biliaires portaux (au moins 50 % des espaces portes sans canaux biliaires) et infiltrat inflammatoire peu intense ainsi qu’une prolifération ductulaire modérée.


 


La fibrose portale est très minime ou absente. Dans cette forme le pronostic est très bon.


 


L’évolution est marquée par une régression progressive des anomalies des tests hépatiques et peut se faire éventuellement vers une guérison totale plusieurs années après l’atteinte aiguë initiale.


 


Diagnostic  : les caractères cliniques biologiques et histologiques des cholestases prolongées médicamenteuses sont très voisins de ceux de la CBP et à moindre degré de ceux de la cholangite sclérosante primitive.


 


Médicaments en cause : neuroleptiques du type phénothiazine, antidépresseurs tricycliques, dérivés arsenicaux et ajmaline.


 


Atteintes des grands canaux biliaires intra- et extrahépatiques  :


 


Cholangites sclérosantes secondaires :


Ce sont les cholangites ischémiques et radiques, carcinomateuses, par reflux, médicamenteuses et caustiques, et enfin les cholangites au cours des pancréatites.


Cholangites carcinomateuses : L’ictère est présent, mais les voies biliaires sont peu dilatées.


Reflux alimentaire dans les voies biliaires intrahépatiques à partir d’une anastomose biliodigestive, ce sont les anastomoses cholédocoduodénales qui sont souvent en cause, plus rarement les montages en Y de Roux.


Les pancréatites, peuvent s’accompagner d’anomalies des voies biliaires (dilatation des voies biliaires extrahépatiques par atteinte inflammatoire sclérosante de la tête du pancréas). Cette obstruction peut s’étendre aux voies biliaires intrahépatiques et donner naissance à des poussées de cholangites infectieuses récidivantes avec possibilité de cirrhose biliaire secondaire. Parfois, l’atteinte des voies biliaires intrahépatiques imite une cholangite sclérosante primitive


 


Cholangites ischémiques :La cholangite sclérosante est une des principales complications iatrogènes de l’administration intra-artérielle hépatique de chimiothérapie surtout la floxuridine (FUDR), parfois après 5-FU +/- streptozocine ou mitomycine ou après doxorubicine-mitomycine. Elle imite une cholangite sclérosante primitive à son stade tardif avec image en arbre mort .La cholangite sclérosante apparaît après plusieurs mois de traitement, sous forme de cholestase chronique par obstacle. La cholangiographie révèle des sténoses segmentaires des canaux biliaires intra- et extrahépatiques. Plus rarement, celles-ci sont uniquement extra- ou uniquement intrahépatiques. Exceptionnellement, la cholangite peut être associée à des ectasies biliaires simulant une maladie de Caroli.


 


Cette cholangite chronique a pour particularité, par rapport à la cholangite sclérosante primitive, de prédominer au niveau de la convergence biliaire et d’épargner en général la partie distale du canal cholédoque. De plus, il existe parfois une régression spontanée des lésions sténosantes.


 


Toutefois, les lésions peuvent être irréversibles et conduire à une cirrhose biliaire parfois mortelle. Le diagnostic est en général facile étant donné le contexte.


 


L’administration intra-artérielle hépatique de dexaméthasone a été proposée pour diminuer le risque de développer cette lésion.


 


Le traitement de l’hépatocarcinome par embolisation artérielle hépatique peut entraîner parfois une nécrose ischémique des voies biliaires.


 



Se voit après greffes hépatiques (atteinte de la vascularisation biliaire par anastomose chirurgicale sténosée, thrombose ou rejet, avec risque de lâchage biliaire intra- ou périhépatique + collection biliaire). Ces lésions ischémiques aiguës simulent une complication infectieuse de type abcès ou métastatique s’il s’agit d’une obstruction tumorale.


Du fait du risque infectieux, surtout si greffe, l’exploration IRM est l’examen de choix de ces pathologies biliaires


Cholangites caustiques  : Une cholangite sclérosante peut être observée lors de l’emploi de formol à 2 % ou de sérum salé hypertonique à 20 % pour la stérilisation per-opératoire des kystes hydatiques du foie par diffusion dans les voies biliaires par une fistule kystobiliaire (recherchée par kystographie et cholangiographie peropératoire) avec cholangite caustique.


 

Lithiase biliaire induite par les médicaments  :


 


 

Le risque de survenue de calculs cholestéroliques est majoré par l’administration prolongée des contraceptifs oraux de médroxyprogestérone, de clofibrate, d’octréotide et peut-être de ciclosporine.


 


 

Tous les médicaments responsables d’hémolyse peuvent entraîner une lithiase pigmentaire.


 


 

La formation de sludge ou de calculs dans la vésicule biliaire a été observée après fortes doses par IV de ceftriaxone, une céphalosporine de 3èmegénération. Les concrétions biliaires apparaissent en 1 à 2 semaines, +/- douleurs. Après interruption du traitement, on observe une disparition complète du matériel intrabiliaire en moyenne en 2 semaines. La formation de ces calculs résulte de la précipitation d’un sel de calcium de ceftriaxone dans la vésicule biliaire.


 


 

Atteintes vésiculaires non lithiasiques  : La chimiothérapie intra-artérielle hépatique pour cancer colorectal est compliquée de cholécystite dans 30 % des cas, idem après embolisation artérielle hépatique avec de la poudre de gélatine ou du Lipiodol.


 


 

L’existence de cholécystites allergiques médicamenteuses a été suggérée pour l’ampicilline et l’érythromycine.


 



 


Hépatites granulomateuses  : présence de granulomes non caséeux dans le lobule et dans les espaces portes +/- nécrose hépatocytaire ou cholestase. Elles peuvent être complètement asymptomatiques. Quand les granulomes sont nombreux, il peut y avoir une hépatomégalie, un ictère, voire un prurit.


 


 

Biologie : augmentation des posphatases alcalines et de la GGT, transaminases normales ou peu augmentées, souvent manifestations d’hypersensibilité associées.


 


 

Les principaux médicaments responsables d’hépatites granulomateuses sont l’allopurinol, la carbamazépine, la phénylbutazone, la quinidine, l’hydralazine, la dapsone, les sels d’or, la nitrofurantoïne et les sulfamides.


 


Stéatose  :


 


 

Les stéatoses macrovacuolaires modérées sont asymptomatiques, si + étendues alors : ictère, douleurs abdominales, hépatomégalie, les transaminases et gammaGT sont modérément augmentées. Les principaux médicaments en cause sont les corticostéroïdes, le méthotrexate et l’asparaginase.


 


 

Les stéatoses microvésiculaires peuvent être isolées, comme avec les tétracyclines, ou associées à d’autres lésions hépatiques, notamment une nécrose, comme pour l’acide valproïque. Les formes modérées sont souvent asymptomatiques, les transaminases et bilirubine sont modérément augmentées. Si lésions étendues, parfois insuffisance hépatocellulaire,hypoglycémie et coma d’évolution fatale.


 


 

Les principaux médicaments responsables sont les cyclines (en IV à forte dose), l’acide valproïque, les salicylés et, moins fréquemment, l’amineptine et les AINS comme le kétoprofène et l’ibuprofène.


 


 

La phospholipidose hépatique est caractérisée par l’accumulation de phospholipides dans les lysosomes hépatocytaires (décrit avec des anti-angineux, amiodarone, Pexid, et 4-4’-diéthyl-amino-éthoxy-hexestrol, qui s’accumulent dans les lysosomes hépatocytaires). Isolée, la phospholipidose n’a pas de conséquence clinique grave.


 


 

Lésions pseudoalcooliques  : sous traitement au long, maladie de développement insidieux, parfois révélée par une asthénie, hépatomégalie ou augmentation modérée des transaminases, sinon tardivement au stade cirrhotique.


 


 

Histologie  : imite une hépatite alcoolique aiguë avec nécrose acidophile, corps de Mallory, infiltrat de PNN et stéatose dans les lobules hépatiques +/- fibrose portale ou cirrhose.


 


 

L’hépatotoxicité de la perhexiline est très fortement influencée par le déficit génétique en P450 2D6 qui entraîne une accumulation de médicament dans les hépatocytes.


 


 

Des lésions pseudoalcooliques du foie peuvent être observées en l’absence de phospholipidose après l’administration de tamoxifène et très rarement de nifédipine et de diltiazem.


 



 


 

Les médicaments sont une des causes principales de maladies vasculaires du foie.


 


Fibrose périsinusoïdale  : par accumulation de fibres de collagène dans les espaces de Disse. Asymptomatique ou révélée par une hépatomégalie ou HTP, après hypervitaminose A chronique. Une fibrose portale, voire une cirrhose, peuvent survenir si l’administration de vitamine A est poursuivie. Les autres médicaments responsables sont l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, le méthotrexate et les dérivés arsenicaux.


 


 

Dilatation sinusoïdale  : souvent asymptomatique, possibilité d’hépatomégalie et de douleurs abdominales. Surtout après contraceptifs oraux et plus rarement d’azathioprine.


 


Péliose  : souvent asymptomatique avec tests hépatiques normaux / perturbés. Parfois : hépatomégalie, ictère, HTP, voire insuffisance hépatocellulaire ou hémopéritoine. Les principaux agents responsables sont les stéroïdes androgéniques et anabolisants, l’azathioprine, la 6-thioguanine et les dérivés arsenicaux. Le rôle des contraceptifs oraux reste controversé. Image


 


Maladie veino-occlusive  : L’atteinte peut être aiguë ou chronique. Dans la forme aiguë : survenue brutale de douleurs abdominales et d’ascite pouvant guérir ou évoluer vers une insuffisance hépatocellulaire mortelle. Forme chronique insidieuse avec fibrose centrolobulaire voire une cirrhose.


 


 

Causes : plantes médicinales (alcaloïdes de la pyrrolizidine), surtout après irradiation et chimiothérapie pour greffe de moelle, ou après diverses thiopurines.


 


 

Syndrome de Budd-Chiari  : Le lobe de Spiegel qui est épargné par la maladie est hypertrophié. Se voit après contraceptifs oraux dans un contexte thrombogène, en particulier un syndrome myéloprolifératif latent, ou après certains agents antinéoplasiques.


 


Adénome hépatocellulaire  : sous contraceptifs oraux, administration prolongée de stéroïdes anabolisants androgéniques alkylés en 17-alpha, exceptionnellement après clomifène et noréthistérone. La tumeur est souvent asymptomatique, découverte par l’échographie. Parfois : hépatomégalie, douleurs abdominales et, exceptionnellement, hémorragie intrapéritonéale ou intratumorale.


 


Carcinome hépatocellulaire  : après stéroïdes anabolisants androgéniques. Il survient surtout chez des sujets jeunes (20 à 45 ans). La concentration de l’AFP reste en général normale. La survenue de métastases est rare. La tumeur pourrait parfois régresser après l’arrêt du traitement. Le rôle des stéroïdes dans la survenue de cancers fibrolamellaires est encore inconnu.


 


 

Autres tumeurs  : Le développement d’angiosarcome et de cholangiocarcinome semble occasionnellement favorisé par certains médicaments.


 




 


 


 

En cas de maladie aiguë du foie, la responsabilité d'un médicament doit être envisagée à chaque fois que : un médicament connu pour être hépatotoxique est pris par le patient ; un médicament nouvellement mis sur le marché est pris par le patient ; le début de la prise du médicament date de plus de 8 jours et de moins de 4 mois lorsque les manifestations hépatiques s'installent ; l'arrêt de la prise du médicament date de moins de 15 jours lorsque les manifestations hépatiques s'installent ; il s'agit de la reprise par inadvertance d'un médicament déjà pris et ayant été associé à des manifestations compatibles avec une hépatite dans le passé ; il s'y associe une éosinophilie, ou une éruption cutanée ; aucune des causes habituelles d'atteinte hépatique aiguë (virale, anoxique, vasculaire ou biliaire) n'est présente.


 


 

Il faut : déclarer le cas au centre de pharmacovigilance ; remettre au patient une attestation écrite de l'hépatite médicamenteuse ; lui remettre la liste de tous les médicaments proscrits car contenant le produit responsable ; lui remettre une ordonnance pour un produit de substitution n'appartenant pas à la même famille chimique et donc peu susceptible de réaction croisée. En cas de maladie aiguë du foie, la responsabilité d'un médicament doit être envisagée à chaque fois que :


 


 

- un médicament connu pour être hépatotoxique est pris par le patient ;


 


 

- un médicament nouvellement mis sur le marché est pris par le patient ;


 


 

- le début de la prise du médicament date de plus de 8 jours et de moins de 4 mois lorsque les manifestations hépatiques s'installent ;


 


 

- l'arrêt de la prise du médicament date de moins de 15 jours lorsque les manifestations hépatiques s'installent ;


 


 

- il s'agit de la reprise par inadvertance d'un médicament déjà pris et ayant été associé à des manifestations compatibles avec une hépatite dans le passé ;


 


 

- il s'y associe une éosinophilie, ou une éruption cutanée ;


 


 

- aucune des causes habituelles d'atteinte hépatique aiguë (virale, anoxique, vasculaire ou biliaire) n'est présente.


 


 

L'hépatite médicamenteuse touche environ 1 % de la population recevant des médicaments, à l'origine on trouve les médicaments et les substance toxiques (parfois d'origine végétale) suivants (liste non exhaustive) : diclofénac, disulfirame, coamoxyclav, ecstasy, captopril, certains champignons (amanites phalloïde), alcool, phénothiazines, stéroïdes en 17 alpha (fluoxymestérone, noréthandrolone, Éthinylestradiol (contraceptifs oraux), noréthistérone, estolate d'érythromycine, quinidine, Diltiazem, méthyldopa, tétracyclines, kétoconazole, phénytoïne procaïnamide, antithyroïdiens de synthèse, chlorpropamide, nitrofurantoïne, isoniazide, vitamine A, zidovudine, méthotrexate, didanosine, aspirine, perhexilline, acide valproïque, azathioprine, diurétiques thiazidiques, métaux lourds, dérivés du phosphore et phosphore lui-même, tétrachlorure de carbone, benzène, phénylbutazone, chloroforme, chloramphénicol, halothane, dantrolène
Le chlorure de vinyle. L'hépatite provoquée par ce produit s'associe à d'autres troubles (destruction des os des phalanges, lésion des ongles des mains, augmentation de l'hypertension de la circulation hépatique, angiosarcomes du foie, troubles circulatoires des doigts (symptomatologie angioneurotique)


 


 

Le Paracétamol présente une toxicité prévisible. La dose thérapeutique, 3 g/j, ne doit pas être dépassée. A fortes doses ce produit est responsable d'hépatites cytolytiques, souvent associées à une insuffisance rénale aiguëImage. Le traitement consiste en l'administration intraveineuse ou orale de N-acétylcystéine en urgence. Le transfert en unité spécialisée est indispensable. Le paracétamol peut être transformé en métabolite toxique par le même cytochrome P450 que l'éthanol (avec lequel il entre alors en compétition). Le cytochrome P450 est induit par la prise chronique d'alcool. De ce fait la toxicité du paracétamol est augmentée chez l'alcoolique chronique, tout particulièrement dans les jours qui suivent une forte réduction ou un arrêt de la consommation d'alcool. Le jeûne augmente également la toxicité du paracétamol par deux mécanismes : la déplétion en glutathion hépatique (qui détoxifie normalement les métabolites toxiques du paracétamol) ; l'induction des voies produisant le métabolite toxique.


 


 


 



 


 

Le même médicament peut, chez deux personnes différentes, amener à des lésions histologiques différentes reflétant en grande partie la réponse de l’hôte.


 


 

Plusieurs types de lésions hépatocytaires prédominantes ont été décrites :


 


 

l’hépatite panlobulaire ressemblant à une hépatite virale dont la sévérité est variable, allant la forme mineure à la forme sévère avec nécrose en pont (méthyldopa, halothane, IMAO et agents antituberculeux).


 


 

la nécrose hépatique zonale qui peut être centrolobulaire ou périportale,


 


 

sinon on peut observer aussi une stéatose, des aspects d’hépatite chronique active ou d’hépatite chronique persistante


 


 

Les atteintes les plus fréquentes sont exclusivement ou à prédominance cholostatique. On peut distinguer la cholostase simple sans inflammation ou dégénérescence cellulaire, l’hépatite cholostatique avec une lésion essentiellement cholostatique avec un certain degré d’inflammation de dégénérescence hépatocellulaire (phénothiazine).


 


 

La liste des médicaments responsables d’une hépatite granulomateuse est très longue. Il faut cependant souligner qu’une grande partie des hépatites granulomateuses sont dues à d’autres causes qui restent idiopathiques. Ont été décrits aussi des syndromes de Budd-Chiari secondaires à des contraceptifs oraux ainsi que des maladies veino-occlusives.


 


 

Des dilatations sinusoïdales prédominant dans la région périportale peuvent se voir lors d’administration de contraceptifs oraux.


 


 

Une péliose hépatique peut s’observer sous traitement androgénique ou sous contraceptif. Bien que la plupart des cas de péliose soient secondaires à des médicaments, cela peut s’observer aussi lors de transplantations rénales, de pathologie hématologique ou lors d’une exposition au chlorure de vinyle. Des médicaments ont également été impliqués comme responsables de pathologies bénignes et malignes, hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatocellulaire et carcinome hépatocellulaire. De même, des angiosarcomes ont été décrits suite à l’administration de thorotrast. Images : #1, #2, Nécrosesur Halothane


 


 



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