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génétique du carcinome papillaire


Génétique (42), Arch Pathol Lab Med. 2011 May ;135(5):569-77 : Plus de 70% des carcinomes papillaires présentent des mutations ponctuelles de BRAF ou RAS ou des réarrangements de RET/PTC qui activent la voie MAPK (mitogen-activated protein kinase), ces mutations sont mutuellement exclusives Mod Pathol. 2011 Apr ;24 Suppl 2:S34-43. Etude de 310 cytologies indéterminées de la thyroïde, présence de mutation BRAF(V600E) dans 4% des cas vs 42% si cytologie maligne, sensibilité de 80.6%, spécificité de 77.1%, VPP de 75.8%, VPN de 81.8% Pathol Res Pract. 2012 Aug 15 ;208(8):489-92. . Les cas mutés ont significativement plus de fentes nucléaires, pseudo-inclusions nucléaires et noyaux ovales, la cytologie est donc nettement plus performante que BRAF Cancer. 2013 Apr 15 ;119(8):1495-502.

Dans une série de 60 cas de carcinome papillaire multifocal, mutations de BRAF (43% des tumeurs) , N, K et HRAS (dans 27% des tumeurs) et de réarrangements RET/PTC1 et RET/PTC3 (dans 2 % des cas). Dans 30% des cas on retrouve des mutations différentes dans différents foyers ce qui signifie une multiclonalité vraie et dans un autre tiers une mutation absente dans d’autres foyers, ces cas se différencient statistiquement des autres par : survenue dans des lobes différents, des variantes / aspects histologiques différents, encapsulation, pas d’infiltration péritumorale Am JSurg Pathol. 2013 Oct ;37(10):1586-91.


RET et TRK (43-45) : Le proto oncogène RET (Rearranged during Transfection) en 10q11.2 code pour le récepteur membranaire d’un facteur de croissance des cellules nerveuses, le GDNF (glial cell derived neurotrophic factor). Il est impliqué durant l’embryogenèse dans le développement du SNC et système neuro-ectodermique (système nerveux entérique et cellules C de la thyroïde), ainsi que dans l’oncogenèse rénale. Il s’agit d’une enzyme à activité tyrosine-kinase (RET/TK) capable expérimentalement de transformer les cellules thyroïdiennes. A l’état normal il est peu ou pas exprimé par les cellules de la thyroïde alors qu’il est surexprimé dans 50-70 % des cancers papillaires. Dans une proportion de cas variable selon les circonstances épidémiologiques (5 à 84 %) cette surexpression est liée à la présence de réarrangements géniques entraînant la fusion du domaine TK du gène RET avec la partie activatrice de divers gènes domestiques, aboutissant à la formation de l’oncogène RET/PTC : au moins 8 variétés ont été décrites dont une, le RET/PTC3 apparaît plus spécifique des cancers papillaires radio-induits de l’enfant (10 ;46), mais tout le monde n’est pas d’accord à ce sujet (32). RET/PTC1 (47% vs 16% post RTE), RET/PTC2 (3%), RET/PTC3 (18% vs 58% post RTE), RET/PTC 1 et 3 sont dus à une inversion du chromosome 10, PTC2 est dû à t(10 ;17)(q11.2 ;q23). NB ont été décrits également après irradiation (Tchernobyl) RET/PTC4 et 5 (47 ;48), ce réarrangement n’est cependant pas spécifique car présent dans la quasi totalité des Hashimoto (49). Ces réarrangements n’ont pas été décrits dans les formes peu différenciées et anaplasiques (50).
Dans certaines études le taux de réarrangements de type RET/PTC trouvé dans les cancers papillaires est très faible, alors que la majorité des tumeurs expriment fortement l’enzyme RET/TK : d’autres mécanismes d’activation doivent donc être en cause. Il pourrait s’agir soit de réarrangements non encore décrits soit de variants résultant de phénomènes de splicing alternatifs (51).
Dans les carcinomes radio-induits sans mutation RET/PTC, on retrouve en RTPCR des réarrangements ETV6-NTRK3 dans 14.5% vs 2% si sporadique, les cancers avec rearrangements (ETV6-NTRK3, RET/PTC, PAX8-PPARγ) ont eu des doses supérieures aux cas avec mutations ponctuelles (BRAF, RAS) Cancer. 2013 Dec 10.
ETV6-NTRK3 se voit aussi dans les cas pédiatriques de carcinome papillaire Am J Surg Pathol.2017 Apr ;41(4):446-457 et vient d’être décrit chez des adultes non radio-exposés, 12 cas avec moyenne de 37 ans F/H = 10/2, dont 33% avec extension extra-thyroïdienne et la moitié N+. Foyers fréquents de cellules claires ou oncocytaires noyaux typiques de PTC, avec des zones benoîtes y compris dans les métastases.

Le gène TRK (45) situé en 1q21, qui code pour le récepteur du NGF (nerve growth factor) est activé dans 5-15 % des carcinomes papillaires spontanés ou après RTE par un mécanisme similaire de réarrangement avec la partie activatrice plusieurs gènes codant pour des protéines de structures. RET-PTC1 rearrangement
Un autre gène important semble être BRAF muté (V600E) (impliqué dans 29 à 69% des carcinomes papillaires de l’adulte et dans les formes avancées), peu impliqué dans les formes des sujets jeunes (52) et dans les variantes folliculaires (45) où l’on retrouve parfois BRAF(K601E) (53). Série de 126 carcinomes papillaires détectés en cytologie (sur une population de 191 patients, cela laisse rèveur ?), la sensibilité de la cytologie seule était de 71% si combiné à l’analyse de mutation de BRAF alors 84.9% Hum Pathol. 2012 Jan ;43(1):89-95, NB le taux de mutation de BRAF est + faible dans la variante vésiculaire Hum Pathol. 2011 Apr ;42(4):500-6.
A signaler une inversion (7)(q21q34)
RAS : Les oncogènes H-, K-, et N-ras codent pour trois protéines G qui assurent la transmission des signaux intracellulaires à partir de récepteurs membranaires à tyrosine-kinases. Des mutations activatrices des trois gènes ont été décrites dans les tumeurs thyroïdiennes, mais avec des fréquences et des corrélations histopathologiques très variables. Les plus fréquentes concernent le codon 61 de N-ras muté dans environ 20 % des adénomes (atypiques) et des cancers vésiculaires et 10 % des cancers papillaires (variantes folliculaires, les formes classiques en étant dépourvues) . Les autres types de mutations des gènes ras sont beaucoup moins fréquentes et de signification plus floue , d’après la littérature les mutations des codons 12-13 de H-ras sont trouvées dans 2 à 3 % de tous les types tumoraux alors que celles du codon 61 de H-ras affectent presque exclusivement des tumeurs malignes. Les mutations des codons 12-13 de K-ras touchent 2,7 % des cancers papillaires dans des contextes épidémiologiques particuliers.
GSP et TSHR : Ces deux protéines commandent l’étape initiale de la voie l’AMPc, qui induit à la fois la prolifération et la différenciation de ces cellules. Dans les tumeurs hyperfonctionnelles (adénomes toxiques) cette voie est activée de manière constitutive et les cellules prolifèrent indépendamment de la régulation par la TSH en gardant leur différenciation et leur fonction. Dans la majorité de ces adénomes on a pu mettre en évidence la présence de mutations ponctuelles de GSP ou TSHR dans des zones critiques sur le plan fonctionnel, induisant un changement de conformation de la molécule qui simule une stimulation par la TSH (54 ;55).
P53 : Parmi les gènes suppresseurs de tumeur seul le gène p53 présente des anomalies dans les cancers thyroïdiens. Des mutations inactivantes de p53 sont trouvées dans 15 à 25 % des carcinomes indifférenciés et anaplasiques. Ces mutations seraient liées à l’instabilité génique qui s’accentue au fil de l’évolution des tumeurs et leur fréquence est identique dans les tumeurs spontanées et radio-induites. La responsabilité de la disparition d’une protéine p53 fonctionnelle dans la transformation anaplasique des carcinomes papillaires induits par RET/PTC a été démontrée expérimentalement chez des souris transgéniques p53-/- (56). En cytogénétique ont été décrites de nouvelles anomalies en 1p32-36, 1p11-13,3p25-26, 7q34-36 (57). Il semble exister une activation constitutionnelle e la voie d’activation MTOR Mod Pathol. 2011 Dec ;24(12):1553-9



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