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carcinome médullaire : clinique et biologie


Carcinome Médullaire (1-4)
Jusqu’à 10% des cancers de la thyroïde (4% dans le Calvados). Discrète prédominance féminine (1,5/1).
Diagnostic et bilans (5 ;6)
La symptomatologie clinique à la présentation est variable, dépendant de la situation de chaque patient, forme familiale associée à une MEN ou non, ainsi, les cas détectés par screening avec des tests de simulation à la pentagastrine ou par analyse moléculaire du gène RET s’accompagnent rarement de manifestations macroscopiques alors que les formes sporadiques se présentent typiquement avec un nodule thyroïdien.
Cancer médullaire familial  : enquête familiale de règle et analyse du gène RET systématique, y compris pour les CMT sporadiques qui pourraient être des cas index : en l’absence de mutation, pas d’exploration dans le reste de la famille. Si mutation, seconde analyse sur prélèvement indépendant pour confirmer le résultat + dépistage des apparentés.
Si famille de CMT / CMT multifocal, bilatéral, + HCC bilatérale : séquençage de RET entier, si celui-ci reste négatif dans un contexte familial certain alors étude du polymorphisme génétique par analyse de liaison chez le cas index et les apparentés, sur au moins 2 sujets atteints et 2 sujets indemnes. En cas d’échec : test à la pentagastrine (Pg) chez tous les apparentés.
Pour tous les cas suspects sans confirmation génétique, on recherche les autres composantes d’une NEM2 chez le cas index et les apparentés à risque, initialement et au cours d’un suivi.
Un contexte familial de CMT (et/ou de phéochromocytome et/ou hyperparathyroïdie primaire) rend le diagnostic de NEM2 probable, ni la négativité de l’enquête familiale, ni l’absence d’association lésionnelle ne permettent d’exclure un cas index de NEM2 avec mutation de novo (prévalence entre 5 et 16 %).
Le screening génétique est fiable à 95-99% et est plus performant que la technique à la pentagastrine (analyse directe de l’ADN germinal leucocytaire par PCR, SSCP (single-strand conformation polymorphism), digestion par enzyme de restriction ou séquençage direct) peut identifier le cas index et tout nouveau porteur de gène dans toute famille de MEN-2a avec une fiabilité de 95 à 100% (prévalence des formes familiales entre 7 et 16 %). Dans 5 % des cas, la négativité de l’analyse n’exclut pas formellement un FMTC dont la mutation n’est à ce jour pas connue. Ainsi, pour 1,4 % d’authentiques NEM2, aucune mutation de RET ne serait mise en évidence
Réalisée sur l’ADN lymphocytaire, le plus souvent par séquençage direct des produits de PCR, sur 7 des 21 exons du proto-oncogène RET connus pour être le siège de mutations : exons 8, 10, 11, 13, 14, 15 et 16. L’absence de mutation fait le diagnostic de CMT sporadique non transmissible avec une fiabilité de 95 %. On ne propose pas le séquençage des autres exons du gène si l’analyse sur les exons est négative et que le caractère sporadique est probable (absence d’antécédents familiaux, CMT unifocal, absence d’’hyperplasie des cellules C de la thyroïde bilatérale associée). Les formes familiales de CMT diagnostiquées sur cas index sont associées à une fréquence plus élevée de mutations de RET dans les exons 13-15 (30 à 66 % des cas), (surtout du codon 804).
Les analyses génétiques permettent d’identifier : des apparentés indemnes qui seront écartés définitivement de la surveillance, des sujets porteurs de la mutation familiale, qui développeront la maladie (pénétrance voisine de 100 %) et devront donc bénéficier des investigations biologiques nécessaires au diagnostic des diverses atteintes (dosage de calcitonine et recherche des autres atteintes d’une NEM2).
Dans les cas exceptionnels où on a la certitude d’être devant une famille avec au moins 2 cas de cancer médullaire associés à un transmission autosomique dominante, le dosage de la calcitonine (CT) plasmatique avec test de stimulation par la pentagastrine permet de confirmer l’existence de la pathologie des cellules C.
Après exérèse chez des porteurs de gène avec test normal à la pentagastrine on retrouve une hyperplasie de cellules C (7).
La forme sporadique est la plus fréquente, à peu près 3/4 des cas. Age moyen : 36 à 51 ans, avec atteinte plus souvent unilatérale +/- ganglions. Métastases systémiques rares. Pronostic assez bon avec une survie à 5 ans de 60 à 65%.
Forme familiale  : 35% en France correspondent à une forme familiale (FMTC = syndrome de Farndon, > 4 membres atteints) et 65% à une MEN II (8), âge moyen jeune voisin de 30 ans, voire maladie de von Hippel-Lindau ou neurofibromatose, souvent bilatéral, multicentrique avec hyperplasie des cellules C.
MEN IIa (CMT, phéochromocytome, hyperplasie ou adénome parathyroïdien), âge moyen 20 ans, avec atteinte le plus souvent multifocale bilatérale. Pronostic semblable à la forme sporadique, avec le plus souvent croissance lente (voir phacomatoses)
Dans la MEN IIa l’hyperparathyroïdie est associée au CMT dans 20 à 30%, elle est peu symptomatique, due dans la moitié des cas à un adénome, sinon à des adénomes multiples ou à une hyperplasie, elle est contemporaine du CMT dans ¾ des cas, parfois antérieure (7%) ou postérieure (16%). Le phéochromocytome est présent dans 50%, symptomatique dans 1/3 des cas, parfois antérieur le plus souvent postérieur (voir surrénale), la forme familiale de CMT représente près de 35% des formes non sporadiques. La forme sporadique reste la plus fréquente, près de 71% des cas.
MEN IIb (CMT, phéochromocytome, habitus marfanoïde, ganglioneuromes oculaires et gastro-intestinaux). Age moyen de 15 ans, là aussi atteinte multifocale bilatérale. Se caractérise par un pronostic nettement plus péjoratif que les autres formes (voir phacomatoses).
Clinique  : possibilité de syndrome de Verner-Morrison (diarrhée aqueuse) par sécrétion de V.I.P., prostaglandine, kinines, TCT. Ont été décrits des cas de Cushing (ACTH) et de syndromes carcinoïdes. Bien sûr il faut toujours rechercher un phéochromocytome ou une hyperplasie de la médullosurrénale, l’hyperparathyroïdie est plus rare. Près de la moitié est N+, et jusqu’à 15% sont M+
Les cas évolués, bien sûr, se présentent comme toute tumeur maligne, avec possibilité d’une invasion locale s’accompagnant de dyspnée, dysphagie, toux, ou dysphonie (15% des cas) ou sous forme d’adénopathie(s) métastatique(s) (moitié des cas) voire de métastases systémiques (5 à 10 % des cas). Les cas évolués peuvent s’accompagner de syndromes paranéoplasiques du fait du niveau élevé de calcitonine avec diarrhée sécrétoire et motrice et flush, voire de syndrome de Cushing comme symptômes principaux.
Le plus souvent la présentation est classique avec un nodule thyroïdien hypoéchogène ou mixte, froid. Le test le plus important dans les formes familiales est bien sûr le dosage de la calcitonine, avant et après stimulation à la pentagastrine, certains cas se manifestent par une augmentation de l’ACE.
Biologie  : augmentation de calcitonine et chromogranine A. Il faut systématiquement déclarer le cas au registre, rechercher les éléments d’une MEN (PTH, métanéphrines urinaires) avec envoi de sang total dans un laboratoire de génétique pour rechercher la mutation du gène RET et effectuer une enquête familiale.
Le test à la pentagastrine est réalisé chez tous les apparentés au premier degré, chez le sujet de moins de 35 ans il faut le répéter, chez le sujet de plus de 60 ans on peut se contenter d’une calcitoninémie basale.
Imagerie  : De multiples méthodes d’imagerie en médecine nucléaire ont été utilisées : scintigraphie à l’iode 131, au thallium, au technétium, au MiBG, ne sont guère utiles. L’imagerie aux anticorps anti-ACE, anti-calcitonine avec radio-traceurs ou In 111 octréotide ne fait état que de succès limités. Les performances de la TEP (1a) sont modestes, avec une sensibilité comprise entre 30 % et 50 % ; cependant, sa contribution clinique peut être significative en l’absence de toute autre possibilité diagnostique alternative ; c’est en particulier le cas des cancers thyroïdiens différenciés, des cancers médullaires de la thyroïde.
Génétique (9) : mutation germinale du proto oncogène RET (récepteur à activité tyrosine kinase dont le ligand est une neurotrophine) sur 10q11.2 (région péricentromérique), qui code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase dans toutes les formes familiales, somatique dans les formes sporadiques (muté dans 99 % des NEM2B, 98 % des NEM2A, 95 % des formes familiales de CMT).
Dans le MEN IIa et FMTC mutations des codons 609, 611, 618, 620 de l’exon 10 (15 à 20 % des cas), 634 de l’exon 11 (majoritaire), autres types de mutations des exons 10 et 11 + rares des codons 624 et 630, 631, 640, 649, duplications de 9 et 12 paires de bases (codons 634-636) duplication des codons 634/640 sur le même allèle. À noter la mutation du gène RET dans le codon 609, révélé par un phéochromocytome. Les mutations du gène RET identifiées dans les codons 768, 790, 791 (exon 13), 804 (exon 14), 891 (exon 15) ont été longtemps associées à un phénotype FMTC, mais cas de phéochromocytome et/ou hyperparathyroïdie primaire donc phénotype NEM2A
Une altération du codon 918 (exon 16) est associée de manière quasi spécifique à la NEM2B (> 98 % des patients), rares familles de NEM2B avec mutation du codon 883 (exon 15) ou des codons 912 et 922 de l’exon 16, ou à de doubles mutations du même allèle (codons 804/806 (exon 14) et 804/904 (exons 14 et 15, avec absence de morphotype Marfanoide (10).
Le phénotype FMTC est associé dans 40 % des cas à des mutations du gène RET de l’exon 10 (codons 609-611-618-620), parfois aux codons 603 et 606 et dans l’exon 11, sur les codons 630, 631,634 et 666. Dans 60 % mutations du domaine intracellulaire de RET : surtout exons 14 (codons 804 et 844), puis 13 (codons 768, 777, 790, 791) et 15 (codon 886 et 891). Ces FMTC se présentent comme des CMT sporadiques (âge plus tardif (48,6 ans), avec dans 43 % un diagnostic sur goitre multinodulaire avec élévation de la calcitonine en base.
Très rarement : mutation ponctuelle du codon 912 de l’exon 16 ou double mutations du gène RET : exon 14 (804/844, 804/778), exon 13 (790/804) (CMT agressif).
On distingue ainsi : les mutations des codons 918, 922 et 883 à haut risque, les mutations des codons 634, 611, 618 et 620 à moyen risque, les mutations 609, 768, 790, 791, 804 et 891 à faible risque.
En pratique pour déterminer si forme familiale on effectue un séquençage sur les 7 exons (8 à 16) où ont été décrits des mutations, si mutation germinale on continue l’enquête sur le reste de la famille.
http://www.emedicine.com/med/topic2272.htm

Reference List

(1) Uribe M, Fenoglio-Preiser CM, Grimes M, Feind C. Medullary carcinoma of the thyroid gland. Clinical, pathological, and immunohistochemical features with review of the literature. Am J Surg Pathol 1985 ; 9(8):577-594.
(2) Rosai J, Carcangiu ML, DeLellis RA. Tumors of the thyroid gland. Third series ed. Washington : Armed forces institute of pathology, 1992.
(3) Franc B, Modigliani E. [Medullary thyroid carcinoma : evolution of concepts]. Arch Anat Cytol Pathol 1998 ; 46(1-2):100-111.
(4) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.
(5) Fraker DL, Skarulis M, Livolsi V. Thyroid tumors. In : DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer Principles & Practice of Oncology. Philadelphia : Lippincott-Raven, 1997 : 1629-1652.
(6) Modigliani E. [Medullary cancer of the thyroid]. Rev Prat 1996 ; 46(19):2303-2308.
(7) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(8) Modigliani E. [Medullary cancer of the thyroid]. Rev Prat 1996 ; 46(19):2303-2308.
(9) Michiels FM, Billaud M. [The RET gene in thyroid pathology]. Arch Anat Cytol Pathol 1998 ; 46(1-2):19-30.
(10) Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, Lenoir G, Cote G, Gagel RF et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996 ; 276(19):1575-1579.



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