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Cirrhose biliaire primitive


Cirrhose biliaire primitive (1) : Pathologie lentement évolutive, féminine (10/1), moyenne d’âge de 50 à 55 ans de 22 à 93 ans, d’étiologie indéterminée avec destruction des canaux biliaires intrahépatiques de petite taille. Il existe des arguments en faveur d’une origine auto-immune du fait de : augmentation des IgM, granulomes hépatiques et ganglionnaires, la présence d’auto-anticorps, de clones de cellules T dirigés contre des antigènes mitochondriaux ainsi qu’un infiltrat lymphocytaire et une destruction des canaux biliaires dans un mode similaire au rejet de greffe de la maladie du greffon contre l’hôte.
La rétention de substances toxiques (acides biliaires, cuivre) aggrave la situation, l’expression accrue d’Ag HLA de classe II, rend les hépatocytes et cellules épithéliales biliaires plus susceptibles aux lymphocytes T activés. Prévalence de 65.4 10-5 (femmes) et 12.1 10-5 (hommes), incidence de 4.5 10-5 (femmes) et 0.7 10-5 (hommes). La prévalence de la maladie dans les familles de patients ayant une CBP est de l’ordre de 4 %.

Clinique   : 25-50% sont asymptomatiques, fatigue (65%), prurit (55%, intermittent, survient surtout le soir et la nuit, si découvert lors des 3 derniers mois d’une grossesse, il soulève le diagnostic différentiel de cholestase gravidique, mais persistance du prurit et des anomalies biologiques hépatiques après l’accouchement), hépatomégalie (25%), hyperpigmentation (25%), splénomégalie (15%), ictère (10%, après le prurit), xanthelasma (10%). On distingue 3 phases : phase préclinique asymptomatique de 5 à 10 ans, voire plus (découverte suite à une hépatomégalie ou des anomalies des tests hépatiques (élévation de ALAT, ASAT, Gamma GT ou des phosphatases alcalines), lors de manifestations extrahépatiques associées à une CBP), phase clinique avec fatigue et prurit, phase terminale avec cirrhose et hyperbilirubinémie importante.
Au stade tardif, syndrome sec (50-75%), stigmates de cirrhose avec nævi araignées, érythème palmaire, ascite, amyotrophie, œdème périphérique.
Maladies associées  : Association avec maladies auto-immunes (thyroïdite ; syndrome sec ; sclérodermie (formes systémiques souvent limitées à des anomalies motrices oesophagiennes mineures ou à une diminution de la capacité de diffusion de l’oxyde de carbone dans les poumons) ; syndrome CREST (calcinose sous-cutanée [C], syndrome de Raynaud [R], dysfonction de l’oesophage [E], sclérodactylie [S] et télangiectasies [T]), PCE, phénomène de Raynaud, glomérulonéphrite membraneuse, LEAD, maladie cœliaque, Sjögren mineur).
La fréquence de la lithiase biliaire varie entre 30 et 40 %, plus fréquente si cirrhose. La migration des calculs peut aggraver la cholestase avec ictère.
Une fibrose pulmonaire peut être observée si CREST syndrome ou syndrome de Sjögren. Une HTAP est possible si CBP comme dans d’autres formes de cirrhose.
Biologie : augmentation des ALAT et ASAT, phosphatases alcalines > 2N, g-glutamyl transpeptidase > 5N, hyperlipidémie et hypercholestérolémie (augmentation du HDL cholestérol), VS accélérée, élévation des Ig prédominant sur les IgM. La thrombopénie (plaquettes < 150 000/µL) est le témoin précoce de l’installation de l’hypertension portale.
La présence d’Ac antimitochondriaux (AMA) > à 1/40 est spécifique et s’observe chez 80 à 95% des patients (9 types différents d’anticorps ont été mis en évidence dont seuls 4 sont liés à la CBP). Ils peuvent précéder la clinique et la biologie.
D’autres auto-Ac sont souvent positifs sur CBP (Ac antinoyaux chez 20 à 50 %, Ac anticentromères chez 10 à 15 % si CREST syndrome, anti SMA dans 22 % des cas (évoquer une association CBP/HAI surtout si transaminases > 5 N, IgG > 2 N, signes évocateurs d’HAI à la biopsie hépatique) et ANCA dans 15 à 30 % des cas.
Augmentation des Ig M sériques. Association faible de la maladie avec HLA DR8, fréquence anormale de l’haplotype C4AQ0.
 Les autres types d’Ac antimitochondriaux s’observent dans les syndromes de chevauchement tels que l’on peut les observer entre l’hépatite chronique active et la CBP. Il semble aussi que les formes de CBP, négatives pour les autres Ac mitochondriaux, représentent une forme de cholangite auto-immune, la majorité de ces patients présentant desAc antinucléaires ou antimuscle lisse.
Imagerie  : l’échographie, scanner et RMN excluent une obstruction biliaire.
Macroscopie : #1
Histologie : début caractéristique par une cholangite chronique surtout lymphocytaire, non suppurée des CBIL, avec destruction des cellules canalaires biliaires qui expriment un Ag HLA de classe 2, des granulomes avec souvent des PNE et une nécrose hépatocytaire périportale et intralobulaire minime à modérée, ces lésions sont segmentaires et focales d’où nécessité de multiples plans de coupe. Au stade final, cirrhose biliaire par fibrose portale et périportale, ductopénie et prolifération cholangiolaire.
On reconnaît en général 4 stades dans l’évolution de la maladie :
Stade 1 : le plus caractéristique de cholangite destructrice avec un infiltrat lymphoplasmocytaire centré autour des canaux biliaires interlobulaires s’accompagnant ou non de PNE et de nodules lymphoïdes (majorité de lymphocytes T, parfois des PNE). Le revêtement canalaire infiltré par des lymphocytes T montre des signes de dégénérescence ou de nécrose (cellules irrégulières, vacuolisées ou éosinophiles avec des noyaux irrégulièrement répartis et parfois pycnotiques). Possibilité de granulome mal limité adjacent aux canaux atteints, parfois on note aussi une extension d’un infiltrat inflammatoire minimal dans le parenchyme adjacent

Stade 2 : ductopénie (< 40%) avec prolifération cholangiolaire en périphérie des espaces porte (lumière virtuelle ou absente). Atteinte segmentaire préférentielle des canaux de 40 à 80 µ. Pour évaluer le nombre de canaux il est souvent nécessaire de recourir à une méthode standardisée de comptage. Persistance de l’infiltrat inflammatoire portal, début de sclérose, de piecemeal necrosis en général modérées, parfois sévères, telles que celles observées au cours des hépatites auto-immunes (10 à 30 %), discrète cholestase hépatocytaire périportale. La cholestase chronique se manifeste par une transformation xanthomateuse des macrophages sinusoïdaux et des hépatocytes avec dépôts de cuivre, corps de Mallory dans les hépatocytes périportaux, la cholestase histologique est tardive (bile dans les canalicules, hépatocytes, macrophages).
- stade précirrhotique : sclérose marquée des espaces porte avec diminution de l’inflammation, ductopénie nette, ceux qui restent présentent une sclérose concentrique
- Au stade tardif de cicatrisation ou de cirrhose, le diagnostic est difficile à porter et est souvent compatible avec une CBP. Il faut également garder à l’esprit que l’on peut retrouver plus d’un stade histologique sur une seule biopsie ou que l’évolution peut se faire de façon non ordonnée.
Dans certains cas la distinction entre CBP et hépatite chronique active est difficile, en particulier lorsqu’il s’agit d’hépatite C où l’on peut observer une atteinte des canaux biliaires due à l’action cytotoxique du virus, une piece meal necrosis pouvant se noter dans des cas de CBP. Dans ce cas il faut utiliser les colorations du cuivre telles que la méthode à la rhodamine ou l’orcéine de Shikata, la présence d’une excès de cuivre étant un argument en faveur de la CBP.
Il n’existe pas dans la littérature d’accord sur la signification pronostique ou non de la présence de granulome sur la biopsie.

Images histologiques : #1, #2 ; #3, #4, #5, Ac anti mitochondries, + granulome #1, #6 : #7, #8, #9, #10, cholestase, + corps de Mallory, forme active, cas clinique (allemand), Lame virtuelle

Pour établir le diagnostic de CBP, les critères suivants sont impératifs :
– signes biochimiques de cholestase = élévation à la fois de l’activité des phosphatases alcalines et de la cGT ;
– présence d’AMA > 1/100 par immunofluorescence ;
– signes histopathologiques de cholangite non suppurative et destruction des canaux biliaires de petite ou moyenne taille.
La taille de la biopsie hépatique est critique.
En effet, la probabilité d’observer une cholangite et une destruction des canaux biliaires augmente avec le nombre d’espaces portes en raison de la distribution hétérogène des lésions.
Pour apprécier correctement la cholangite et la ductopénie, au moins 15 espaces portes et plusieurs sections devraient être examinés.
Chez environ 5 à 10% des patients, les AMA sont absents ou présents à un titre faible( < 1/100 par immunofluorescence).
Chez ces patients, des anticorps antinoyaux, anti-GP210 et/ou anti-SP100 peuvent être présents.
Chez la majorité des patients ayant des AMA négatifs en immunofluorescence, les AMA sont positifs en western blot.
Diagnostic différentiel  :
Syndrome de chevauchement  : transaminases variables, lésions de piecemeal necrosis modérées à sévères, augmentation des IgG, voire des Ac anti-actine ou antinucléaires, souvent homogènes. Elles justifient un traitement par acide ursodésoxycholique + corticostéroïdes ou autres immunosuppresseurs.
Hépatite médicamenteuse avec cholestase, cholangite et ductopénie (phénothiazines, halopéridol, imipramine, amoxicilline, acide clavulanique), souvent forme aiguë de cholestase, parfois avec prurit, résolutive plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Les AMA sont absents. Une ductopénie, une fibrose, voire une cirrhose peuvent se constituer. Des hépatopathies médicamenteuses / toxiques peuvent continuer d’évoluer malgré l’arrêt du toxique imitant une CBP, les médicaments incriminés sont les phénothiazines, halpéridol, antidépresseurs tricycliques.
GVH : cholestase par lésion majeure des CBIL avec au stade aigu une cholangite chronique destructrice, en forme chronique : ductopénie, prolifération cholangiolaire et fibrose puis cirrhose.
Le rejet de greffe imite une CBP ou GVH, infiltrat polymorphe portal à cellules lymphoïdes +/- activées +/- PNN / PNE + endothélite des veines porte et VCL, en cas de rejet possibilité de perte marquée des CBIL en moins de 100 jours nécessitant une retransplantation, et poose le problème d’une récidive de CBP sur le greffon, si c’était l’indication de greffe, sachant que les Ac antimitocondries puevent persister plusieurs mois dans le sang.
Cholangite sclérosante primitive mais AMA négatifs, aspect cholangiographique typique.
Sarcoïdose : mais clinique différente, la sarcoïdose peut se compliquer de cholestase chronique sévère et d’HTP, mimant la CBP.

Ductopénie idiopathique de l’adulte : cholestase chronique idiopathique, de l’adulte avec disparition des canaux biliaires intrahépatiques, les AMA sont négatifs, pas de prise médicamenteuse connue, la cholangiographie montre un arbre biliaire normal.

Traitement  : la transplantation hépatique est la seule solution curative, on utilise l’acide ursodésoxycholique (AUDC) = traitement de 1ère ligne, ainsi que des imunosuppresseurs (méthotrexate, corticoïdes, cyclosporine), comme antiprurigineux on utilise des antihistaminiques, la cholestyramine.

(AUDC) à doses journalières d’au moins 13 mg/kg jusqu’à 20 mg/kg/jour en entretien, on débute par des doses faibles (200 à 250 mg) en augmentant par paliers les doses à environ 15 mg/kg/jour au 3ème mois. Dans les formes sévères (stades III et IV histologiques ou avec hyperbilirubinémie >34 µmol/L) ou avec prurit, doses de 200 mg/j avec le but d’atteindre la dose optimale de 1 g/j ou plus après le troisième mois, et en prenant soin de vérifier régulièrement les tests hépatiques, la bilirubinémie et, si possible, la concentration sérique des acides biliaires individuels.

Si prurit, on peut ajouter la rifampicine 3 à 600 mg/jour, voire une corticothérapie 15 à 20 mg de prednisolone / 1 mois. On suit les enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines), en bi-annuel : bilirubinémie totale et conjuguée, plaquettes, albuminémie, taux de prothrombine. La bilirubinémie est le meilleur indicateur pronostique à long terme de fibrose extensive au cours de la CBP.

Chez environ la moitié des malades, l’AUDC normalise complètement ou quasi complètement la biologie hépatique. Dans 25 % des cas, elle est fortement améliorée (phosphatases alcalines < 2N), transaminases normales ou faiblement élevées. Dans 25 % des cas environ, les malades ont peu ou pas d’amélioration, chercher une cause de résistance à l’AUDC : mauvaise compliance, maladie cœliaque associée, sclérodermie et surtout overlap syndrome associant hépatite auto-immune et CBP, avec en histologie, une nécrose parcellaire modérée à sévère, surtout si associée à une élévation marquée des IgG et des transaminases. Ajouter a l’UDC une thérapeutique adjuvante anti-inflammatoire ou immunosuppressive.

Complications : ostéoporose dans 10 à 35 % au diagnostic (surtout ostéoporose), fréquence similaire à celle observée lors d’autres maladies du foie, déficit en vitamine ADEK (déficit en vitamine A doit être corrigé avec précaution car un surdosage peut aggraver l’atteinte hépatique et, en particulier, la fibrose), hypercholestérolémie, hyperlipidémie chez 85% des patients, stéatorrhée si ictère, acidose tubulaire rénale dans la moitié des cas, hypothyroïdie dans 20% des cas, hépatocarcinome dans 6% (4.1% si femmes ; 20% chez l’homme), parfois thrombopénie auto-immune et hypoglycémie avec auto Ac anti insuline ou myélite transverse et myélopathie nécrosante par vasculatite. L’HTP est fréquente lors de l’évolution de la CBP en cirrhose avec ses complications hémorragiques à traiter par bêtabloquants et, en cas d’échec, par la sclérose ou la ligature de varices.

Pronostic : La durée de la phase asymptomatique de la maladie est en moyenne de 6 ans. La survie à 5 ans des patients asymptomatiques est de 90 %. La durée de la phase symptomatique est très variable d’un patient à un autre et peut atteindre 10 ans.

La survie moyenne à 5 ans des patients symptomatiques est de l’ordre de 50 % avec des extrêmes allant de 30 à 70 %. Phase terminale de la maladie lorsque bilirubinémie > 100 µmol/L, +/- HTP (hémorragie digestive, encéphalopathie).

Survie liée à la bilirubinémie (4,1 an en moyenne si bilirubinémie > 2mg/gl, 2,1 an si > 6 mg/dL, 1,4 an si >10 mg/dL en permanence). Sous AUDC, les facteurs pronostiques prédictifs de développement d’une cirrhose sont la bilirubinémie, l’albuminémie, le stade histologique et la sévérité des lésions histologiques d’hépatite d’interface lymphocytaire. En analyse univariée, la ductopénie est également un facteur prédictif de développement de cirrhose.

http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER048.html
http://library.med.utah.edu/WebPath/LIVEHTML/LIVER064.html

http://www.emedicine.com/med/topic223.htm

http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverPBC.html

 

 

 

Reference List

 

 (1) Zafrani ES, Degott C. [Non-neoplastic diseases of the intrahepatic biliary tracts in adults]. Ann Pathol 1995 ; 15(5):348-356.

 

 



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