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carcinome médullaire traitement


Pronostic (1-5) : survie à 5 ans : 75 à 83 %, survie à 10 ans : 60 à 74%, à 20 ans de 36 %. Le pronostic est corrélé à l’âge, au sexe, et au stade (bon pronostic si < 40 ans, femme, stade faible) (6-8), absence d’évolution significative du pronostic sur les 30 dernières années (9). D’autres facteurs sont : N+ (la mortalité X 2,5 à 6 selon le statut N), normalisation de calcitonine corrélée à la survie sans récidive, guérison biologique (calcitonine postopératoire normale en base ou après pentagastrine) prédictive d’un taux de survie de 97,7 % à 10 ans, mitoses ++, petites cellules, nécrose, aspect squamoïde, cellules oxyphiles, < moitié de cellules TCT + (10), exérèse complète, mutation somatique de RET (J Clin Endocrinol Metab 2008 ;93:682), sporadique versus familial . Les microcarcinomes sont bien sûr de meilleur pronostic, mais quelques cas présentent d’emblée des métastases (11). Dans les cas familiaux dépistés mortalité < 10%, une thyroïdectomie prophylactique avant 5 ans donne de meilleurs résultats
L’aspect histologique n’a pas d’importance pronostique. Pas d’accord sur la signification de la proportion de cellules TCT positives < 10% versus > 50%.
Les facteurs méritant une étude plus poussée sont LeuM1, TCT, contenu en amyloïde, nécrose, mitoses, CMF (12).
http://www.pathologyoutlines.com/topic/thyroidmedullary.html
Traitement : La chimiothérapie, l’I131 et la radiothérapie externes sont inefficaces contre le carcinome médullaire de la thyroïde faisant de la chirurgie la seule thérapeutique efficace en curatif, palliatif Cancer. 2016 Feb 1 ;122(3):358-66 (on peut utiliser la RTE en adjuvant si risque de récidive locale (40 Gy + boost de 10 Gy), en chirurgie préventive de formes héréditaires, curage central si calcitonine élevée en cherchant au maximum à préserver les parathyroïdes. En chirurgie curative curage guidé par échographie, pas de picking.. La chimiothérapie est réservée aux stades métastatiques (adriamycine + streptozotocine en alternance avec 5FU + dacarbazine), des analogues de la somatostatine (Octréotide) ont un effet sur les symptômes mais pas sur la tumeur (13), L’IFN alpha pourrait jouer un rôle (14).
Dans les référentiels le traitement du CMT index se fait par thyroïdectomie totale + curage central, le curage latérocervical bilatéral ou homolatéral à la tumeur est recommandé Cancer. 2016 Feb 1 ;122(3):358-66. La thyroïdectomie totale est conseillée car une petite proportion des cas sont bilatéraux et par ce qu’on ne sait jamais d’emblée si le cas est véritablement sporadique ou si c’est un cas index d’une forme familiale. Or les formes familiales ont une propension marquée pour la bilatéralité. L’incidence des ganglions positifs est bien sûr corrélée à la taille de la tumeur. Ainsi on note 11 à 33 % de N+ pour les tumeurs < 1 cm et 60 à 82% pour les tumeurs > 2 cm (le % de N+ jugulocarotidiens ipsilatéraux controlatéraux est très proche de l’envahissement du compartiment central avec corrélation entre le nombre de N+ centraux et l’envahissement jugulocarotidien). L’incidence des métastases systémiques au moment du diagnostic varie selon le contexte clinique. Environ 12% des patients sporadiques ont des métastases systémiques d’emblée, environ 20% des MEN 2B, pour seulement 3,3% des patients avec MEN 2A. Un taux tout aussi faible est noté dans les formes familiales non MEN avec environ 2% de métastases à distance. Des études récentes montrent que le taux de survie à 5 ans se situe entre 80 et 90% et à dix ans entre 70 et 80% pour l’ensemble des tumeurs médullaires, familiales et sporadiques, seuls 12% décèdent de leur tumeur. Alors que le carcinome médullaire métastase précocement (surtout N et médiastin), son comportement est assez indolent dans 70 à 80% des patients (y compris certains cas avec métastases hépatiques et pulmonaires). Certains sont de comportement très agressif avec décès secondaire à des métastases disséminées osseuses et viscérales (poumons, foie, surrénales) (15)
Les facteurs pronostiques péjoratifs sont l’âge > 45 ans, le sexe masculin, stade avancé, T > 3 cm, l’augmentation progressive de l’ACE en post opératoire qui signe l’apparition de métastases.
On effectue une évaluation des résultats de la chirurgie par dosage de la calcitonine au huitième jour et par un test de provocation à la pentagastrine à la sixième semaine, même en cas de guérison avec normalisation de l’ACE, calcitonine et test de provocation à la pentagastrine on poursuit le dépistage du phéochromocytome et de l’hyperparathyroïdie.
Une des questions controversées de la gestion chirurgicale des patients avec carcinome médullaire est l’approche qu’il faut avoir chez les patients présentant une augmentation de la calcitonine basale ou après stimulation alors que les imageries diverses par technique conventionnelle, échographie, scanner, RMN ou les techniques d’imageries spécifiques du médullaire, ne montrent rien. Plusieurs séries ont été publiées avec des traitements chirurgicaux relativement agressifs, sous forme de curages extensifs, de cathéterisation veineuse sélective et dans de rares cas on observe ensuite une normalisation ceci n’est pas la règle générale. De plus, le pronostic ne semble pas très affecté par les récidives à partir du moment où la chirurgie est complète.

Pour les patients avec forme métastatique, le résultat du traitement par radiothérapie et chimiothérapie est décevant. La radiothérapie aboutit à une toxicité locale non négligeable, sous forme de dysphagie et de dyspnée. De plus, cette radiothérapie n’empêche pas les récidives locales.

Traitement des formes familiales  : en centre expert, avec environnement pédiatrique pour les enfants < 15 ans.
L’usage généralisé du dosage de calcitonine après test de provocation à la pentagastrine, a abouti à une diminution nette de l’âge au diagnostic ainsi qu’une diminution marquée de l’incidence des métastases ganglionnaires et un accroissement très significatif des nombre de patients guéris y compris après dosage biochimique, certains auteurs utilisent surtout le screening par génétique moléculaire pour détecter les porteurs de la mutation MEN 2A, si anomalie de la calcitonine au test de provocation à la pentagastrine, les patients sont traités par thyroïdectomie totale.
Si mutation MEN 2A et test de provocation à la pentagastrine négatif on répète le test tous les 6 mois.
Si absence de mutation MEN 2A et test de provocation à la pentagastrine négatif on arrête la surveillance.
Si absence de mutation MEN 2A et test de provocation à la pentagastrine intermédiaire on répète le test.
L’agressivité du carcinome médullaire est dans l’ordre décroissant le suivant : MEN2B > MENA > médullaire familial. Toutes les variantes de MEN2 sont provoquées par des mutations germinales de RET.
La détection de mutation de RET doit faire proposer une thyroïdectomie pour traiter le médullaire. Ce test est plus sensible que le dosage basique ou stimulé de calcitonine.

Traitement du CMT chez les sujets identifiés génétiquement à risque :
NEM2B : thyroïdectomie dans la première année de vie (voire avant l’âge de 6 mois) + curage ganglionnaire central récurrentiel et latérocervical bilatéral systématique.
NEM2A et FMTC avec mutations dans les exons 10 et 11 : thyroïdectomie totale entre 2 à 5 ans et plutôt vers 2-3 ans, curage ganglionnaire non systématique, selon l’âge, génotype et valeur de la calcitonine. Avant l’âge de 2 ans, dosage de la calcitonine de base sans test à la pentagastrine, après 2 ans : dosage de la calcitonine de base et test à la pentagastrine.
Si élévation de CT basale : thyroïdectomie totale + curage ganglionnaire central du cou, curage latérocervical si envahissement macroscopique du compartiment central.
Si CT basale normale et réponse de la CT à la Pg >10 pg/ml : thyroïdectomie totale + curage central du cou. Seul l’existence d’un envahissement macroscopique central ou latéral paraît justifier le curage latérocervical homolatéral voire bilatéral.
Si CT basale indétectable non stimulable par la Pg, soit test répété jusqu’à positivité (> 10pg/ml), soit chirurgie prophylactique vraie (thyroïde histologiquement saine) par thyroïdectomie sans curage ganglionnaire.
NEM2A et FMTC et mutations des exons 13,14, 15. Absence d’attitude consensuelle. On évalue les enfants vers 5-6 ans par dosage de la calcitonine de base et test à la pentagastrine
Si élévation de CT basale : thyroïdectomie totale + curage ganglionnaire central du cou, curage latérocervical discuté.
Si CT basale normale et réponse de la CT à la Pg >10 pg/ml : thyroïdectomie totale, curage central du cou discuté.
Si CT basale indétectable non stimulable par la Pg, soit test répété jusqu’à positivité (> 10pg/ml), soit chirurgie prophylactique vraie entre 6 et 10 ans, voire à l’adolescence.
Surveillance post chirurgie : biologique annuelle avec dosage de la CT en base, surveillance biologique des autres composantes d’une NEM2 (méthoxyamines plasmatiques pour dépister un phéochromocytome ; calcémie, parathormone pour dépister une hyperparathyroïdie primaire), TSH pour vérifier l’efficacité de l’opothérapie substitutive par les hormones thyroïdiennes et l’adapter si besoin.
NB certains auteurs apportent un bémol dans cette attitude de thyroïdectomie systématique, car l’évolution des porteurs du gène est variable en particulier en cas d’anomalie du codon 611 où l’évolution vers un médullaire semble être lente (16).
En dehors de l’iode 131 et de la chirurgie, peu de traitements sont efficaces sur les carcinomes différenciés de la thyroïde. La chimiothérapie par doxorubicine donne une réponse partielle dans 30 à 45% des cas. L’absence de réponse complète limite cependant fortement l’intérêt de ce médicament.
De même, la radiothérapie externe n’apporte qu’un bénéfice très limité. Ce traitement est néanmoins réservé pour les cas non opérables qui ne répondent pas à l’iode 131 surtout en cas d’association à la doxorubicine.

Reference List

(1) Franc B, Modigliani E. [Medullary thyroid carcinoma : evolution of concepts]. Arch Anat Cytol Pathol 1998 ; 46(1-2):100-111.
(2) Bergholm U, Bergstrom R, Ekbom A. Long-term follow-up of patients with medullary carcinoma of the thyroid. Cancer 1997 ; 79(1):132-138.
(3) Saad MF, Ordonez NG, Rashid RK, Guido JJ, Hill CS, Jr., Hickey RC et al. Medullary carcinoma of the thyroid. A study of the clinical features and prognostic factors in 161 patients. Medicine (Baltimore) 1984 ; 63(6):319-342.
(4) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.
(5) Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma : demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 2006 ; 107(9):2134-2142.
(6) Bergholm U, Bergstrom R, Ekbom A. Long-term follow-up of patients with medullary carcinoma of the thyroid. Cancer 1997 ; 79(1):132-138.
(7) Franc B, Rosenberg-Bourgin M, Caillou B, Dutrieux-Berger N, Floquet J, Houcke-Lecomte M et al. Medullary thyroid carcinoma : search for histological predictors of survival (109 proband cases analysis). Hum Pathol 1998 ; 29(10):1078-1084.
(8) Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma : demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 2006 ; 107(9):2134-2142.
(9) Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma : demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 2006 ; 107(9):2134-2142.
(10) Franc B, Rosenberg-Bourgin M, Caillou B, Dutrieux-Berger N, Floquet J, Houcke-Lecomte M et al. Medullary thyroid carcinoma : search for histological predictors of survival (109 proband cases analysis). Hum Pathol 1998 ; 29(10):1078-1084.
(11) Guyetant S, Dupre F, Bigorgne JC, Franc B, Dutrieux-Berger N, Lecomte-Houcke M et al. Medullary thyroid microcarcinoma : a clinicopathologic retrospective study of 38 patients with no prior familial disease. Hum Pathol 1999 ; 30(8):957-963.
(12) Bergholm U, Bergstrom R, Ekbom A. Long-term follow-up of patients with medullary carcinoma of the thyroid. Cancer 1997 ; 79(1):132-138.
(13) Vitale G, Caraglia M, Ciccarelli A, Lupoli G, Abbruzzese A, Tagliaferri P et al. Current approaches and perspectives in the therapy of medullary thyroid carcinoma. Cancer 2001 ; 91(9):1797-1808.
(14) Vitale G, Caraglia M, Ciccarelli A, Lupoli G, Abbruzzese A, Tagliaferri P et al. Current approaches and perspectives in the therapy of medullary thyroid carcinoma. Cancer 2001 ; 91(9):1797-1808.
(15) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(16) Hansen HS, Torring H, Godballe C, Jager AC, Nielsen FC. Is thyroidectomy necessary in RET mutations carriers of the familial medullary thyroid carcinoma syndrome ? Cancer 2000 ; 89(4):863-867.



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