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Bses génétiques des hypothyroïdies


Base génétique des hypothyroïdies  :
Hypothyroïdies avec refus de captage thyroïdien par mutation inactivatrice de NIS  : goitre avec absence ou très faible captage de l’iode, et défaut de concentration de l’iodure salivaire, hypothyroïdie précoce et sévère (on vérifie par une iodurie l’absence d’intoxication à l’iode, qui donne d’ailleurs rarement une scintigraphie blanche). Variabilité du phénotype dans la même fratrie. Chez le grand enfant, le traitement est particulier : l’administration d’un excès d’iode peut lui faire traverser par diffusion la paroi cellulaire et entrer dans le cycle de l’hormonogenèse dont les autres étapes sont en principe normales.
Troubles de l’hydrolyse de la TG  : déficit en protéases (endopeptidases, cathepsine D / exopeptidases des phagolysosomes).
Hypothyroïdie avec goitre à fixation élevée du radio-iode, présence de protéines iodées de PM très variable dans le sang, mais faible contingent d’hormones thyroïdiennes peut passer dans la circulation, d’où des révélations plus tardives de cette hypothyroïdie.
Défaut de déshalogénase  : nécessaire à la désiodation des protéines non hormonales qui ne passent pas dans la circulation et qui fournissent, de l’iode recyclée dans le pool intracellulaire. Ce défaut entraîne la libération de MIT et DIT anormales dans la circulation (les molécules iodées non hormonales ainsi sécrétées sont éliminées sans que l’iode ne soit récupéré), d’où une fuite d’iode avec hypothyroïdie sévère et goitre, mais de révélation assez tardive. Un apport massif d’iode peut pallier cette fuite d’iode.
Troubles de synthèse de la TG :Du fait de la synthèse de protéines anormales, l’action de la TPO n’est pas possible et la carence endocrinienne est majeure, avec goitre à révélation précoce et taux de thyroxine très bas, de même celui de la TG.
Hypothyroïdie par insensibilité du récepteur à la TRH  : thyroïde indétectable cliniquement et échographiquement, mais la confusion avec une agénésie n’est pas possible, puisque celle-ci s’accompagne d’une TSH élevée.
Hypothyroïdie par anomalie de sécrétion de TSH  : défaut de développement des cellules thyréotropes associé à d’autres déficits hypophysaires.
L’association à un déficit des cellules à GH (growth hormone) et à prolactine est liée à une mutation de Pit-1, gène de différenciation de ces trois souches cellulaires.
En amont de cette différenciation, une mutation de PROP 1 (pour prophet of Pit-1) est responsable d’un déficit plus vaste avec insuffisances en GH, prolactine (PRL), TSH, FSH (follicle stimulating hormone) et LH (luteinizing hormone).
Une absence ou une hypoplasie thyroïdienne peut être due également à une anomalie génétique de la synthèse de TSH.
Des mutations ponctuelles ou non-sens ont été décrites au niveau du gène de la bêta-TSH.
L’anomalie porte sur la structure de la bêta-TSH qui empêche sa liaison avec la sous-unité alpha. Dans tous les cas, la sous-unité alpha est élevée et augmente par la TRH, alors que les dosages actuels de la TSH, qui reconnaissent la sous-unité bêta conduisent à un test à la TRH négatif.
Hypothyroïdie par perte de sensibilité à la TSH  : mutations ponctuelles inactivatrices du gène du récepteur de la TSH. Lors de l’ostéodystrophie d’Albright, par mutations au niveau du gène des protéines Gs, un aspect semblable peut être rencontré. Hypothyroïdie à thyroïde de volume normal à la palpation, pouvant apparaître légèrement hypertrophiée en échographie ; la TSH y est élevée mais inactive. L’expressivité dépend la gravité des mutations, allant de l’athyréose à une glande en place qui a un volume normal ou subnormal qui résiste à la TSH et s’exprime par une hypothyroïdie partielle compensée.
Hypothyroïdie par anomalies du développement embryonnaire de la thyroïde  : par agénésie / ectopie thyroïdienne, mutation du gène de PAX 8 décrite chez un enfant avec ectopie.
D’autres mutations situées au niveau des gènes de TTF 2 et du récepteur de TSH semblent pouvoir donner un continuum d’anomalies morphogénétiques allant de l’agénésie à l’hypoplasie en passant par l’ectopie.
Hypothyroïdie par défaut d’organification de l’iodure  : Trouble le plus fréquent et dont le diagnostic est le plus simple avec gros goitre , parfois nodulaire (si associé à une surdité par malformation de l’oreille interne (cochlée dilatée, malformée, avec nombre réduit de spires, dilatation pouvant s’étendre aux structures voisines)., = syndrome de Pendred) avec TSH élevée, F-T4 basse, Tg et fixation de l’iode radioactif élevées et surtout test de décharge au perchlorate de l’iode intrathyroïdien positif (diminution d’au moins un tiers par l’absorption d’un analogue de l’iode (perchlorate ou thiocyanate) qui pénètre dans la cellule et, en chassant l’iode en excès puisque non utilisé), par mutations du gène de la peroxydase thyroïdienne (TPO).
Syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes : Surdimutité, goitre, épiphyses ponctuées et anomalie du proteine binded iodine (PBI). On distingue :
Forme étendue à l’ensemble des tissus avec tableau d’hypothyroïdie et TSH normale, F-T4 et Tg élevées, fixation élevée et non réponse à la L-T4 ;
Forme limitée à l’hypophyse, avec élévation de la TSH, hyperthyroïdie par élévation des hormones thyroïdiennes.
Anomalie du gène du récepteur nucléaire bêta de la T3 (nombreuses mutations décrites)
http://www.medix.free.fr/cours/endocrinologie-thyroidienne.php
http://www.thyroidmanager.org/chapter/defects-in-thyroid-hormone-supply/



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