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Biologie moléculaire et cancer de l’endomètre


On peut distinguer 2 types principaux d’adénocarcinomes endométriaux (1) :
- La catégorie la plus fréquente (80-85 %) survient dans un contexte de stimulation œstrogénique et d’hyperplasie endométriale +/- atypique, chez des femmes pré ou périménopausées, obèses, hypertendues, diabétiques, infertiles, des utilisateurs d’œstrogènes sur de longues périodes et chez des patientes avec hyperplasie endométriale marquée. Ces tumeurs sont de faible grade, œstrogénosensibles, peu invasives, de type endométrioïde, adéno-acanthome, cilié, mucineux ou sécrétoire.
Selon un modèle dualiste, ces carcinomes seraient dus à une instabilité microsatellitaire avec des mutations de PTEN (phosphate and tensin homologue deleted on chromosome ten), k-Ras (codon 12) et de bêta-caténine (CTNNB1) (2-4). Dans les carcinomes endométrioïdes FIGO grades 1 / 2, de stade I / II , les facteurs de mauvais pronostic sont : âge (HR 1.07, 95% CI 1.03-1.10), mutation de CTNNB1 (HR 5.97, 95% CI 2.69-13.21), mutation P53 (HR 4.07, 95% CI 1.57-10.54) en multivariée. CTNNB1 est corrélé à des tumeurs débutantes de stade et grade faible avec peu / pas d’invasion vasculaire Mod Pathol. 2017 Jul ;30(7):1032-1041
Une MSI est décrite dans 75 % des carcinomes endométriaux associés à HNPCC (28 à 80 % si association cancer endomètre et du colon dont le premier avant l’âge de 50 ans (5)), ainsi que dans 11 à 30 % des formes sporadiques (plus fréquent dans forme endométrioïde) (6 ;7), plus fréquente dans les formes évoluées avec nécrose, mucineuse ou solide-kystique pour d’autres auteurs (7-9). Les formes liées à HNPCC sont peu différenciées avec une importante stroma réaction lymphoïde, des TIL (tumor infiltrating lymphocytes) et des perméations vasculaires (10), ressemblant ainsi aux formes coliques, cette différence morphologique est statistiquement prouvée avec les formes sporadiques.
- La 2ème catégorie est plus rare et se développe de novo sans contexte d’hyperœstrogénie ni d’hyperplasie, chez des patientes âgées postménopausées avec des tumeurs non endométrioïdes de haut grade, infiltrantes de type séreux, à cellules claires ou adénosquameux, voire neuroendocrine, certaines tumeurs indifférenciées ont une composante endométrioïde de bas grade = adénocarcinome endométrioïde dédifférencié (Hum Pathol. 2018 Feb ;72:100-106), qui sont agressives, œstrogénorésistantes, dans un contexte de polypes ou de métaplasie sur endomètre atrophique, ces cas seraient dus à des LOH et anomalies de p53 (4).
Série de 4 cas dédifférenciés avec composante neuroendocrine prédominante ≥70%, perte d’une proteine MMR dans 2/4 cas, toutes sont beta caténine - ; positives pour SMARCB1 (INI1) et ARID1A en nucléaire Hum Pathol. 2018 Feb ;72:100-106. Toute composante mixte mérite d’être décrite = endométrioïde + séreux ou cellules claires, dans une série de 69 carcinomes mixtes comparés à 186 endométrioïdes (dont 117 G3), 31 séreux et 38 cellules claires. Si composante de type 2 > 5% cela impacte le pronostic Hum Pathol. 2017 Apr ;62:99-107.
Les anomalies de p53 se voient surtout dans les stades avancés et non dans l’hyperplasie (phénomène tardif ou correspondant à une évolution virulente). WT1 et p53 sont associés à la forme non-endométrioïde de carcinome endométrial, et inversement corrélés à RE/RP, WT1 est associé à haut grade, invasion profonde et stade avancé Pathol Res Pract. 2013 Jan 15 ;209(1):19-23. Série de 43 carcinomes endométriaux de haut grade purs (n=32), mixtes avec du séreux (n=9) ou cellules claires (n=2) étudiés avec p53, p16, RE, mammaglobine. Une forte expression de p53 et p16 dans 17/43 (40%) a fait modifier le diagnostic en carcinome séreux tous mammaglobine -, RE + dans 6 (35%) cas. Les 26 endométrioïdes de haut grade sont p 53 sauvage dans 25 (96%) cas, partiellement p16 + dans 20 (77%) cas, mammaglobine + dans 8 (31%) et RE + dans 19 (73%) cas. Les séreux étant de plus mauvais pronostic Mod Pathol. 2018 Feb ;31(2):358-364. Cet article est criticable car les auteurs ont substitué au type histologique la p53 et p16, or p53 est un facteur de mauvais pronostic dans le carcinome endométrioïde et p16 peut être exprimé dans les formes de haut grade. Ces auteurs ont de facto décidé que les carcinomes endométrioïdes de haut grade p53 + sont en fait des carcinomes séreux. Cliniquement cela ne change pas grand chose, scientifiquement c’est une hérésie on remplace un critère universellement employé de grade (zones solides, atypies, mitoses, perméations, invasion) et de type histologique (agencement architectural, forme des cellules) par un immunomarquage, ce n’est plus de l’anatomie pathologique c’est une Pétition de principe (petitio principii) = raisonnement dont la vérité de la conclusion est affirmée ou présupposée dans au moins une des prémisses, en fait on part du principe qu’on connaît d’emblée le résultat. On substitue à une évaluation histologique un marquage, simplement parce que des articles ont décrit une certaine corrélation, en effet la plupart des carcinomes endométrioïdes sont de bas grade et la plupart des séreux de haut grade, donc fatalement comme p53 et p16 sont corrélés au grade, ils le seront statistiquement au type histologique.
Il existe bien sur de nombreuses exceptions à cette règle, les formes non endométrioïdes peuvent à l’occasion présenter une MSI, elles peuvent se développer de novo par mutations de p53 ou LOH mais aussi par dédifférenciation d’un carcinome endométrioïde (9). Des études en DNA micro-arrays (puces à ADN) ont déjà eu lieu, elles sont pour le moment des études préliminaires de faisabilité sans répercussions utiles (11), les gènes dont l’expression est différente dans le cancer sont le plus souvent délétés et appartiennent à des fonctions très différentes (cycle cellulaire, interaction cellule/ cellule, réponse hormonale etc…)
De rares cas de carcinome endométrial se sont développés dans un contexte de syndrome de Stein-Leventhal, toujours de très bon pronostic sans métastases ni récidive ressemblant beaucoup aux carcinomes développés lors de tumeurs ovariennes fonctionnelles. Association possible à un syndrome de Turner dont on ne sait pas s’il est dû au traitement par œstrogènes ou au phénotype propre.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/endometrial/healthprofessional/

Malgré ces détournements de principes éthiques et de raisonnement, depuis 2019 la pression est à nouveau mise pour imposer la biologie moléculaire dans les tumeurs gynécologiques, avec comme souvent d’abord une application aux cas les plus graves puis progressivement une application +/- systématique or on le rappelle le pronostic du cancer de l’endomètre est bon avec 84.5 % de survie à 5 ans tous stades et types histologiques confondus, le pronostic est plus mauvais (moins bon) si non endométrioïde ou si N+ ou métas à distace dont essaimage péritonéal.
Grosso modo il existe une corrélation entre biologie moléculaire
Biologie moléculaire Nature 2013 ;497:67 :
formes ultramutées avec mutations de polymérase epsilon (POLE), parmi ces tumeurs on a des endométrioïdes de haut grade (mutation dans le domaine exonucléase de la polymérase impliqué dans la réparation et réplication de l’ADN, mutations fréquentes mais bon pronostic :
tumeurs MSS (microsatellite stable) = 6% des bas grades et 17% des haut grades ;
formes hypermutées MSI (microsatellite instable) avec mismatch repair (MMR) défectueux : avec méthylation fréquente de MLH1et diminution d’expression deMLH1 = 29% des bas grades et 54% des haut grades (NB dans le digestif les MSI sont de meilleur pronostic que les MSS car souvent diploïdes et colloïdes) or dans l’endomètre on voit une surreprésentation des haut grades ;
faible taux de mutations peu d’anomalies du nombre de copies de p53 dont 92% présentent une altération de PI3K = 60% des bas grades et 9% des haut grades ; 2% des séreux et 25% des mixtes ;
faible taux de mutations mais taux élevé d’anomalies du nombre de copies de p53 = > 95% des séreux et 75% des mixtes
De multiples fois l’article princeps de nature a été recopié, Mod Pathol. 2015 Jun ;28(6):836-44 , Mod Pathol.2018 Dec ;31(12):1851-1861 cette dernière série cantonnée aux tumeurs de haut grade qui sont très minoritaires qui distingue 5 groupes avec dans l’ordre croissant de malignité MSI POLE muté, profil moléculaire non spécifique sans dommage de l’ADN, p 53 muté / Non Homologous End-Joining négatif, profil moléculaire non spécifique avec dommage de l’ADN élevé, p 53 muté / Non Homologous End-Joining positif, donc on voit que l’on ne distingue pas les mêmes groupes à risque d’une étude à l’autre, il existe donc les plus grandes réserves à appliquer la biologie moléculaire aux cancers de l’endomètre d’autant plus que la classification similaire en biologie moléculairedécrite de puis plus de 10 ans n’a jamais été appliquée en clinique or les cancers de l’endomètre et du sein partagent de nombreuses similitudes
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixendometrialadenocarcinomacyto.html

Reference List

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