» FOIE Cholangiocarcinome intrahépatique

Cholangiocarcinome intrahépatique


Le Cholangiocarcinome (1-4) AJSP 2000 ;24:870. Ann Pathol.2010 Dec ;30(6):455-63

Les tumeurs malignes des voies biliaires intrahépathiques sont plus rares (10% des primitifs) que les tumeurs malignes des hépatocytes (sauf dans les régions infestées de douves tel la Thaïlande et le Laos > 90% des cancers du foie) et n’ont pas de relation directe avec la cirrhose, leur incidence croît, absence de prédominance masculine. Certains cas surviennent sur maladie de Caroli (voies biliaires intrahépathiques dilatées de façon congénitale), cirrhose non alcoolique, hamartome biliaire (complexe de Von Meyenburg) (5), maladie polykystique dominante, cholangite sclérosante primitive, RCUH ou dans un contexte de fibrose hépatique congénitale, chez des patients avec une infestation parasitaire du foie par clonorchis sinensis ou opisthorchis viverrini, suite à une administration de thorotrast (6), à un traitement par stéroïde anabolisant ou secondairement à une hépatolithiase (souvent associé à une clonorchiase) et se présentant sous forme d’un carcinome in situ papillaire (7). Association assez fréquente à un déficit en A1AT (8), parfois à une hémochromatose (2). Association possible à alcoolisme, RTE, œstroprogestatifs

La plupart des cas de cholangiocarcinome surviennent après l’âge de 60 ans (30 à 80 ans), prédominance masculine.

Clinique  : douleurs abdominales, amaigrissement, ictère, œdème, ascite et cholangite, si atteinte hilaire. Si périphérique ne devient symptomatique qu’après avoir atteint une grande taille.

Imagerie  : A l’échographie : masse tumorale souvent hypo-échogène avec inconstamment une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques. Au scanner : masse hypodense, se rehaussant faiblement après injection de produit de contraste, parfois, des nodules satellites en périphérie, une fibrose centrale plus hypodense ou des calcifications peuvent être notés. Le bilan topographique de l’extension tumorale biliaire est donné par l’opacification directe des voies biliaires (CPRE ou transhépatique), toujours complété par une dérivation biliaire. On préfère une cholangio-IRM, moins agressive (lésion hyperintense en T2, l’injection de gadolinium facilite l’identification de la tumeur qui se rehausse).

Les problèmes diagnostiques concernent la distinction entre formes infiltrantes et cholangite sclérosante, et entre tumeur biliaire et extension tumorale de voisinage : estomac, vésicule biliaire, métastases... Le bilan préopératoire doit déterminer si les critères de résécabilité sont remplis : extension tumorale parenchymateuse limitée, respect d’un canal hépatique, absence de N+ ou de métastase controlatérale, et enfin intégrité de la branche artérielle et portale opposée à la lésion. Mais l’extension tumorale est souvent sous-estimée, avec les infiltrations lymphatiques de très petite taille.

Le cholangiocarcinome périphérique en imagerie en coupes présente : dilatation importante segmentaire, lobaire, voire diffuse, des voies biliaires intrahépatiques +/- masse centrale, hypoéchogène et homogène. Le contenu intrabiliaire peut apparaître échogène en échographie ou avec un signal tissulaire en IRM. 

Au scanner, ce contenu est plus dense que la bile, en raison d’une sécrétion tumorale de mucine. Dans la forme papillaire, la tumeur peut être kystique, rendant le diagnostic différentiel avec un cystadénocarcinome difficile, avec au scanner une masse arrondie sans capsule à contours irréguliers et cicatrice centrale dans 30 % des cas.

Après contraste, le rehaussement périphérique est net avec rétraction souscapsulaire du foie.

Le produit de contraste s’accumule dans la masse sur acquisitions tardives au scanner.

En IRM, le cholangiocarcinome est hétérogène dans 50 % des cas, hypo-intense en T1 et hyperintense plus ou moins marqué en T2. Un aspect de cicatrice centrale hyperintense en T2 est parfois visualisé. Après gadolinium, le rehaussement périphérique est modéré et progressif. La zone centrale de la tumeur s’opacifie pas ou peu, et uniquement sur les clichés très tardifs.

On distingue 3 modes de croissance :

Forme expansive : limites nettes, faible densité avec renforcement périphérique

Forme péricanalaire : infiltration diffuse le long du pédicule portal avec une petite masse hilaire on recherche une modification de calibre et de rigidité des canaux à la cholangiographie.

Forme intracanalaire : confiné à un canal biliaire dilaté (9), parfois kystique +/- masse intracanalaire, accumulation de mucus dans 30% des cas.

Artériographie :
image lacunaire ou tumeur mal limitée modérément hypervasculaire.

http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/edicerf/DIGESTIF/9DG.html

http://www.medix.free.fr/rub/tumeurs-hepatiques-malignes-primitives.php

Macroscopie  : tumeur ferme et blanc-gris du fait de la grande quantité de stroma fibreux associé, nodulaire ou diffuse, parfois massive. Multicentricité fréquente, on note de façon assez rare une invasion de la veine porte ou de ses branches ainsi que des formes intracanalaires. Les nodules sous capsulaires s’ombiliquent, remaniements nécrotico-hémorragiques moins fréquents que dans l’hépatocarcinome, possibilité de calcifications. On distingue la forme périphérique plus fréquente et la forme hilaire (10). Comme en radiologie on distingue une forme nodulaire qui présente surtout un risque de récidives locales, une forme péricanalaire, responsable d’obstruction et un risque ganglionnaire porte et une forme papillaire intracanalaire, qui est rare (11).

L’extension tumorale se fait dans le parenchyme, pédicule portal et canaux biliaires, métastases intrahépatiques précoces ainsi que l’atteinte vasculaire ; Pus rarement extension intraluminale extensive.

Forme nodulaire  : masse intraparenchymateuse, limitée, arrondie / polylobée, ferme, blanche, souvent volumineuse avec nodules satellites, parfois rétraction capsulaire en regard de la tumeur, dans le hile, masse + petite avec dilatation des canaux hépatiques droit et gauche. Images  : #0, #1, #2

Forme péricanalaire  : sténose indurée blanchâtre du canal biliaire + infiltration péricanalaire avec et dilatation d’amont. Images  : #0, forme Klastkin

Forme papillaire intracanalaire  : prolifération intracanalaire, souvent découverte précocement, polypoïde, n’envahissant la paroi biliaire que tardivement, parfois multifocal avec tableau de papillomatose biliaire

Images  : #2, #3, #4

Histologie  : adénocarcinome avec structures pseudocanalaires bordées par un revêtement cubocylindrique, possibilité d’agencement cribriforme, tubulaire, alvéolaire, ou papillaire si développé dans les grands canaux (hépatolithiase). Un aspect commun de grande signification diagnostique est l’hétérogénéité des cellules épithéliales néoplasiques à l’intérieur d’une même glande. Ces tumeurs montrent une grande tendance infiltrante entre les travées hépatocytaires, le long des sinusoïdes, des parois canalaires avec des perméations vasculaires et/ou périnerveuses qui peuvent se voir jusque dans 80% des cas (12).

Le stroma est le plus souvent abondant, desmoplasique et agencé de façon circonférentielle autour des glandes néoplasiques.

Dans la forme intracanalaire  : papilles bordées de grandes cellules cylindriques carcinomateuses +/- bien différenciées, axes papillaires fibro-inflammatoires. La prolifération est souvent endoluminale pure, non invasive, si invasion architecture tubulopapillaire.

Les colorations aux mucines sont presque toujours positives, la mucosécrétion pouvant être abondante et s’accompagner de formation de cellules en bague à chaton ou de carcinome colloïde.

La néoplasie intra-épithéliale biliaire (BlIN) est une lésion plane / micropapillaire dont l’épithélium présente des atypies cytonucléaires, profil immunohistochimique biliaire (CK 7+/ CK 20 - / MUC2 -)

La néoplasie papillaire intracanalaire du tractus biliaire (IPN-B) est papillaire, mucineuse avec dilatation d’amont avec possibilité de différents types cellulaires (pancréatobiliaire (MUC1, MUC5AC, MUC6), intestinal (MUC2, CDX2, MUC5AC (surtout si associé à une lithiase intrahépatique)) et gastrique (MUC5AC) ou oncocytaire (MUC5AC, MUC6)) (Hum Pathol 2009 ;40:1543), similaire aux néoplasmes papillaires mucineux intracanalaires du pancréas avec de nombreuses papilles bordées par des cellules cylindriques pseudo stratifiées ou des cellules cubiques voire oncocytaires (13), cette pathologie est hétérog (Am J Surg Pathol 2011 ;35:512). Positivité de Claudine18 (Virchows Arch 2011 ;459:73). Ceci correspond aux anciens : papillomatose biliaire, cholangiocarcinome papillaire / intracanalaire.

Possibilité de métaplasie malpighienne pouvant donner un aspect adénosquameux, squameux voire muco-épidermoïde (14). Rares cas avec cellules géantes ostéoclastiques associées ou montrant une composante fusiforme sarcomatoïde (15), ou d’aspect anaplasique (16), ou à cellules claires (17). Absence de bile. Il existe une forme papillaire intracanalaire, avec variante oncocytaire. Cette dernière se caractérise par une volumineuse masse de 7 à 20 cm, kystique (cytoplasme abondant éosinophile, granulaire, nucléole central) (18).

Sont considérés comme lésions prénéoplasiques, la métaplasie intestinale, l’hyperplasie classique ou atypique et le carcinome in situ.

Images histologiques : #0, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #1, sur Caroli, #5, #8, #6, #7, + complexes de von Meyenburg, Forme oncocytaire, cas clinique

Il existe une forme rare de type lymphoépithéliome (19 ;20) AJSP 2001 ;25:516, Mod Path 2001 ;14:527, Am J Clin Pathol.2014 Nov ;142(5):670-4 liée à l’EBV, agencement syncytial de cellules indifférenciées et glandes sur stroma lymphoplasmocytaire riche en T, parfois réaction granulomateuse EBV + ou lymphoépithélial-like (21). Dans une série avec prédominance féminine (3/1), moyenne de 68 ans sur foie non cirrhotique, pas d’EBV Arch Pathol Lab Med. 2014 Sep ;138(9):1193-202.

Images : #1, #2, CK19, EBER, #3, #4, #5, #6, #7

Forme intracanalaire  : excroissances roses-blanches papillaires dans des canaux dilatés, avec épithélium papillaire et aplati, non invasif par définition, imite une tumeur villeuse bordé par revêtement cylindrique mucineux et aplati. Images histologiques  :

Immunohistochimie  : réactivité constante pour la CK 7 / 8 et 19, l’EMA et l’ACE polyclonal, la positivité de l’ACE n’est pas du type canaliculaire tel qu’on l’observe dans l’hépatocarcinome avec les anticorps polyclonaux, mais cytoplasmique et apical comme dans les adénocarcinomes du tractus digestif. Positivité de : Mucine (quasi constante), CAM 5.2, AE1-AE3, CK 903 (74%), BerEp4, CA19.9 + + et CD 7+ (90%) (22), MUC1/2/3 (4), CAIX (anhydrase carbonique IX) dans 90% vs 15% des HCC Am J Clin Pathol. 2014 Feb ;141(2):219-25 , pVHL (71%), S100P + (27%), CK 17 + (12%)

Négativité de : CK 20, hépatocyte, AFP, Hep par, CD 10 (23), CD5 La forme périphérique est souvent CK7+/CK20 -, la forme hilaire souvent CK7+/CK20+. TTF1 – dans 90% des cas (TTF1 - et CK 19 + sont en faveur du cholangiocarcinome versus hépatocarcinome) (24).

Facteurs pronostiques  : perméations vasculaires, métastases intra-hépatiques et N+, limites atteintes

Diagnostic différentiel  :

- quasi impossible avec une métastase du tractus biliaire ou pancréatique, CK 20 + si métastase du colon. Présence d’une incidence élevée de mutation du gène ras, la combinaison de HPC 2 (human pancreatic cancer fusion #2) et N-cadhérine. HPC2 est + dans 80% des K pancréas, 82% des K ampullaires, 32% des cholangiocarcinomes. A l’opposé la N-cadhérine marque 27% des k du pancréas et 58% des cholangiocarcinomes. Les K de la vésicule et du colon sont double négatifs. Ces 2 marqueurs peuvent aider entre cancer pancréatique et cholangiocarcinome Hum Pathol. 2012 Oct ;43(10):1583-9

- hamartome biliaire en particulier dans un contexte d’adénocarcinome (absence d’atypies, de mitoses, de structures cribriformes ou de perméations.

- hépatocarcinome pseudo glandulaire : pas de mucine, ACE polyclonal + membranaire, Hep par 1 +, CK7 et 19 -

- cholangite sclérosante : si extension péricanalaire du cholangiocarcinome, recherche de signes de malignité : atypies infiltration diffuse de la paroi des canaux, invasion périnerveuse.

Lésions précurseurs : (1)

- NIE biliaire : projections micropapillaires et pluristratification nucléaire, perte de polarité, N/C accru, hyperchromasie nucléaire ; il s’agit d’un équivalent de la tumeur mucineuse papillaire intracanalaire du pancréas, on y retrouve tous les degrés de prolifération passant de la dysplasie, par le CIS ou le carcinome infiltrant (voir tumeur mucineuse papillaire intracanalaire dans pancréas) (25). En cas de douve, desquamation du revêtement puis hyperplasie, fibrose péricanalaire, inflammation et métaplasie caliciforme, puis dysplasie. Si hépatolithiase aspect de cholangite avec prolifération du revêtement et multiples foyers de dysplasie.

- Papillomatose biliaire : Dans cette pathologie rare, à prédominance masculine (2/1) de l’adulte (40 à 70 ans) qui se manifeste par un ictère obstructif, mucobilie parfois identifiée en cholangioscopie, ampoule béante avec écoulement de mucine. Les voies biliaires extra ou intrahépatiques dilatées sont remplies de structures papillaires bordées par un revêtement pancréatobiliaire, gastrique ou intestinal avec degré variable de dysplasie, possibilité d’ulcération ou d’inflammation pariétale, bien que d’aspect bénin, l’évolution est progressive et fatale. L’aspect est très proche de celui des tumeur mucineuse papillaire intracanalaire, avec la même gamme de différenciation. Les formes kystiques peuvent être distinguées des tumeurs kystiques biliaires mucineuses qui présentent une forte prédominance féminine et un stroma de type ovarien. La transformation maligne se caractérise par l’apparition de carcinome in situ, puis de cholangiocarcinome, de type colloïde dans 10-15% des cas. L’évolution est fatale en quelques années par cholangite, insuffisance hépatique et cancer.

- Complexe de Von Meyenburg

- Adénome biliaire : isolé, < 1cm, bien limité sous-capsulaire, petites cellules cubiques, uniformes, pas / peu de lumières glandulaires, persistance d’espaces porte normaux dans la tumeur

- Adénofibrome biliaire  :

- Kystes péribiliaires intrahépatiques (autour des grands canaux biliaires intrahépatiques), lors d’hépatopathies évoluées, vus en échographie, présumés développés à partir des glandes péribiliaires

- Hyperplasie diffuse et multifocale des glandes péribiliaires

Génétique  : mutation fréquentes de Kras (surtout codon 12, puis 13 et 61) et p53, surexpression de c-erbB2 (1), pertes alléliques en 17p et 5q (26)

Pronostic  : plus mauvais que celui de l’HCC, les types histologiques squameux, colloïde et sarcomateux sont péjoratifs ainsi que les cas N+. Métastases dans la moitié des cas (N, poumons, péritoine, surrénales, reins, os), survie moyenne de 6 mois, il n’existe pas de traitement satisfaisant en dehors d’un traitement palliatif par by-pass, inefficacité de la RTE ou chimiothérapie (27). Les patients détectés à un stade précoce, non symptomatiques peuvent bénéficier d’une résection à but curatif avec survie à 3 ans de 64% si N0, une invasion portale, des nodules satellites et T> 5 cm sont de mauvais pronostic (27). Une transplantation hépatique est possible si N0 et pas d’atteinte vasculaire.

Traitement  :
La prise en charge des cancers biliaires est complexe et mal codifiée. Seule la résection chirurgicale avec des marges indemnes (R0) permet des survies prolongées. Elle doit toujours être discutée, au sein d’une réunion de concertation pluridisciplinaire en oncologie.

 

Patient opérable et tumeur résécable

Drainage biliaire pré-opératoire pour
diminuer la morbidité (50%) et la mortalité (10-15%) élevées des hépatectomies (notamment majeures) sur foie cholestatique [55, 62, 63]. Il peut constituer une aide technique en cas de dissection hilaire difficile, et permet d’effectuer des prélèvements cytologiques. La résection est généralement différée jusqu’à régression suffisante de l’ictère (bilirubinémie < 50 µM). Il comporte un risque lié à la CTH ou à la CRE (pancréatite aiguë,.), d’essaimage tumoral, et surtout d’infection [64]. Les résultats des essais randomisés disponibles (anciens) sont discordants, certains montrant un effet délétère du drainage avant hépatectomie ou duodénopancréatectomie céphalique (DPC) [65-68]. Isolément, son intérêt est discutable ; s’il est effectué, le drainage doit s’intégrer dans une stratégie pré-opératoire, au cours de laquelle il doit drainer le futur foie restant et précéder une éventuelle embolisation portale du foie à réséquer [68-71].

 

Embolisation portale pré-opératoire pour
hypertrophier le futur foie restant (lobe gauche le plus souvent ; secteur postérieur du foie plus rarement) lorsque le volume de celui-ci est inférieur à 30% à la volumétrie TDM [71-75]. Associée à un drainage biliaire du futur foie restant, elle permet d’intervenir en l’absence de cholestase et d’augmenter les réserves hépatiques fonctionnelles, avec pour objectif de diminuer la mortalité et la morbidité postopératoires [71-76].

 


La résection, seule chance de guérison, n’est possible que dans environ 20% des cas tous stades et localisations confondus. Il s’agit le plus souvent de résections majeures (hépatectomie souvent élargie ; DPC, risquée (fistules) sur un pancréas en règle normal), avec une mortalité (5-10%) postopératoire importante, supérieure à celle des résections effectuées pour d’autres indications et des résections biliaires seules (2-4%) [62, 72, 73, 77], d’indication délicate chez des patients souvent âgés et/ou à l’état général altéré : elles ne doivent donc être discutées et effectuées que par des équipes très expérimentées.
La survie à 5 ans après résection est globalement de l’ordre de 10-20% (survie médiane : 12-24 mois). Elle est meilleure en cas de cancer papillaire, de cancer extra-hépatique distal (> 40%) et de cancer de la vésicule superficiel (> 85%). L’ajustement sur le stade atténue cependant ces différences [6, 62, 78-83]. Le caractère R1 de la résection (marges histologiquement positives) divise schématiquement la médiane de survie par deux (9-24 mois contre 19-44 mois) et effondre la survie à 5 ans (0-12% contre 19-57%) [56, 62, 63, 71, 77]. L’envahissement ganglionnaire (survie à 5 ans < 5%), péri-nerveux ou portal est également de mauvais pronostic [71, 84]. L’exploration chirurgicale avec examens histologiques extemporanés, notamment de la ou des tranches de section biliaires, est donc essentielle. L’intervention comprend :

Une résection monobloc du segment biliaire tumoral. En cas de cholangiocarcinome intra-hépatique périphérique, cette résection se confond avec celle des segments hépatiques envahis. Après résection de la convergence biliaire principale et du canal hépatique commun (tumeurs péri-hilaires) ou de la voie biliaire principale (cholangiocarcinome extra-hépatique, cancer vésiculaire avancé ou envahissant le cystique [85, 86]), la reconstruction biliaire fait appel à une anastomose hépatico-jéjunale termino-latérale trans-mésocolique sur anse en Y suffisamment longue (60 à 70 cm) pour éviter tout reflux ;

Un curage ganglionnaire régional (pédiculaire et artériel hépatique, voire coeliaque). L’intérêt d’un curage étendu au rétro-duodénopancréas, voire plus [87], n’est pas démontré, sauf pour les cancers vésiculaires avancés ;

Si nécessaire une résection hépatique ou une DPC (recoupe biliaire basse envahie, cancer du tiers inférieur de la voie biliaire principale), voire exceptionnellement les deux [71, 82, 88-90]. Le choix du type de résection hépatique est guidé par l’existence d’une dysmorphie hépatique (atrophie d’un lobe) et/ou d’une atteinte vasculaire unilatérale, et par l’extension biliaire, qui, même limitée, peut nécessiter une résection parfois majeure [71, 91]. Ainsi, l’atteinte du plafond de la convergence biliaire principale (type supérieur ou égal à 2 de Bismuth) impose la résection du segment I (lobe caudé ou lobe de Spiegel), car ses canaux biliaires sont alors envahis dans environ 90% des cas [55, 56, 62, 63, 92, 93]. Par ailleurs, la longueur anatomiquement plus grande du canal hépatique gauche fait habituellement préférer l’hépatectomie droite ;

Si nécessaire une résection portale, et/ou exceptionnellement artérielle hépatique [57, 94-96] ;

Si nécessaire la résection d’organes envahis par contiguité (côlon, estomac).

En résumé :

Cholangiocarcinomes périphériques : résection des segments hépatiques envahis

Cholangiocarcinomes péri-hilaires : résection biliaire et hépatique

Cholangiocarcinomes extra-hépatiques :

Tiers supérieur : idem tumeurs péri-hilaires

Tiers moyen : résection biliaire, habituellement sans résection hépatique ou pancréatique

Tiers inférieur : DPC

Cancers vésiculaires :

Superficiels (limités à la muqueuse, sans embole lymphatique ni péri-nerveux et avec ganglion cystique indemne) : cholécystectomie seule [97, 98]

Atteinte de la musculeuse (notamment sur la paroi juxta-hépatique) : au minimum résection du lit vésiculaire (segment V et partie antérieure et inférieure du segment IV), voire bi- ou tri-segmentectomie (IV, V, +/- VI) ou hépatectomie droite élargie au segment IV [99, 100], avec résection large des orifices de trocards en cas de réintervention après cholécystectomie laparoscopique [101, 102]

Un compte-rendu anatomopathologique standardisé doit être établi : carcinome in situ ou CSP associés, type tumoral, grade, stade, marges (R0, R1, R2), envahissement lymphatique, vasculaire, péri-nerveux, ganglionnaire, viscéral de contiguité et métastatique.

 

Traitement néo-adjuvant


Les traitements néo-adjuvants sont fréquemment impossibles du fait de l’ictère et de l’altération de l’état général. Il n’existe pas d’essai randomisé de chimiothérapie (CT), radiothérapie (RT) ou radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante. Des essais non randomisés sur de petits effectifs ont suggéré un bénéfice de la RCT néo-adjuvante chez des patients sélectionnés, en terme de réponse pathologique parfois complète et de taux de résection R0 [103]. Une courte étude de phase II a montré une réponse tumorale locale suivie d’une résection chirurgicale R0 après thérapie photodynamique (TPD) chez 7 patients, avec toutefois récidive chez 17% à 1 an [104].

 

Traitement adjuvant

CT adjuvante


Un seul essai randomisé, méthodologiquement critiquable (inclusion de cancers ampullaires et pancréatiques, nombreux patients exclus de l’analyse, critères d’éligibilité non respectés), a suggéré un bénéfice d’une CT adjuvante (5FU continu-mitomycine C puis 5FU oral) en terme de survie à 5 ans dans le seul sous-groupe des patients opérés d’un cancer de la vésicule biliaire (26% vs 14%, p = 0,04). En revanche, l’analyse globale de tous les patients avec cancer biliaire ne montrait pas de bénéfice de survie avec la CT adjuvante, que ce soit après résection R0 ou non [105].

 

RT adjuvante


Des essais (non randomisés) ont suggéré un bénéfice de survie avec la RT administrée à la dose de 45 à 60 Gy (les doses les plus fortes étant habituellement administrées en cas de marges positives), seule ou associée à une RT peropératoire, notamment en cas de marges positives ou d’envahissement ganglionnaire [106-108]. D’autres études n’ont pas montré de bénéfice, notamment de réduction du risque de récidive locale [109]. L’addition d’une curiethérapie endobiliaire à la RT externe ne paraît pas apporter de bénéfice de survie, et peut même être délétère (augmentation significative du taux d’angiocholites et de fuites biliaires) [110, 111].

 

RCT adjuvante


Il n’existe pas d’essai randomisé de RCT adjuvante. Des essais non randomisés (par exemple, 40 Gy plus 5FU bolus) ont suggéré un bénéfice de survie [112, 113], notamment en cas de marges positives (R1, mais non R2) [114, 115]. Le bénéfice en cas de marges négatives est là aussi incertain. Enfin, une étude rétrospective n’a pas montré de bénéfice de la RCT adjuvante sur la RT adjuvante seule [116].

REFERENCE : Le drainage biliaire doit être évité avant évaluation de la résécabilité, et avant résection à visée curative, hormis délai important à l’intervention, indication d’embolisation portale, angiocholite grave, dénutrition sévère ou ictère majeur (bilirubinémie > 200 µM) (niveau de la recommandation : grade A)

Une embolisation portale doit être discutée avant résection hépatique majeure (niveau de la recommandation : grade C)

L’objectif de la résection doit être d’obtenir des marges saines (R0), facteur pronostique indépendant (niveau de la recommandation : grade B)

Il n’y a pas d’indication à une CT, RT ou RCT néo-adjuvante ou adjuvante (niveau de la recommandation : grade C)

ESSAIS THERAPEUTIQUES : aucun

 

Transplantation hépatique


Les taux de survie 5 ans après transplantation hépatique pour cancer biliaire résécable ou non résécable sont de l’ordre de 25-30% ; cependant, la majorité des patients récidivent dans les 2 ans [117-123]. Cependant, des taux de survie à 5 ans atteignant 80% ont été obtenus chez des patients très sélectionnés (tumeur unique < 3 cm) [124], notamment dans des études pilotes chez des patients avec cholangiocarcinome péri-hilaire stade I-II comportant une RCT et une curiethérapie néo-adjuvantes [125]. Les exentérations sus-mésocoliques suivies de transplantations en grappe du foie et du bloc duodénopancréatique (cluster) sont grevées d’une lourde mortalité péri-opératoire et sont pratiquement abandonnées aujourd’hui [118].

REFERENCE : Les cancers biliaires ne sont pas une indication validée de transplantation hépatique, qui ne devrait être effectuée que dans le cadre d’essais cliniques dans des situations particulières (cancer débutant sur CSP avec donneur vivant disponible,.) (niveau de la recommandation : grade B).

 

Tumeur non résécable et/ou patient inopérable :
La survie médiane en cas de tumeur non résécable est de 9-15 mois [6-8]. Le décès survient principalement par insuffisance hépatocellulaire ou infection biliaire. Compte tenu de cette courte espérance de vie, l’objectif premier du traitement palliatif doit être le maintien ou l’amélioration de la qualité de vie (ictère, prurit, douleur), l’augmentation de la survie ne devant être qu’un objectif secondaire. Ce traitement palliatif ne doit pas être différé du seul fait de l’absence de confirmation histologique.

 


Les résections palliatives sur le plan macroscopique (R2) n’ont pas d’intérêt, la survie étant comparable à celle après traitement palliatif endoscopique. Les dérivations (et les intubations transtumorales) biliaires chirurgicales n’ont pas été démontrées supérieures au drainage prothétique en termes de qualité de vie ou de durée de survie, avec une mortalité (> 25% dans plusieurs séries) et une morbidité non négligeables ; toutefois, le drainage biliaire chirurgical permet généralement une palliation prolongée à la totalité de la survie des patients [126-129]. S’il est effectué, une cholécystectomie peut être associée afin d’éviter les complications infectieuses (cholécystite). Une dérivation digestive (gastrojéjunostomie) est recommandée en cas de cholangiocarcinome extra-hépatique distal [130]. L’efficacité antalgique de la neurolyse cœliaque n’est pas démontrée au cours des cancers biliaires.

 


Le drainage biliaire constitue la principale mesure thérapeutique palliative en cas de tumeur non résécable ou chez les patients inopérables. Il est indispensable en cas d’angiocholite, de prurit incontrôlé, et si une bilirubinémie normale est requise avant CT [6, 8]. Il allonge la survie des patients. Le drainage doit être le plus complet possible, en privilégiant les secteurs fonctionnels et en minimisant le risque iatrogène (drainage de tout secteur opacifié, antibiothérapie). Il doit être confié à un centre expert possédant les compétences en endoscopie et en radiologie interventionnelle, qui doivent fréquemment être utilisées successivement ou simultanément, notamment en cas de tumeurs péri-hilaires complexes. La cholangio-IRM, éventuellement complétée par une TDM, est dans cette situation l’examen de choix pour planifier la pose de prothèse(s), afin de limiter le risque d’angiocholite post-procédure [131].
La voie d’abord dépend du site et de l’extension du cancer : endoscopique dans les cholangiocarcinomes extra-hépatiques (percutanée si échec), endoscopique ou percutanée (selon les compétences locales) dans les cholangiocarcinomes péri-hilaires de type II à IV. Il n’y a pas de recommandation actuelle concernant le choix du type de prothèse [132-134]. Les prothèses métalliques, plus longtemps perméables, ont été démontrées par des essais randomisés plus efficaces et plus économiques que les prothèses plastiques en cas de survie présumée supérieure à 6 mois (notamment en l’absence de métastases hépatiques et de taille tumorale < 3 cm) ; une alternative est le changement systématique de prothèse plastique tous les 3 mois [135-141]. La plus longue perméabilité des prothèses couvertes n’est pas démontrée, et pourrait être contrebalancée par une incidence supérieure de cholécystites et pancréatites aiguës [142-144]. Aucun essai randomisé n’a démontré l’efficacité d’une intervention médicamenteuse (acide ursodésoxycholique, antibiotiques,…) dans la prévention de l’obstruction prothétique [145-148]. En cas d’obstruction d’une prothèse métallique, une prothèse plastique peut être placée à l’intérieur ; en cas d’obstruction d’une prothèse plastique, une prothèse métallique doit être discutée en cas d’espérance de vie supérieure à 6 mois. Les prothèses métalliques hilaires sont à réserver strictement aux traitements palliatifs (chirurgie définitivement exclue). La pose d’une prothèse métallique unilatérale sur un obstacle tumoral hilaire pourrait selon certain être aussi efficace qu’une pose bilatérale [131-133]. Cependant, les gestes ultérieurs peuvent être rendus plus difficiles : leur pose doit être soigneusement réfléchie par un opérateur expérimenté. Le drainage externe percutané est la seule solution en cas d’échec ou d’impossibilité du drainage prothétique interne.

 

Autres traitements endoscopiques :
La TPD (injection d’un agent photosensibilisant suivie de l’illumination directe endoscopique de la tumeur) a amélioré significativement la qualité du drainage biliaire, l’index de Karnofsky, la qualité de vie et la survie (493 vs 98 jours, p < 0,0001) par rapport au drainage prothétique biliaire bilatéral seul dans un essai randomisé chez 39 patients atteints de cholangiocarcinome péri-hilaire avancé, au prix d’une toxicité modérée et de certaines contraintes (ablation puis repose des prothèses biliaires, confinement en chambre obscure pendant 3-4 jours après l’injection, répétition des séances). Ces résultats devraient être confirmés par d’autres essais, notamment parce que les patients avec drainage biliaire efficace ont été exclus de cet essai, suggérant qu’une partie du bénéfice pourrait être dû à une amélioration du drainage plutôt qu’à l’effet antitumoral de la TPD [149]. La TPD reste peu accessible en pratique.

 

CT et/ou RT palliatives :
Les cancers biliaires sont relativement chimio- (et radio-) sensibles, mais la tolérance des traitements peut être problématique chez des malades souvent âgés avec comorbidités et à l’état général altéré.

 

RT et RCT palliatives :
Aucun essai randomisé contrôlé n’a démontré un bénéfice de survie de la RT, seule ou associée à une curiethérapie, ou de la RCT comparé au drainage biliaire seul dans les cancers biliaires localement avancés [6, 8, 108, 150-161]. Certaines études ont suggéré une efficacité supérieure de la RCT en cas d’irradiation à forte dose (> 55 Gy) en terme de survie à long terme [161]. Des résultats encourageants ont été rapportés avec une RT conformationnelle associée à une CT régionale [162]. Des réponses objectives tumorales à la RT ou à la RCT ont occasionnellement permis de rendre secondairement résécables des cancers biliaires au cours d’essais de phase II, avec quelques survivants à long terme. La RT ou RCT peut contribuer au contrôle local tumoral [159-162] et symptomatique (décompression biliaire, douleur, perméabilité prothétique) [113, 163, 164].

 

CT palliative systémique :
Un essai contrôlé randomisé (le seul à ce jour) a montré qu’une CT par 5FU, acide folinique +/- etoposide (FELV) augmentait la qualité de vie et la survie par rapport aux soins de support chez des patients avec cancer pancréatique ou biliaire avancé (6,0 vs 2,5 mois, p < 0,01), cependant de façon non significative dans le sous-groupe des patients atteints de cancer biliaire, et au prix d’une toxicité considérable (grade 3-4, 41%) [165]. La revue de plus de 100 essais disponibles (dans la quasi-totalité des cas de petite taille et non contrôlés (phase II)) ne permet pas de démontrer de façon formelle une augmentation de la survie après CT par rapport au drainage biliaire seul [6, 8]. Le taux de réponse objective tumorale (RO) (souvent difficile à apprécier radiologiquement au cours des cancers biliaires) variait entre 0 et 60% :

Monothérapies (cytotoxiques anciens (5FU +/- acide folinique, mitomycine C, cisplatine, etoposide, methotrexate, adriamycine, nitroso-urées) ou récents (tegafur-uracile, irinotécan, docetaxel, paclitaxel,.)) : environ 10% (extrêmes : 0-33%), survie médiane généralement inférieure à 8 mois (extrêmes : 4,5-10 mois) [166-170]

Polychimiothérapies à base de fluoropyrimidines (5FU ou dérivés oraux) : environ 20% (extrêmes : 0-43%), voire 20-30% avec les associations avec le cisplatine ou l’oxaliplatine [166, 171-177], mais toxicité supérieure, et survie médiane généralement inférieure à 10 mois (extrêmes : 5-14 mois)

Gemcitabine en monothérapie : environ 20% (extrêmes : 0-60%), tolérance généralement bonne, survie médiane généralement inférieure à 8 mois (extrêmes : 5-16 mois) [178,179]

Polychimiothérapies à base de gemcitabine (notamment avec sels de platine ou capecitabine) : 30-40% (extrêmes : 9-53%), mais toxicité supérieure, survie médiane de l’ordre de 10 mois (extrêmes : 4,5-15,4 mois) [179-189]

Les meilleurs taux de RO et de survie ont été observés avec les associations 5FU (ou capecitabine) plus sel de platine [172] ± épirubicine (19-43%, 5-11 mois) et gemcitabine plus capecitabine ou sel de platine (cisplatine, oxaliplatine) (10-50%, 4,5-15,4 mois) [183-189]. Une revue systématique récente de 88 essais (2137 patients) suggère un bénéfice marginal de la gemcitabine comparativement au 5FU ou à la capecitabine en terme de taux de RO (22% vs 17%). L’addition d’un sel de platine conférait un bénéfice en terme de taux de RO de 10% avec le 5FU (27% vs 17%), et de 20% avec la gemcitabine (42% vs 22%) [190]. Les résultats préliminaires d’un essai de phase II randomisé multicentrique britannique (UK ABC-01) évaluant la gemcitabine seule ou associée au cisplatine chez 86 patients atteints de cancer biliaire localement avancé ou métastatique suggèrent un bénéfice en termes de taux de RO (15% vs 24%), de contrôle tumoral (58% vs 76%) et de survie sans progression (4,0 mois vs 8,0 mois), au prix d’une toxicité supérieure (asthénie grade 3-4 : 9,1% vs 28,6%) [188]. Une extension en phase III chez 400 patients (UK ABC-02) est en cours. Le schéma GEMOX (gemcitabine à débit de perfusion fixe plus oxaliplatine) a été évalué dans deux essais de phase II multicentriques, français et international, chez 33 et 70 patients atteints de cancer biliaire localement avancé ou métastatique respectivement, avec des résultats encourageants (taux de RO : 24-36% ; survie sans progression : 3,1-5,7 mois ; survie globale : 9,5-15,4 mois) [185,187]. Le schéma GEMOX a l’avantage sur les schémas gemcitabine-cisplatine de ne pas nécessiter d’hyperhydratatation. Il est réalisable même en cas de dysfonction hépatique, et semble pouvoir apporter un bénéfice clinique même chez les patients à l’état général altéré [185,187].

 

Il est à noter que le pronostic, ainsi que la sensibilité à tel ou tel schéma de chimiothérapie, variaient dans certaines études selon le site tumoral primitif (vésicule biliaire, voies biliaires intra-hépatiques, voies biliaires extra-hépatiques). Par exemple, le schéma GEMOX semblait moins efficace en cas d’adénocarcinome de la vésicule biliaire qu’en cas de cholangiocarcinome [187], alors que le schéma CapOX semblait actif en cas d’adénocarcinome de la vésicule biliaire ou de cholangiocarcinome extra-hépatique, mais inactif en cas de cholnagiocarcinome intra-hépatique ’périphérique’ [191]. Il est difficile d’en tirer des règles univoques, compte tenu : 1) du faible effectif de ces études ; 2) de la proportion variable (ou souvent non précisée) de cancers de chaque localisation inclus ; 3) de résultats discordants entre certaines études pour le même schéma de chimiothérapie (activité anti-tumorale préférentielle pour tel site tumoral primitif dans une étude, et pour tel autre dans une autre). Globalement, on peut cependant retenir que les adénocarcinomes de la vésicule biliaire localement avancés ou métastatiques semble avoir un moins bon pronostic que les cholangiocarcinomes, cet élément devant être pris en compte dans l’interprétation des résultats des essais thérapeutiques [183,185,187,192].

 

CT palliative régionale :
La CT ou la chimio-embolisation intra-artérielle hépatique est une approche logique, l’arbre biliaire étant majoritairement vascularisé par l’artère hépatique. Si des taux de réponse encourageants ont été observés dans des études pilotes, les durées de réponse sont courtes, et ces techniques requièrent une équipe expérimentée, ont leur propre iatrogénicité (toxicité hépatique, occlusion de cathéter,.) et exposent à un risque important de progression tumorale extra-hépatique [6, 8, 185].

REFERENCE : Drainage biliaire endoscopique et/ou percutané (prothèse plutôt que drain), ou chirurgical en cas d’échec chez les patients à bonne espérance de vie, ou si tumeur trouvée non résécable lors d’une laparoscopie ou laparotomie (recommandation grade B-C)

Puis traitement à discuter en fonction de l’état général (PS) :

PS supérieur à 2 : abstention

PS entre 0 et 2 :

Cancer non résécable non métastatique : RCT, ou CT (cf cancers métastatiques)

Cancer métastatique : CT par 5FU-cisplatine, ou LV5FU2-cisplatine, ou capecitabine-oxaliplatine, ou gemcitabine seule ou associée à l’oxaliplatine (GEMOX), au cisplatine ou à la capecitabine (avis d’experts)

 

Surveillance

Après traitement curatif


Clinique + échographie hépatique tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois

TDM abdominale en fonction de l’échographie

Radiographie pulmonaire annuelle

Scintigraphie osseuse et TDM cérébrale si signe d’appel

Après traitement palliatif


Après drainage par endoprothèse :

Clinique + bilirubinémie à J8 et J30 puis éventuellement toutes les 6-8 semaines, échographie en cas de cholestase, ou pas de surveillance systématique : échographie, NFS et tests hépatiques en cas de récidive ictérique et/ou signes infectieux

Changement d’endoprothèse en cas d’infection ou d’ictère par dilatation des voies biliaires et non par envahissement tumoral intra-hépatique (échographie)

Radiographie pulmonaire, scintigraphie osseuse ou TDM cérébrale si signe d’appel

Après RCT : évaluation selon le protocole employé : échographie, TDM ou CRM tous les 2 mois

L’intérêt de la répétition des dosages sériques d’un ou plusieurs marqueurs tumoraux pour le suivi au cours du traitement ou la surveillance post-thérapeutique n’est pas démontré.

 

Classification pTNM des cholangiocarcinomes du hile hépatique

 

pT1a : infiltration tumorale de la muqueuse du canal biliaire

pT1b infiltration tumorale de la musculeuse du canal biliaire

pT2 : Infiltration tumorale du tissu conjonctif péri-canalaire

pT3 : Extension tumorale endovasculaire ou aux organes de voisinage

N1 métastase ganglionnaire dans les curages hépatique, cystique, canal hépatique commun et ligament hépatoduodénal.

N2 Métastase ganglionnaire dans un site ganglionnaire distant

M0 absence de métastase viscérale

M1 Métastase à distance (hépatique, péritonéale …)

Stade 1 : T1N0M0 

Stade2 : T0N0M0

Stade3 T1 /2 NI M0

Stade IVa T3, N0/1 M0

Stade lVb : TI/2/3 N0/1 M1

http://emedicine.medscape.com/article/365065-overview

http://www.pathologyoutlines.com/topic/livertumorcholangiocarcinoma.html

 

 

 

Reference List

 

 (1) Nakanuma Y, Sripa B, Vatanasapt V, Leong AS-Y, Ponchon T, Ishak KG. Intrahepatic cholangiocarcinoma. In : Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. Tumours of the digestive system. Pathology and genetics. Lyon : IARCC Press, 2000 : 173-180.

 (2) Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Third series ed. Washington : Armed Forces Instutute of Pathology, 2001.

 (3) Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon : IARCPress, 2000.

 (4) Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th edition ed. Lyon : International agency for research on cancer, 2010.

 (5) Jain D, Sarode VR, Abdul-Karim FW, Homer R, Robert ME. Evidence for the neoplastic transformation of Von-Meyenburg complexes. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(8):1131-1139.

 (6) Ito Y, Kojiro M, Nakashima T, Mori T. Pathomorphologic characteristics of 102 cases of thorotrast-related hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, and hepatic angiosarcoma. Cancer 1988 ; 62(6):1153-1162.

 (7) Ohta T, Nagakawa T, Ueda N, Nakamura T, Akiyama T, Ueno K et al. Mucosal dysplasia of the liver and the intraductal variant of peripheral cholangiocarcinoma in hepatolithiasis. Cancer 1991 ; 68(10):2217-2223.

 (8) Zhou H, Fischer HP. Liver carcinoma in PiZ alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(6):742-748.

 (9) Ohta T, Nagakawa T, Ueda N, Nakamura T, Akiyama T, Ueno K et al. Mucosal dysplasia of the liver and the intraductal variant of peripheral cholangiocarcinoma in hepatolithiasis. Cancer 1991 ; 68(10):2217-2223.

 (10) Nakajima T, Kondo Y, Miyazaki M, Okui K. A histopathologic study of 102 cases of intrahepatic cholangiocarcinoma : histologic classification and modes of spreading. Hum Pathol 1988 ; 19(10):1228-1234.

 (11) Martin RC, Klimstra DS, Schwartz L, Yilmaz A, Blumgart LH, Jarnagin W. Hepatic intraductal oncocytic papillary carcinoma. Cancer 2002 ; 95(10):2180-2187.

 (12) Nakajima T, Kondo Y, Miyazaki M, Okui K. A histopathologic study of 102 cases of intrahepatic cholangiocarcinoma : histologic classification and modes of spreading. Hum Pathol 1988 ; 19(10):1228-1234.

 (13) Shibahara H, Tamada S, Goto M, Oda K, Nagino M, Nagasaka T et al. Pathologic features of mucin-producing bile duct tumors : two histopathologic categories as counterparts of pancreatic intraductal papillary-mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2004 ; 28(3):327-338.

 (14) Di Palma S, Andreola S, Audisio RA, Doci R, Lombardi L. Primary mucoepidermoid carcinoma of the liver. A case report. Tumori 1992 ; 78(1):65-68.

 (15) Haratake J, Horie A. An immunohistochemical study of sarcomatoid liver carcinomas. Cancer 1991 ; 68(1):93-97.

 (16) Nakajima T, Kondo Y, Miyazaki M, Okui K. A histopathologic study of 102 cases of intrahepatic cholangiocarcinoma : histologic classification and modes of spreading. Hum Pathol 1988 ; 19(10):1228-1234.

 (17) Kim YB, Park YN, Han JY, Hong KC, Hwang TS. Biliary lymphoepithelioma-like carcinoma not associated with Epstein-Barr virus. Arch Pathol Lab Med 1999 ; 123(5):441-443.

 (18) Martin RC, Klimstra DS, Schwartz L, Yilmaz A, Blumgart LH, Jarnagin W. Hepatic intraductal oncocytic papillary carcinoma. Cancer 2002 ; 95(10):2180-2187.

 (19) Hsu HC, Chen CC, Huang GT, Lee PH. Clonal Epstein-Barr virus associated cholangiocarcinoma with lymphoepithelioma-like component. Hum Pathol 1996 ; 27(8):848-850.

 (20) Jeng YM, Chen CL, Hsu HC. Lymphoepithelioma-like cholangiocarcinoma : an Epstein-Barr virus-associated tumor. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(4):516-520.

 (21) Szekely E. Lymphoepithelioma-like cholangiocarcinoma (LELC) not associated with Epstein-Barr virus. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(11):1464-1466.

 (22) Chu PG, Arber DA, Weiss LM. Expression of T/NK-cell and plasma cell antigens in nonhematopoietic epithelioid neoplasms. An immunohistochemical study of 447 cases. Am J Clin Pathol 2003 ; 120(1):64-70.

 (23) Lau SK, Prakash S, Geller SA, Alsabeh R. Comparative immunohistochemical profile of hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, and metastatic adenocarcinoma. Hum Pathol 2002 ; 33(12):1175-1181.

 (24) Lei JY, Bourne PA, diSant’Agnese PA, Huang J. Cytoplasmic staining of TTF-1 in the differential diagnosis of hepatocellular carcinoma vs cholangiocarcinoma and metastatic carcinoma of the liver. Am J Clin Pathol 2006 ; 125(4):519-525.

 (25) Shimonishi T, Zen Y, Chen TC, Chen MF, Jan YY, Yeh TS et al. Increasing expression of gastrointestinal phenotypes and p53 along with histologic progression of intraductal papillary neoplasia of the liver. Hum Pathol 2002 ; 33(5):503-511.

 (26) Fujii H, Zhu XG, Matsumoto T, Inagaki M, Tokusashi Y, Miyokawa N et al. Genetic classification of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma. Hum Pathol 2000 ; 31(9):1011-1017.

 (27) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.

 

 

Voir en ligne : Cholangiocarcinoma › http://emedicine.medscape.com/article/365065-overview


Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.