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Adénome hépatocellulaire


Adénome hépatocellulaire (1-3,15) Ann Pathol. 2010 Dec ;30(6):439-47, , Arch Pathol Lab Med. 2014 Aug ;138(8):1090-7 Les véritables adénomes hépatocellulaires sont rares (incidence de 3 à 4 10-5 vs 10-6 en l’absence de pilule, avec les nouveaux contraceptifs le risque est faible) avec une prédominance féminine marquée (10/1) et une relation très nette avec l’utilisation de contraceptifs oraux (4) (régression totale possible après arrêt des œstrogènes (5 ;6), chez des femmes jeunes (entre 15 et 45 ans). Cette pathologie a aussi été décrite après thérapeutique par stéroïde androgène anabolisant, des glycogénoses de type Ia et III/IV (plus souvent multiple, chez des sujets jeunes (< 30 ans), H/F = 2/1), beaucoup plus rarement la galactosémie, et le diabète, anémie de Fanconi, polypose adénomateuse familiale, maladie de Hurler ou tyrosinémie ; voire Klinefelter, thalassémie.
Clinique  : Ils sont plus fréquemment symptomatiques (95%) que les hyperplasies nodulaires avec douleurs (20-25%), masse de l’hypochondre droit (25-35%), symptômes (douleurs abdominales aiguës dans 30 à 40 %) liés à une hémorragie intratumorale (1/3) ou péritonéale (2/3) parfois sévère, voire fatale. La plupart des patients ont de 20 à 39 ans (moyenne 30 ans), quelques cas rapportés chez des enfants. 70% des lésions sont isolées, le plus souvent dans le lobe droit, parfois cependant on note des cas multiples, on parle dans ce cas d’adénomatose hépatocellulaire (> 10 adénomes), on peut les mettre en évidence en scintigraphie au technétium. Certains cas sous œstroprogestatifs s’accompagnent d’une hépatite granulomateuse (7). Possibilité d’amylose AA (8), ou de syndrome paranéoplasique par production de cortisol ou ACTH (9), AFP sérique normal. La majorité des cas après anabolisants est décrite dans des anémies de Fanconi, sinon pour autres anémies, hypopituitarisme, transsexualité, body building (acétylés en 17 alpha) (2), possibilité d’association à une péliose ou à des glycogénoses (3 à 40 ans), surtout dans les formes I et III.
Imagerie  :
Echographie   : hypo-, hyper- ou iso-échogène, souvent hétérogène avec zone centrale hypo-échogène ou anéchogène (nécrose), souvent peu différente de l’échostructure du parenchyme sain. En périphérie, parfois liséré hypo-échogène (capsule). Les vaisseaux adjacents sont refoulés sans atteinte endovasculaire.
Le scanner détecte une hémorragie intra-tumorale, sur coupes sans injection (évocateur du diagnostic chez une femme jeune sous contraceptifs). Sur l’angioscanner, rehaussement à la phase artérielle et diminution de densité à la phase portale, les lésions < 4 cm sont homogènes et ne permettent pas le diagnostic.
IRM   : L’hétérogénéité de la lésion est très fréquente (92 % des cas). Aspect variable, en T1 souvent hypo- ou iso-intense, hyperintensité si hémorragie, péliose ou présence de graisse intra-tumorale. En T2, souvent hyper-intense avec des zones internes en hyposignal (nécrose hémorragique ne se rehaussant pas après injection de produit de contraste alors que la partie tumorale se rehausse sur les coupes précoces). Une capsule ou une pseudo-capsule hypo-intense en T1 est observée dans 30 % des cas. L’hétérogénéité de tous ces signes font que l’adénome peut le plus souvent se distinguer en IRM de l’hyperplasie nodulaire focale mais en aucun cas d’un carcinome hépatocellulaire.
L’angiographie n’est pas spécifique pour le diagnostic des adénomes hépatocellulaires.
Macroscopie  : jaune, brun, vert ou ardoise voire noir (lipofuchsines), possibilité de nécrose, infarctus, kystes, hémorragie. Capsule nette, couleur différente du parenchyme adjacent, absence de la cicatrice centrale observée dans l’hyperplasie nodulaire focale. Taille variable, souvent volumineux (> 10 cm), souvent sous capsulaire, rarement pédiculé, globulaire ou ovoïde avec de gros vaisseaux en surface. A la coupe, consistance et aspect variables avec des remaniements nécroticokystiques ou hémorragiques. Images : #1#2#3
Histologie  : hépatocytes bien différenciés, à cytoplasme éosinophile abondant granulaire / stéatosique en travées bicellulaires, sans acini séparés par des sinusoïdes comprimés, parfois péliotiques. Pas de stroma collagène, réseau de réticuline seulement en périphérie. Absence de triade portale ou de veine centrolobulaire et absence de connexion avec le système biliaire. De façon inhabituelle on peut noter des transformations oncocytaires des corps de Mallory ou une réaction granulomateuse secondaire. Possibilité de pseudoglandes avec parfois de la bile (surtout après anabolisants). Rares cas contenant du pigment noir positif au Fontana Masson, Perls -, PAS variable, Rhodamine – correspondant à du pigment de Dubin-Johnson (10). Absence de canaux billiaires, mais possibilité de canalicules. Parfois globules cytoplasmiques (PAS+, diastase résistant, alpha-1-antitrypsin+, AFP-), 10% avec multinucléation, absence d’atypies, de gros nucléole, pas de vacuoles intranucléaires, pas d’invasion angiolymphatique, peu/pas d’hématopoïèse extramédullaire.
Les cellules tumorales sont plus grandes et pâles que des hépatocytes normaux, noyaux, petits, monomorphes, normochromatiques, possibilité d’atypies modérées(sous contraceptifs), pas de mitoses. Les formes sur glycogénose sont moins riches en glycogène que le foie adjacent, possibilité de stéatose importante. Possibilité de dysplasie à grandes cellules comme dans la cirrhose (N/C normal), qui semble témoigner de la durée de la lésion. Remaniements sous forme d’apoptose, nécrose focale, hémorragie, infarctus, cicatrice.
Les vaisseaux sont plus volumineux en périphérie remaniés avec épaississement de l’intima qui contient des MPS acides, avec prolifération musculaire qui peut oblitérer la lumière, épaississement et duplication de la LEI dans les artères, les veines sont le siège d’une prolifération musculaire. Ces lésions sont monoclonales avec faible expressionde l’angiopoïétine contrairement à l’hyperplasie nodulaire focale.
On en distingue 4 formes Hepatology 2009 ;50:481
TC1/HNF   alpha  ou sous type H = 35 à 40% des cas : avec stéatose quasi constante modérée à sévèree (> 60% dans 1/3 des cas) ou hépatocytes clarifiés, peu d’anomalies cytologiques (2%) ou pseudo-acini (20%), peu de risque de carcinome, sans inflammation (< 5%), ni dilatation des capillaires. CD 34 + dans les zones avec capillarisation sinusoïdale, , CK 7 + dans de petits hépatocytes et cellules hépatobiliaiires intermédiaires. C’est le + fréquent, avec des mutations bi-alléliques (somatiques dans 90% des cas, parfois une mutation constitutionnelle) inactivant le gène TCF1 qui code la protéine HNF1-α, impliquée dans la différentiation des hépatocytes. Absence de marquage L-FABP (fatty acid binding protein) avec sensibilité / spécificité de 100% (car exprimé dans le foie normal adjacent). Négativité des hépatocytes pour SAA, CRP et glutamine synthétase. Cet adénome peut être mal limité avec petits amas dans le parenchyme adjacent. Des mutations germinales hétérozygotes de HNF1alpha peuvent provoquer une forme autosomique de diabète (MODY3 = maturity onset diabetes of the young 3)
Bêta caténine ou sous type BH : 38% des cas masculins versus 10% des cas féminins), stéatose nette dans 25%, anomalies cytologiques (70%) et pseudo-acini (70%), risque important de carcinome (30%), discrète inflammation, sans dilatation des capillaires, forte positivité de la bêta caténine (cytoplasmique et/ou nucléaire (nucléaire d’intensité variable +/- focal) et glutamine synthétase. Contexte spécifique : prise d’androgènes, glycogénose de type 1.
Forme inflammatoire telangiectasique : plus de la moitié des cas, associée à un excès de poids (d’où stéatose fréquente dans le foie sain, syndrome inflammatoire systémique qui disparaît à l’ablation des adénomes (fièvre et/ou une augmentation du fibrinogène, et/ou de la CRP, et/ou VS). Pseudo espaces porte sans veine ni canaux biliaires, mais de grosses artères épaisses entourées de fibrose, stéatose modérée (50%), assez importantes anomalies cytologiques (20%) et pseudo-acini, + souvent multiple, risque faible de carcinome, inflammation marquée (surtout mononucléée), prolifération ductulaire +/- marquée, dilatation des sinusoïdes voire péliose. Considéré d’abord comme une hyperplasie nodulaire focale télangiectasique, ni mutation de TC1/HNF1-α, ni de la β-caténine.
Immunohistochimie  : CRP et sérum amyloïde A (SAA) + uniquement dans les hépatocytes sans renforcement à proximité de foyers inflammatoires (elles peuvent être exprimées de façon focale ou diffuse dans le foie normal si saignement ou embolisation portale préalable). Expression de bêta caténine dans 10%, LFABP + (tumeur + parenchyme adjacent), glutamine synthétase – sauf si caténine +. Lié à des mutations de l’IL6 + comutation de bêta caténine dans 10%
Autres formes  : stéatose faible, discrètes anomalies cytologiques et pseudo-acini, peu de risque de carcinome, peu d’inflammation, peu de dilatation des capillaires.
Dans les cas sur anabolisants, le foie adjacent peut être le siège de péliose ou de cholestase intrahépatique, voire d’hémosidérose : #1, #2 (fig a-d)
Forme atypique liée aux androgènes Am J Surg Pathol. 2016 Apr ;40(4):454-61avec atypies architecturales constantes touchant le réseau de réticuline et cytologiques dans la moitié des cas avec pléomorphisme net, gros nucléoles, pseudoglandes, contrairement à l’hépatocarcinome pas de travées, N/C faible, pas d’invasion vasculaire. Forte prédominance masculine, parfois lésions multifocales, le pronostic est bon. 78% sont bêta-caténine + et 22% sont de phénotype inflammatoire. Les rares cas testés ont des mutations somatiques de CTNNB1 (tous bêta-caténine + )
Des étages de coupes supplémentaires sont nécessaires afin d’exclure un éventuel hépatocarcinome bien différencié. On recherche en particulier des perméations vasculaires, une croissance en travées, des atypies avec augmentation du N/C, une basophilie et des mitoses.
Filiation adénome – carcinome car : contexte de prise d’hormones mâles (surtout danazol), de glycogénose, la transformation maligne s’accompagne d’une augmentation de taille (surtout si tumeur déjà volumineuse, sauf si glycogénose où la transformation peut être précoce), quand une bordure très bien différenciée entoure un carcinome évident sur foie non cirrhotique. Cette transformation maligne se voit surtout dans les cas mutés bêta-caténine.
Les études moléculaires ont établi leur caractère monoclonal constant.
Diagnostic positif dans 58.6% en histologie, vs 74.3% après glutamine synthétase + vs 94.3% sur exérèse Am J Surg Pathol. 2012 Nov ;36(11):1691-9.
Diagnostic différentiel  : parfois délicat, il existe de même des cas décrits d’hépatocarcinome survenant sur adénome ou de la présence simultanée dans le même foie d’un adénome et d’un hépatocarcinome
HNF  : nodule avec cicatrice centrale, réaction canaliculaire, vaisseaux à paroi épaisse, telangiectasies et absence de canaux biliaires interlobulaires. NB : la forme telangiectasique est en fait une forme inflammatoire d’adénome car monoclonal, forte expression de glutamine synthétase surtout dans les hépatocytes autour des veines et nul près des travées fibreuses, négativité de SAA et CRP.
Hépatocarcinome :bien différencié  : travées épaisses > 4 couches cellulaires, perte de réticuline, atypies, , mitoses, pseudo-acini. Le diagnostic différentiel peut être difficile, car 20 à 40% des CHC sont mutés bêta-caténine, forte + de la glutamine synthétase, on s’aide du glypican 3 (négatif dans 30% des CHC sur foie non cirrhotique, spécificité de 100% mais sensibilité de 40 à 50 %) ou de HSP70 (spécificité de 100% mais sensibilité de 46 %) donc inutile si négatif. La glutamine synthétase est inutile ainsi que CD 34, car se voit dans les 2 pathologies.
En l’absence de prise hormonale le diagnostic d’adénome reste douteux, l’hépatocarcinome s’accompagne d’anomalies génétiques (gains ou pertes de 1q, 4q, 8p, 8q, 16p, 17p) (61).
On peut utiliser le CD34 qui est + dans les sinusoïdes des hépatocarcinomes, alors qu’il est – ou focal dans les adénomes. Ne pas utiliser les Ac qui typent les adénomes tels LFABP, SAA, CRP et GS pour les différencier d’un hépatocarcinome Am J Surg Pathol. 2016 Aug ;40(8):1062-9
Traitement - pronostic  : chirurgie de toute forme symptomatique / de l’homme, afin de lutter contre le risque de rupture/hémorragie qui correspond à une urgence chirurgicale avec 1 taux de mortalité de 20%, le risque de rupture est accru durant la grossesse, d’où nécessité d’imagerie abdominale immédiate si douleurs abdominales ou instabilité hémodynamique. L’arrêt du traitement hormonal (œstroprogestatifs ou androgènes) peut entraîner une régression (2). La lésion peut rester stable de nombreuses années. On peut proposer une embolisation artérielle voire une transplantation.
Risque de transformation maligne de 2 à 30 % selon la sorte d’adénome.
Les adénomes < 5 cm, sans mutation de la β-caténine, chez une femme, peuvent être laissés en place à condition d’être asymptomatiques et d’être surveillés par l’imagerie actuelle, non irradiante, pour détecter une modification de volume / aspect avec soit résection, soit destruction percutanée par radiofréquence
http://www.emedicine.com/med/topic48.htm<

http://www.pathologyoutlines.com/topic/livertumorhepatocellularadenoma.html
http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/540.pdf
Ladénomatose (12) se distingue par un sex ratio plus équilibré, l’absence de corrélation avec les œstroprogestatifs (1/3 des cas seulement) (13), ces formes multiples se voient après androgènes et lors de glycogènoses (2), a noter que dans certaines séries sont uniquement féminines (14). Cette notion d’adénomatose n’est plus retenue car elle peut associer différents types d’adénomes
Clinique  : elles peuvent se révéler par des douleurs ou une complication (rupture, hémorragie), souvent asymptomatiques.
Imagerie  : multiples lésions nodulaires, souvent volumineuses, de taille variable
Génétique  : ils peuvent compliquer des maladies métaboliques (glycogénose, tyrosinémie et diabète insulino-dépendant). Le gène TCF1 (transcription factor) est impliqué dans certains adénomes et adénomatoses et dans une forme de diabète insulinodépendant (MODY3 = mature onset diabetes of the youth) de la maturité, ce gène code pour HNF1 (hepatocyte nuclear factor 1), sous forme de mutations inactivatrices qui dans 20% des cas sont germinales à transmission familiale<
Histologie  : similaire à l’adénome isolé, le foie péritumoral peut être soit normal, soit le siège de lésions microscopiques (foyers de cellules stéatosiques, voire micro-adénomes.

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/540.pdf

  Hyperplasie nodulaire focale Adénome hépatocellulaire
sexe F > H (2/1) 99% F
age Pic entre 20 et 50 ans Pic entre 15 et 35 ans
Facteurs favorisants Pas d’hormonodépendance hormonodépendance
clinique 20% 90%
rupture exceptionnelle Possible (30%)
taille < 5 cm 5 à 15 cm
Remaniements hémorragiques rares fréquents
Cicatrice centrale Habituelle mais non constante absente
Aspect stéatosique rare fréquent
architecture Pseudo lobulaire homogène
travées régulières irrégulières
sinusoïdes Habituellement non dilatés Souvent dilatés
hépatocytes Taille normale Taille augmentée
Cellules biliaires Présentes absentes

 

 Adénome Hépatiquehyperplasie nodulaire focaleTransformation nodulaire partielleHyperplasie nodulaire régénérativeCHC
Clinique          
Age (ans) 30-40 30-40 60 variable 60-70
M/F 1/15 1/9 1/1 - 4/1
Symptômes Douleurs aucun HTA portale Aucun Douleurs
  masse       masse
Association Contraception orale Contraception orale Connectivite, S .myélo-prolifératif médicaments Cirrhose Cirrhose
AFP 0 0 0 +/- +/-
Macroscopie          
Nombre unique (70-80%) unique (80%) multiple Iou2 unique ou multiple
Diamètre >5cm (70%) <5 cm (80%) 0,1 -4 cm 1-10 cm variable
Cicatrice fibreuse 0 + 0 + 0
Histologie          
Lames 1-2 1-2 1-2 1-2 >2
hépatocytaires          
Atypies Rares Rares Rares Rares Fréquentes
Mitoses Rares Rares Rares Rares Fréquentes
Espaces portes 0 + 0 + 0

 

 

_ (1) Kerlin P, Davis GL, McGill DB, Weiland LH, Adson MA, Sheedy PF. Hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia : clinical, pathologic, and radiologic features. Gastroenterology 1983 ; 84(5 Pt 1):994-1002.
(2) Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Third series ed. Washington : Armed Forces Instutute of Pathology, 2001.
(3) Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. <lyon : iarcpress,=’’ 2000.
(4) Nissen ED, Kent DR, Nissen SE, McRae DM.Association of liver tumors with oral contraceptives. Obstet Gynecol 1976 ; 48(1):49-55.
(5) Edmondson HA, Reynolds TB, Henderson B, Benton B. Regression of liver cell adenomas associated with oral contraceptives. Ann Intern Med 1977 ; 86(2):180-182.
(6)Gordon SC, Reddy KR, Livingstone AS, Jeffers LJ, Schiff ER. Resolution of a contraceptive-steroid-induced hepatic adenoma with subsequent evolution into hepatocellular carcinoma.
(7)Le Bail B, Jouhanole H, Deugnier Y, Salame G, Pellegrin JL, Saric J et al. <
(8) Cosme A, Horcajada JP, Vidaur F, Ojeda E, Torrado J, Arenas JI. Systemic AA amyloidosis induced by oral contraceptive-associated hepatocellular adenoma : a 13-year follow up. Liver 1995 ; 15(3):164-167.
(9) Khoo US, Nicholls JM, Lee JS, Saing H, Ng IO. Cholestatic liver cell adenoma in a child with hirsutism and elevated serum levels of cortisol and ACTH. Histopathology 1994 ; 25(6):586-588.<
(10) Hasan N, Coutts M, Portmann B. Pigmented liver cell adenoma in two male patients. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(10):1429-1432.
(11) Wilkens L, Bredt M, Flemming P, Becker T, Klempnauer J, Kreipe HH. Differentiation of liver cell adenomas from well-differentiated hepatocellular carcinomas by comparative genomic hybridization. J Pathol 2001 ; 193(4):476-482.
(12) Scoazec JY. Liver adenomatosis with a germinal mutation of the TCF1 gene. Bull AIP 39, 57-62. 2004.
(13) Flejou JF, Barge J, Menu Y, Degott C, Bismuth H, Potet F et al. Liver adenomatosis. An entity distinct from liver adenoma ? Gastroenterology 1985 ; 89(5):1132-1138.
(14) Ribeiro A, Burgart LJ, Nagorney DM, Gores GJ. Management of liver adenomatosis : results with a conservative surgical approach. Liver Transpl Surg 1998 ; 4(5):388-398.
(15) Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th edition ed. Lyon : International agency for research on cancer, 2010.

 



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