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 carcinome hépatocellulaire (hépatocarcinome)


  Hépatocarcinome (1-4) Mod Path 2002 ;15:1279, Archives 1999 ;123:524, Mod Path 2000 ;13:773
Carcinome hépatocellulaire INCA
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) se développe dans 90 % des cas dans un contexte d’hépatopathie préalable dont la prise en charge est indissociable de celle du cancer.
La surveillance régulière tous les 6 mois d’un cirrhotique par échographie et dosage d’AFP permet un diagnostic précoce, mais elle est souvent rendue difficile pour des raisons sociologiques. La découverte échographique d’un nodule lors de ce suivi nécessite la réalisation d’une tomodensitométrie avec injection et un avis spécialisé.

Le CHC reste longtemps asymptomatique, et est de diagnostic souvent tardif avec OS à 5 ans < 10 %. Environ 30 % des patients pourront être traités à visée curative. En cas de CHC sur foie cirrhotique, la transplantation hépatique traite le cancer et l’hépatopathie sous-jacente (sous réserve d’abstinence depuis plus de 6 mois), elle n’est possible que pour une minorité des patients (5 %).
Les autres traitements curatifs sont :
Chirurgie  : hépatectomie partielle si fonction hépatique préservée (réalisable dans 10 % des cas), en première intention pour les CHC sur foie non cirrhotique, ablation tumorale percutanée sous AG en cas de contre-indication à la chirurgie : radiofréquence essentiellement.
Ces traitements sont associés à des taux importants de récidives tumorales intrahépatiques (80-85 % de récidives à 5 ans), qui peuvent être, éventuellement, accessibles à des traitements.
30 à 40 % des patients non candidats à un traitement curatif pourront néanmoins recevoir un traitement antitumoral par chimioembolisation artérielle intrahépatique ou chimiothérapie per os (thérapie ciblée).
30 à 40 % des patients recevront un traitement exclusivement symptomatique.
Le dépistage systématique du CHC sur hépatopathie doit systématiquement être accompagné de conseils vis-à-vis de facteurs de risque tels les virus hépatotropes, et une prévention par la vaccination (hépatite A, B) proposée chaque fois qu’elle est indiquée.
Généralités. (5 ;6) : A l’échelle mondiale, c’est l’un des cancers les plus fréquents. Pathologie rare en Occident, en Amérique, Australie (incidence < 3,2 10-5, sauf dans le Calvados 7.5.10-5) mais fréquente en Afrique sub-sahélienne et en Asie du Sud Est (incidence de 20/100000), se voit essentiellement chez les sujets âgés, > 50 ans avec cependant quelques cas chez des sujets plus jeunes, voire des enfants (zones avec HBV endémique (0,5 à 2 % des cancers de l’enfant, incidence de 5 10-7)). Quelques cas décrits comme malignité secondaire à une maladie de Wilms, prédominance masculine (2 à 5/1 jusqu’à 18/1 dans le Calvados) certainement liée à la cirrhose (Globalement, quelle que soit l’étiologie de la cirrhose, l’incidence de dégénérescence est de l’ordre de 2 à 5 % par an).
Aux USA 8ème cause de mortalité chez l’homme et 12ème chez la femme, incidence de 6,1 10-5 (homme) et 2,3 10-5 (femme), ces taux sont en croissance importante sur les 2 dernières décennies. Cette augmentation ralentit depuis 2005 et est liée à une part grandissante des cirrhoses d’origine virale (VHC en particulier)
Facteurs de risque et facteurs prédisposants (3 ;7) : Le CHC se développe presque toujours sur hépatopathie chronique principalement alcoolique ou virale ou métabolique, soit au stade de cirrhose dans environ 90 % des cas, soit à un stade précirrhotique. Exceptionnellement, le CHC peut survenir sur un foie sain.
En France, l’alcoolisme chronique en est sa principale cause, suivie de l’infection par les virus des hépatites C (VHC), la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et l’infection par le virus B (VHB) et D (VHD). Environ 13% des hépatocarcinomes quasiment toujours dans un contexte de stéatohépatite et de syndrome métabolique Hum Pathol. 2011 Oct 19.Aux USA au delà de 68 ans le risque de développer un CHC sont : diabète / obésité (37%), alcool (24%), HCV (22%, risque annuel de 2 à 6% si cirrhose), HBV (6%) rare maladie génétique (3%). Malgré l’efficacité des antiviraux dans l’HCV avec 90% de bons résultats, le sous diagnostic chez les baby boomers, prisonniers et drogues, l’incidence de l’HCV va croître y compris dans les pays évolués. En Afrique et Asie de l’Est, 60% des CHC sont liés à HBV, vs 20% en Occident. La protéine HBV encoded X (HBx) joue un rôle dans la carcinogenèse en modulant la transcription, la progression dans le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN, la prolifération et l’apoptose.
Cirrhose  : qui s’observe dans environ ¾ des cas, la cirrhose pouvant être asymptomatique ou clinique, le plus souvent de type macronodulaire, le risque annuel de transformation maligne d’une cirrhose étant évalué à environ 3%. Les hépatocarcinomes sur cirrhose ont une tendance marquée à l’extension multifocale. Un patient avec cirrhose a un risque de 1 à 5 % chaque année de cancérisation.
Dysplasie hépatocellulaire (4 ;8) (présente dans 1% des foies normaux, 7% des cirrhoses et 64% des HCC), elle est associée significativement à une hépatite B ou C.
dysplasie à grandes cellules , rapport nucléocytoplasmique normal avec polymorphisme nucléaire et multinucléation. Il existe des arguments statistiques de fréquence qui corrèlent cette dysplasie avec la survenue secondaire d’un hépatocarcinome et avec une cirrhose. Cette dysplasie à grandes cellules correspond à une forme de régénération qui semble être associée à une hépatite B, une autre hépatite virale ou un déficit en alpha-1-antitrypsine ou à une cholestase prolongée (9).
dysplasie à petites cellules  qui se caractérise par un cytoplasme moins abondant, des noyaux modérément augmentés de taille, hyperchromatiques, avec augmentation nette du rapport nucléocytoplasmique et qui représente un facteur de risque plus important que la dysplasie à grandes cellules. Les travées ont moins de 3 couches avec de rares pseudoglandes une diminution du glycogène et du fer.
On parle de foyer dysplasique quand amas d’hépatocytes dysplasiques de moins de 1 mm.
- foyers dépourvus de fer, dans une hémochromatose avec des nodules pauvres en fer, isolés ou multiples, avec risque accru de HCC (10)
Dans les nodules dysplasiques (> 1mm à qq cms en moyenne < 15 mm), ils sont visibles macroscopiquement car taille, couleur, texture différente, ils ont hypercellulaires surtout si haut grade. Ils présentent des aspects clonaus tels ; accumulation de fer ou de cuivre ou stéatose, persistance d’espaces porte qui sont en nombre réduit par rapport au parenchyme normal. Ils correspondent aux anciens nodules macrorégénératifs. Ces nodules peu nombreux (en règle < 10) sont décrits lors d’hépatites (B, C, auto-immune), cholangites (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive), troubles métaboliques (déficit en alpha-1-antitrypsine, hémochromatose), hépatopathies alcooliques.

  LGDN HGDN eHCC
hémosidérose diffuse X rare rare
Stéatose diffuse ou zonale X    
Angiogenèse X XX XXX
cirrhose X X X
À grandes cellules X X X
A petites cellules   X X
Croissance pseudo-acinaire   X XX
Zone sans fer dans un nodule sidérotique   X X
Amas de corps de Mallory (+/- stéatose, PNN)   X X
invasion stromale     X

LGDN : nodule dysplasique de bas grade

HGDN : nodule dysplasique de haut grade

eHCC : carcinome hépatocellulaire débutant

Forme précoce d’hépatocarcinome (4) : nodule mal limité < 2 cm, bien différencié, constitué de petits hépatocytes qui se fondent avec le parenchyme adjacent, densité cellulaire accrue (> double du parenchyme adjacent) travées irrégulières fines, pseudoglandes, stéatose, espaces porte intratumoraux.
Les nodules de bas grade sont, bien limités, encapsulés, dépourvus d’atypies ou montrent de grandes cellules, possibilité de fer ou cuivre voire de stéatose diffuse, les espaces porte sont répartis de façon homogène. Les hépatocytes sont similaires à ceux du foie adjacent (avec possibilité de stéatose, corps de Mallory, sidérose ou foyers sans fer, accumulation de cuivre).
Les nodules de haut grade sont le siège de petites cellules qui se chevauchent avec N/C accru, et/ou atypies architecturales, bien limités comme les bas grades, parfois structures pseudo-acinaires. Ils peuvent former des nodules dans des nodules (prolifération accrue), ceux-ci, pour certains, même en l’absence de tout autre critère, doivent être considérés de haut grade. Possibilité de microfoyers d’hépatocarcinome bien différencié (travées épaissies, pseudo-acini, amas d’hépatocytes avec corps de Mallory, stéatose, cellules claires, résistance au fer)
Dans la dysplasie on note une capillarisation des sinusoïdes (F VIII et CD34 +)
Hyperplasie adénomateuse  : (1 ;3 ;11 ;12) Cancer. 1993 Sep 1 ;72(5):1551-6 on peut distinguer dans cette hyperplasie adénomateuse,
a) le nodule macro-régénératif, nodule de plus de 0,8 cm avec une architecture réticulaire intacte, des travées hépatocytaires qui n’ont pas plus de 2 cellules d’épaisseur avec des limites nettes non infiltrantes, présence d’espaces porte avec ou sans canaux biliaires, possibilité de dysplasie à grandes cellules, de dépôts de fer, de graisse, d’une modification à cellules claires, de corps hyalins, de corps de Mallory ou de bile. Le risque de dégénérescence semble faible (13), peut régresser spontanément et peut être clonal.
b) le nodule frontière ou hyperplasie adénomateuse atypique, rare, souvent multiple, coexiste avec des nodules macrorégénératifs : nodule contenant des foyers avec une diminution de la réticuline, une dysplasie à petites cellules, des corps hyalins de Mallory, des pseudo-glandes et travées pouvant mesurer jusqu’à 3 cellules d’épaisseur avec des bords irréguliers et un chevauchement nucléaire. Les différentes études morphométriques de morphologie, de ploïdie et de prolifération semblent mettre en évidence le rôle prénéoplasique de ces nodules (14) (important risque .
Les critères de cancérisation sont des travées de plus de 2 couches d’épaisseur, disparition au moins focale du réseau de réticuline, atypies nucléaires marquées, augmentation du N/C, activité mitotique augmentée, invasion des espaces porte ou du stroma. NB : possibilité de perte de réticuline lors de stéatose, proportionnelle au degré de stéatose, non liée à l’inflammation ou ballonisation ou fibrose, cela se voit également dans les adénomes stéatosés Am J Surg Pathol. 2012 May ;36(5):710-5.
- Foyers d’hépatocytes altérés, soit constitués de cellules claires et grandes (Glycogène + graisse), soit mixtes avec cellules claires et amphophiles ou basophiles qui sont fréquents dans les cirrhoses et corrélés avec l’hépatocarcinome (3 ;15)
Virus hépatotropiques (facteur étiologique prédominant au niveau mondial, les porteurs chroniques ont un risque X 5 à 100). Il existe une forte corrélation entre une hépatite et la dégénérescence maligne, que ce soit pour l’hépatite B ou C, chez l’adulte ou chez l’enfant, avec présence d’antigène de l’hépatite B ou C dans plus de 90% des carcinomes hépatocellulaires ceci pouvant être mis en évidence par des méthodes d’immunohistochimie. De même on peut mettre en évidence l’ADN viral par différentes méthodes (FISH, PCR). On estime que chez les patients avec une hépatite, un niveau sérique élevé d’alphafœtoprotéine présente un facteur de risque important d’hépatocarcinome, NB le temps de latence peut être très long entre la contamination, l’hépatite chronique (10-14 ans), la cirrhose (20 ans) puis le cancer (30 ans) (5). Risque accru de carcinome hépatocellulaire sur hépatite C sans cirrhose associée Mod Pathol. 2010 Feb ;23(2):276-83. Les facteurs augmentant le risque de cancer du foie chez ces individus sont nombreux :
- l’origine ethnique (cancer du foie + fréquent chez les Asiatiques et Africains), et les antécédents familiaux de CHC ;
- les facteurs viraux, avec taux élevé de réplication, génotype (C en Asie et D en Europe et en Amérique du Nord), durée d’infection, co-infection, une cirrhose ;
- les facteurs environnementaux (aflatoxine, alcool et tabac).
Le VHB s’intègre directement dans le génome de l’hôte de façon aléatoire, avec instabilité du génome favorisée par différentes protéines virales, qui vont entraîner une activation de gènes cellulaires du cycle cellulaire / stress oxydatif. Le VHB entraîne une inflammation et régénération hépatocytaire liée à la réaction du système immunitaire de l’hôte, avec apparition d’hépatocytes résistant au VHB (pas d’Ag viraux). Ces hépatocytes mutants favorisent le risque de CHC. Le CHC se développe préférentiellement chez les patients en phase immunoactive au stade de cirrhose, mais peut aussi survenir chez des immunotolérants et chez des porteurs inactifs. La cirrhose se développe chez environ 20 % des malades chroniquement infectés.
Non-intégration du génome viral du VHC. Certaines protéines du virus VHC auraient des effets oncogéniques et réguleraient les processus de mitose (protéine Core, NS5A et NS3A) Le processus d’inflammation et de régénération lié à l’infection virale par le VHC contribue également au risque de développer un CHC.

Exposition au thorotrast. Période de latence d’environ 20 ans (16).
Stéroïdes anabolisants androgéniques. Beaucoup de tumeurs développées dans ce contexte correspondent à des adénomes, certains, correspondent cependant à de véritables hépatocarcinomes.
Alcool  : cause principale dans les pays développés, surtout si association à une hépatite
Progestatifs. Quelques cas ont été rapportés chez des femmes sous œstroprogestatifs.
Aflatoxine (AFB). Correspond au produit secondaire à la prolifération d’aspergillus flavus. L’élimination de cette contamination a permis une diminution du nombre des tumeurs. L’AFB est métabolisé par le cytochrome P450 en une forme réactive qui se lie au radical guanine produisant une mutation de p53 sur le codon 249, mutation retrouvée dans 40% des HCC dans les zones à risque mais pas ailleurs
Bilharziose . Le rapport avec l’hépatocarcinome n’est cependant pas convaincant.
Facteurs de susceptibilité génétique : (2)
- glycogénose de type I, les hépatocarcinomes sont bien différenciés et le diagnostic différentiel est difficile avec des lésions adénomateuses fréquentes dans ce contexte, pas de cirrhose.
- Tyrosinémie héréditaire qui s’accompagne d’un risque nettement accru de dégénérescence maligne, en particulier chez le jeune enfant (cause la plus fréquente de CHC pédiatrique (17)), 10 à 37% des cirrhoses sur tyrosinémie se compliquant de CHC, parfois dès l’âge de 1 an, quelques cas pédiatriques compliquant une cholestase (maladie de Byler, cirrhose biliaire). Déficit en alpha 1 antitrypsine, seuls les mâles homozygotes courraient un risque (Il n’existe pas d’accord dans la littérature pour décider s’il s’agit d’un facteur prénéoplasique ou non).
 - porphyrie cutanée avec une prévalence estimée entre 7 et 47%
La porphyrie cutanée tardive, qui se manifeste par une fragilité cutanée et une photosensibilité, se présente sous une forme familiale, autosomique dominante et sous une forme sporadique, la plus fréquente. Cette dernière est habituellement associée à une maladie hépatique : hépatite chronique C, cirrhose alcoolique, hémochromatose génétique, hépatite chronique B. L’atteinte de la peau peut être révélatrice. Quelques saignées peuvent la traiter
Les autres porphyries hépatiques ne donnent pas d’atteinte hépatique, sauf une élévation transitoire des transaminases en crise aiguë de porphyrie aiguë intermittente
http://spiral.univ-lyon1.fr/polycops/
- hémochromatose, le risque est > à 100, les foyers dépourvus de fer (18), le plus souvent associés à une dysplasie à grandes ou petites cellules, correspondent à une phase précoce de cancérisation (souvent liée à une drépanocytose ou thalassémie).
- Ataxie telangiectasie et Rendu-Osler
- rares cas associés à une polypose adénomateuse familiale, Neurofibromatose, anémie de Fanconi.
- maladie de Gaucher, atrésie biliaire congénitale, troubles du cycle de l’urée
Clinique  : douleur abdominale (distension de la capsule de Glisson), anorexie, altération de l’état général, ascite, hépatomégalie, splénomégalie, possibilité d’ictère obstructif en cas d’invasion tumorale des voies biliaires, syndrome de Budd-Chiari si atteinte des veines hépatiques. Possibilité de signes paranéoplasiques telles qu’une hypoglycémie dans 5 à 27% (production ectopique d’IGF 2), hypercholestérolémie (10 à 30%), polyglobulie (production ectopique d’EPO), hypercalcémie, syndrome carcinoïde, hypertension, hyperthyroïdie et ostéoporose, féminisation, porphyrie cutanée tardive, ostéoarthropathie hypertrophique, production ectopique d’HCG et de prostaglandine, possibilité de dysfibrinogénémie.

L’hépatocarcinome peut compliquer une cirrhose connue ou être la cause déclenchante d’une décompensation qui révélera la cirrhose jusqu’alors compensée et non connue : aggravation d’une hypertension portale avec hémorragie digestive révélatrice, apparition ou majoration d’une ascite (qui devient irréductible ou hémorragique) ou d’une insuffisance hépatocellulaire (ictère, encéphalopathie). Possibilité de clinique d’abcès fébrile, d’hépatite ou d’abdomen aigu par rupture.
Bilan biologique  : On note fréquemment une augmentation du niveau sérique d’AFP (dans 30 % des formes patentes, elle est >500 ng/ml, ce taux étant pathognomonique), sinon non spécifique puisqu’elle peut s’observer dans les tumeurs germinales, des métastases, une hépatite ou une régénération hépatique post-traumatique (transitoire entre 20 et 400 ng/ml). Une augmentation > à 100 fois est cependant quasi pathognomonique d’un hépatocarcinome ou d’une tumeur germinale maligne. Rares cas de polyglobulie par production paranéoplasique d’EPO
dépistage
bilan initial
Imagerie   : Echographie  : meilleure méthode d’imagerie pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire chez les cirrhotiques, qui dépiste des tumeurs de petite taille. Cet examen répond aux critères exigés d’un test de dépistage : très grande acceptabilité, absence d’effets secondaires, coût peu élevé.

L’aspect du CHC en échographie est variable, une lésion hypo-échogène homogène est l’aspect le plus fréquemment observé pour les lésions de taille inférieure à 3 cm.

- aspect en mosaïque correspondant au cloisonnement de la tumeur par des septa fibreux,
- lésion avec anneau hypo-échogène, correspondant à une capsule fibreuse.
Les petites tumeurs peuvent être aussi échogènes et hyperéchogènes. Lorsque les lésions sont de grande taille, différents types d’échostructure peuvent être alors observés, avec des composantes anéchogènes liées à la nécrose intra-tumorale.
Certaines présentations rendent le diagnostic difficile :
- infiltration diffuse du parenchyme hépatique par la tumeur avec échostructure hétérogène difficile à distinguer de la cirrhose (10 à 20 % des cas).
- les lésions de petite taille iso-échogènes ne sont reconnues que par un halo périphérique hypo-échogène, et/ou par l’irrégularité des contours du foie qu’elle provoquent.
- les lésions superficielles ou de petite taille du dôme hépatique sont difficiles d’accès.
La sensibilité pour le diagnostic de CHC de petite taille atteint 90 à 100 %. Cette sensibilité est supérieure à celle observée avec le dosage de l’AFP
Les faux positifs de l’échographie en cas de petite lésion, correspondent souvent à des nodules de régénération (nodules iso- ou hypo-échogènes entourés d’une bande plus échogène). L’échotomographie recherche une extension veineuse sus-hépatique ou portale (Doppler). Les bourgeons tumoraux endoveineux se traduisent par du matériel échogène dans la lumière du vaisseau porte, qu’elle peut élargir. Dans le foie, la reconnaissance du vaisseau porte peut être rendue difficile par la présence du thrombus néoplasique, dans la mesure où celui-ci a une échogénicité souvent voisine de celle du parenchyme hépatique. Il peut n’être visible que par l’existence de la paroi hyperéchogène, dessinant une image de rails délimitant le thrombus. On recherche des adénopathies de la région du pédicule hépatique, et des métastases surrénaliennes, qui sont toutefois exceptionnelles au premier examen..
Scanner  : Avant injection , les lésions qu’elles soient uninodulaires (50 %) multinodulaires (16 à 20 %) ou diffuses (30 à 35 %) sont souvent hypodenses, homogènes ou hétérogènes suivant le contingent de nécrose intra-tumorale. Parfois elles sont isodenses et dépistées sur des modifications de contours. Calcifications dans 15 à 25 %, finement ponctuées, nodulaires ou groupées en amas au sein de la zone hypodense. En cas d’hémorragie récente : zone hyperdense, intratumorale, parfois associée à un hématome sous-capsulaire ou une zone de densité négative reflétant la présence de graisse intra-tumorale.
Après injection de produit de contraste (pour caractériser la vascularisation tumorale, l’éventuelle obstruction portale ou sus-hépatique). Les carcinomes hépatocellulaires sont hypervasculaires avec néo-vascularisation tumorale (nodule hypervascularisé au temps artériel précoce avec lavage tardif (« wash-out ») au temps portal), sauf quelques cas par nécrose (confirmé par l’angioscanner). La capsule périphérique forme un liseré hyperdense au temps portal alors que la tumeur est devenue hypodense.
La TDM détermine le retentissement vasculaire notamment l’obstruction portale, lorsque l’échotomographie est insuffisante. L’envahissement veineux portal ou hépatique est présent dans 33 à 48 % des cas, avec un aspect de matériel tissulaire ne prenant pas le contraste. Cette complication est plus fréquente avec les volumineuses tumeurs (> 5 cm), les lésions infiltrantes et les lésions de haut grade.
Une composante graisseuse intratumorale très hypodense est visible dans 2 à 21% des cas.
Les fistules artério-portales proximales sont diagnostiquées en angioscanner contrairement aux fistules artério-portales distales. Elles se caractérisent par une opacification simultanée du système porte et de l’aorte à la phase artérielle alors que la veine cave inférieure n’apparaît pas encore opacifiée. Ces fistules artério-portales peuvent se drainer dans le système porte ou dans un cavernome.
Le carcinome hépatocellulaire envahit moins souvent le système veineux sus-hépatique (8 à 12 %). Possibilité de syndrome de Budd-Chiari le plus souvent localisé en raison du caractère partiel de l’atteinte veineuse sus-hépatique.
La TDM permet d’effectuer surtout un bilan d’extension précis de la tumeur. Elle visualise la thrombose veineuse cave inférieure, les formations ganglionnaires associées, les éventuelles extensions au diaphragme, à la paroi abdominale et aux organes de voisinage.
IRM  : L’IRM montre mieux que le scanner la pseudocapsule ainsi que les septa intra-tumoraux. L’IRM est utile lorsque le scanner n’apporte pas les éléments nécessaires au diagnostic. Chez un malade atteint de cirrhose, une lésion focale hypervascularisée > 2 cm correspond presque toujours à un CHC. La présence de graisse intra-tumorale se voit dans certains cas de CHC. Ceci explique un hypersignal intra-tumoral en T1 (la présence de graisse intra-tumorale ne s’observe par ailleurs que dans le lipome, les angiomyolipomes et certains cas rares d’adénomes). Un tel signal hyper-intense en T1, s’observe lors d’hémorragies subaiguës intra-tumorales, mais alors que le sang garde un hypersignal sur les différents échos du T2, la graisse a un signal qui diminue sur les échos successifs de cette séquence.
En IRM les nodules de régénération ont un hyposignal marqué en T1 et en T2, alors que les lésions tumorales sont en hypersignal en T2. L’IRM montre bien les vaisseaux hépatiques, sans injection de produit de contraste. En IRM, un flux veineux normal sur les séquences écho de spin, se traduit par une absence de signal. Un bourgeon tumoral envahissant la veine se caractérise par la présence d’un signal endoluminal. L’obstruction veineuse complète s’accompagne d’un hypersignal en T1 et en T2, constant sur les échos successifs du T2. Ce signal est souvent identique à celui de la tumeur. Cet aspect est à différencier de celui des compressions veineuses où le flux veineux ralenti, provoque uniquement un hypersignal sur les échos pairs.
L’IRM détecte 1/3 des tumeurs < 2 cm, 89 % entre 2 et 3 cm, et 100 % des tumeurs > 3 cm.
Hyposignal parfois iso-signal en T1 et hypersignal en T2.
L’artériographie reste indiquée dans un certain nombre de carcinomes hépatocellulaires, soit parce que le diagnostic est difficile par les autres méthodes, soit parce que le patient est candidat à la chirurgie et que l’angiographie reste actuellement la méthode d’imagerie la plus sensible pour le dépistage des lésions, en particulier de petite taille. L’aspect artériographique des carcinomes hépatocellulaires est extrêmement variable, mais dans l’ensemble il s’agit de tumeurs hypervasculaires : cette hypervascularisation peut être extrêmement marquée, avec de multiples néo-vaisseaux de contours irréguliers.
Injection intra-artérielle de lipiodol
D’après des travaux récents, on a constaté que lorsqu’on injectait du Lipiodol ultra fluide dans l’artère hépatique, il se concentrait de façon sélective dans les zones tumorales et y persistait longtemps, plusieurs semaines ou plusieurs mois, alors qu’il se lave très rapidement, en quelques jours, dans le parenchyme restant. La fixation du Lipiodol prend les formes très variables et peut parfois être massive ; dans d’autres cas, elle est punctiforme et située dans une partie seulement de la tumeur.
L’intérêt de cette méthode apparaît double :
- d’une part, le Lipiodol peut servir de support à une molécule de chimiothérapie - d’autre part, le contraste tomodensitométrique étant élevé, cette injection de Lipiodol permet un bilan d’extension plus précis de la tumeur, notamment sur un scanner pratiqué 2 à 3 semaines après l’injection intra-artérielle. Elle rend en particulier la recherche d’autres localisations de petite taille plus facile, alors que ces lésions étaient inapparentes sur les autres examens.
Enfin, la surveillance évolutive des lésions, dans la mesure où le Lipiodol reste longtemps fixé sur la tumeur, est facilitée, si un traitement par chimiothérapie et/ou embolisation est pratiqué.
- Prélèvements percutanés : cytoponction +++. Permet d’affirmer le diagnostic.
Les examens peuvent également mettre en évidence des signes indirects fortement évocateurs d’un hépatocarcinome : foie de cirrhose, thrombus portal tumoral.
Diagnostic précoce des hépatocarcinomes  :
Échographie  : Les petits hépatocarcinomes sont souvent discrètement hyperéchogènes, parfois hypo-échogènes ou iso-échogènes par rapport au reste du foie, mais non spécifique d’hépatocarcinome. Si halo hypo-échogène = pseudocapsule, ou hétérogénéité avec zones intranodulaires hypo- ou hyperéchogènes = évocateur d’hépatocarcinome.
Scanner spiralé  : tumeur hypervasculaire car vascularisation uniquement artérielle qui se réhaussent après injection de produit de contraste, durant la phase artérielle pure. En phase mixte, artérioportale, ou portale, les tumeurs hypervasculaires redeviennent souvent isodenses.
Parfois, hyperdense spontanément, si stéatose hépatique ou hypodense en phase portale de l’injection si hypovasculaire.
Taux important de faux positifs, proche du taux de détection des petits hépatocarcinomes si on compte les tumeurs hypovasculaires.
Les faux positifs, sur tumeur hypervasculaire, sont rares (les angiomes hypervasculaires ont 1 densité similaire à l’aorte en phase artérielle / portale et tardive).
IRM  : Les diagnostics différentiels en IRM sont identiques à ceux du scanner spiralé, mais permet de mieux éliminer les autres tumeurs ou pseudotumeurs. Mais de nombreux nodules de régénération sont visibles en IRM (hyper- ou hypo-intenses en T1, mais hypointenses en T2). Le diagnostic entre un nodule de régénération et un petit hépatocarcinome est difficile si nodule hyperintense en T1 et non visible en T2.
SOR  : Critères de diagnostic du CHC.

Examen histologique/cytologique par ponction dirigée sous échographie ou scanner.
En cas de découverte d’un nodule chez un malade atteint de cirrhose (d’après les recommandations 2005 de l’American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) [5] :
nodule < 1 cm : suivi par échographie tous les 3-4 mois ; en l’absence d’évolution de taille après 2 ans, retour à la surveillance habituelle.
nodule entre 1 et 2 cm : scanner + IRM ; diagnostic de CHC en présence d’une image typique (hypervascularisée + wash-out) avec les 2 méthodes d’imagerie ; dans les autres cas, biopsie.
nodule > 2 cm : scanner ou IRM + alfa foetoprotéine (AFP) ; diagnostic de CHC en présence d’une image hypervascularisée associée soit à une image de wash-out soit à une AFP > 200 µg/L ; dans les autres cas, biopsie.
La présence de facteurs de risque de CHC (âge > 55 ans, sexe masculin, caractère évolué de la cirrhose), l’augmentation de la taille du nodule ou de l’AFP (en l’absence d’élévation importante des transaminases) lors d’un contrôle réalisé à court terme et la présence d’une obstruction portale ayant les caractères d’une thrombose tumorale (hypervascularisation et élargissement de la veine), sont également des arguments en faveur du diagnostic de CHC.
Certains CHC (formes infiltrantes, 10-15 % des cas) sont de diagnostic difficile en l’absence de lésion focale visible en imagerie et sont habituellement peu accessibles au traitement. De même, le diagnostic peut être difficile en cas de nodule de diamètre ≤ 1 cm qui peut correspondre à un CHC, à une lésion bénigne ou peut même disparaître lors du suivi ; la réévaluation par imagerie 3 mois plus tard est recommandée.
Bilan d’extension  :
Examen clinique, AFP
Scanner thoraco-abdominal (ou IRM + scanner thoracique) avec injection de produit de contraste afin de préciser i) la morphologie tumorale (nombre et taille des lésions), ii) la vascularisation portale et sus-hépatique) l’existence ou non de localisations ganglionnaires ou viscérales. Le scanner permet le calcul des volumes hépatiques. L’écho-doppler peut être utile pour préciser l’état du flux portal ou sus-hépatique. L’IRM peut être utile si le scanner ne permet pas de suffisamment caractériser le nodule ou l’extension tumorale. Aucun examen d’imagerie ne permet actuellement de détecter les CHC de très petite taille, fréquemment associés aux tumeurs visibles.
Scanner cérébral et scintigraphie osseuse : à effectuer seulement en cas de point d’appel.
Bilan pré-opératoire en concertation avec l’anesthésiste (EFR, gazométrie, ECG, échocardiographie…) si la chirurgie est envisagée.
Imagerie : #0, #1, #2, #3
http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/edicerf/DIGESTIF/9DG.html
Macroscopie . L’hépatocarcinome se présente sous forme d’une masse isolée ou multiple, parfois sous forme d’une infiltration hépatocytaire diffuse ou sous forme d’une volumineuse masse occupant l’essentiel du foie. Après cirrhose les lésions sont le plus souvent multinodulaires, parfois la tumeur est encapsulée, plus rarement pédiculée. Dans les cas avancés on note fréquemment une thrombose de la veine porte, VCI (voire le cœur droit) ou une invasion des canaux biliaires (ictère obstructif et confusion possible avec cholangiocarcinome ou cholélithiase). Les nodules sont mous sauf dans la forme fibrolamellaire, de couleur variable, jaune, vert, gris ou blanc avec remaniements hémorragiques. On distingue plusieurs types, infiltratif, expansif, mixte (infiltratif et expansif), diffus, de petite taille, pédiculé. Images  : #0, #1, envahissement vasculaire, #3, #4, #5, sur cirrhose macronodulaire, #7, #8, #9, #10, #11, #12, #13, #14, #15
Histologie  : l’agencement est très variable, trabéculaire (> 4 couches cellulaires), solide (compact) ou tubulaire (pseudoglandulaire), pseudofolliculaire si dégénérescence centrale des travées laissant persister un anneau d’hépatocytes en périphérie (19), parfois agencement vaguement papillaire. Les travées peuvent être fines ou épaisses. Le type squirrheux est rare, fibrose marquée avec atrophie +/- marquée des travées (à différencier d’un cholangiocarcinome). On note un réseau de vaisseaux sinusoïdes bordés de cellules endothéliales, parfois de cellules de Kupffer (lysozyme +), qui entourent les cellules tumorales. Les travées sont d’épaisseur variable (2 à 20 cellules). Absence de réseau de réticuline. Présence de canalicules dans les travées, contenant de la bile, qui, quand ils sont dilatés, sont responsables de l’aspect pseudoglandulaire (PAS +, mucine -) (20).
Le stroma est peu développé, sauf les cas sclérosants. Invasion fréquente des veines portales (3/4 des cas), rare des voies biliaires (3%), parfois aspect péliotique, possibilité de stroma inflammatoire.
L’aspect cytologique est très variable. Dans les cas peu différenciés on note un polymorphisme important avec des mitoses atypiques et des cellules géantes tumorales, d’importantes atypies cytonucléaires, un cytoplasme abondant basophile, ce qui rend l’identification de la nature hépatocellulaire parfois difficile. A l’inverse, les formes très bien différenciées sont parfois de diagnostic délicat, l’orthoplasie pouvant être telle que ces cellules ressemblent aux cellules normales. Il faut alors rechercher des petits amas de noyaux hyperchromatiques, des mitoses atypiques ou un thrombus néoplasique. On peut noter des pseudo-inclusions intranucléaires (orcéine +, Ac anti-HBs +), des corps hyalins de Mallory, des globules hyalins ronds (très éosinophiles, homogènes, PAS + D +, rouge orange au trichrome de Masson pouvant correspondre à de l’AFP ou à de l’alpha-1-antitrypsine), des corps pâles (faiblement éosinophiles, intracytoplasmiques, amorphes, ronds ou ovoïdes, fibrinogène +) (21) du cuivre, de la bile, la bile est un aspect diagnostic important. Dans près de 10% des cas le cytoplasme est clair du fait d’une accumulation de glycogène ou de graisse, l’aspect étant alors proche d’un carcinome corticosurrénalien ou rénal avec des cellules polygonales de taille moyenne à grande avec parfois fin liséré de cytoplasme éosinophile et des noyaux ronds, centraux (22 ;23) AJSP 2000 ;24:177, Mod Path 2000 ;13:874
Images  : #1, #2, + cirrhose et hémochromatose, ACE + corps de Mallory, HepPar1). De façon inhabituelle (2 à 4 %), présence d’une composante sarcomatoïde avec des cellules fusiformes ou multinucléées (24 ;25), des cellules pseudo-ostéoblastiques, voire du cartilage, de l’os malin ou du rhabdomyosarcome (26), cette composante peut être majoritaire, le plus souvent il existe des zones de transition avec l’hépatocarcinome. Il existe des formes pseudocirrhotiques avec atteinte diffuse et extensive du foie pae de petits nodules pseudocirrhotiques qui échappent à l’imagerie (Am J Surg Pathol 2010 ;34:935).
Dans de rares (<2 %) cas le carcinome est indifférencié
Grade  :
- bien différencié, peu d’atypies, N/C augmenté, agencement fréquemment pseudoglandulaire ou acinaire, surtout dans tumeurs de petite taille. Cellules de plus petite taille que les hépatocytes normaux, à noyaux élargis et petit nucléole (Images : bien différencié avec persistance du flux sanguin portal).

Ainsi les formes débutantes, < 1,5 cm, sont vaguement nodulaires, mal limitées, prolifération dense avec N/C accru, cytoplasme dense éosinophile ou basophile, acini, pseudoglandes et stéatose. On peut retrouver des espaces porte, mal limité en périphérie où les cellules tumorales remplacent les cellules normales préservant l’architecture sous-jacente.

- moyennement différencié, architecture trabéculée (>3 couches), pseudo-acini, nucléole marqué, taille > 3 cm

- peu différencié surtout solide sans sinusoïdes, atypies marquées, mitoses ++.

Description d’une forme à petites cellules Histopathology. 1996 Nov ;29(5):449-53

La plupart des formes débutantes < 1,5 cm sont vaguement nodulaires, mal limités, densité cellulaire accrue, N/C augmenté, travées fines avec, agencement fréquemment pseudoglandulaire ou acinaire et stéatose, persistance d’espaces porte dans la tumeur dont certains sont infiltrés par la tumeur.

L’analyse génétique des formes multiples montre que ce sont des clones différents, alors que les nodules satellites ou provenant de thrombi veineux correspondent à des métastases intra-hépatiques.

Images histologiques  : #0, #1,  #2,http://pathology.class.kmu.edu.tw/c...#3,#4, #11, #12, HE + HepPar1, pCEA(vs cholangioK), post radiofréquence, acinaire, solide, AFP, HE + CD10, bien différencié  : #1, #2, #3, #4, nécrose tumorale, #6, #7, cas clinique (allemand), Lame virtuelle de forme métastatique , belles images

Forme à cellules claires, ACE + Mallory, Heppar1, autres images : #0, #1, #2, #3, Forme pléomorphe : #0, forme sarcoma toïde

Forme débutante : #0, #1, #2, macro

Variante stéatohépatitique de carcinome hépatocellulaire (Am J Surg Pathol 2010 ;34:1630) = 13.5% des carcinomes hépatocellulaires, qui surviennent presque tous sur stéatohépatite alcoolique ou non.

Perte cytoplasmique d’expression de CK8/18. Hum Pathol. 2012 May ;43(5):737-46

Histologie   : se différencie de la forme conventionnelle par des cellules ballonisées + inflammation + fibrose septale et péricellulaire et nobreuses cellules stellaires activées.

Immunohistochimie (27) Mod Path 2003 ;16:137, positivité de l’AFP, des kératines, de l’EMA, de l’A1AT, du fibrinogène, de l’IgG, des récepteurs de transferrine, de certaines intégrines, du CD15, la protéine C réactive, facteur XIIIa, du mRNA de l’albumine (28-30). Bien que l’AFP soit assez spécifique (+ dans tumeurs germinales, certains adénocarcinomes à cellules claires, tumeurs pulmonaires ou pancréatiques (carcinome à cellules acineuses), elle est peu sensible, ne marquant qu’environ 25% à la moitié des cas. L’ACE monoclonal est habituellement négatif. En ce qui concerne le marquage des kératines, positivité du CAM 5.2 (kératine 8, 18) AE1- (kératine 10, 14, 15, 16, 19), 7 et 19 dans une petite minorité des cas (% plus élevé si on inclut les formes mixtes hépatocholangiocarcinomateuses (31)). Positivité (70 à 80%) des cas à l’Ac hépatocyte ou HEP PAR (32) (positivité cytoplasmique granulaire, le marquage peut être focal), qui est un marqueur sensible (33-35), mais pas très spécifique (80%) (36) (+ dans > 70 % d’adénocarcinomes gastriques et œsophagiens), il est également rarement positif dans de rares adénocarcinomes pulmonaires, de la vésicule (37), pancréas et du grêle. TTF1 + (70 à 93%) (38), ceci combiné à la négativité de CK19 (95%) permet le diagnostic différentiel avec le cholangiocarcinome (39), AE1-AE3 -, CK7 - (80% positif dans le fibrolamellaire), CK13 -, CK20 -, kératine 903 - (>90%), CD15 -, MOC31 -, BerEP4 -, le CK 19 peut être + et est alors de mauvais pronostic.

Un aspect important du diagnostic est la présence de canalicules biliaires inter-hépatocytaires entre les cellules tumorales mise en évidence par un marquage positif à l’ACE polyclonal (40), avec sensibilité de 95% et spécificité de 100%, L’ACE polyclonal et le mRNA de l’albumine Mod Pathol. 2010 Sep ;23(9):1180-90 sont les méthodes les plus sensibles, le CD10 semble donner de bons résultats (41-43). L’hépatocarcinome présente aussi des récepteurs d’œstrogène et d’androgène. Les formes différenciées montrent des dépôts de composant de membrane basale (laminine, collagène IV) fibronectine) selon un mode péritrabéculaire ou périacinaire. Les vaisseaux sont de type capillaire et non sinusoïdes avec un marquage avec l’UEA1 et le CD34 (44).

Glypican-3 (GPC3) (sensibilité de 50 à 60% et spécificité de 95%) + en immunohistochimie (45) (marquage cytoplasmique, membranaire ou canaliculaire faible à marqué, parfois hétérogène d’où possibilité de faux négatif sur biopsie), (mais négatif dans 30% des CHC sur foie non cirrhotique)) et RTPCR avec sensibilité et spécificité de 77 et 96%, ce qui permet le diagnostic différentiel avec des nodules de cirrhose, dysplasiques ou hyperplasie nodulaire focale (46) : (NB il est + également dans les tumeurs vitellines et mélanomes, des carcinomes ovariens endométrioïdes et à cellules claires, Merkel).

Utilité de l’Arginase-1 = ARG1 (sensibilité et spécificité de 95 à 100 %), en plus du HepPar-1 et glypican-3 Am J Clin Pathol. 2012 Aug ;138(2):203-10.

Ki67 bon signe de malignité si tumeur hépatocytaire bien différenciée

CD 34  : témoin de capillarisation sinusoïdale, souligne les travées de l’hépatocarcinome (limité à l’endothélium des vaisseaux porte et centrolobulaires dans le foie normal), utile pour différencier un foyer de CHC (+ modérée à intense dans majorité des sinusoïdes) dans une cirrhose, peu utile si CHC peu différencié, positif également dans adénome hépatocellulaire et hyperplasie nodulaire focale.

En cytologie , les critères les plus utiles sont la ressemblance aux hépatocytes (cellules polygonales à noyau central), la présence de bile, de cellules malignes séparées par des sinusoïdes, les critères secondaires sont des cellules endothéliales entourant des amas ou des inclusions cytoplasmiques intranucléaires (47 ;48).

Les signes de malignité sont : une augmentation nette du rapport nucléocytoplasmique avec des noyaux nus atypiques et un agencement trabéculaire tridimensionnel (49). Dans les formes orthoplasiques les noyaux sont réguliers monotones, on retrouve cependant des noyaux nus atypiques, des pseudo-acini (50). Images  : #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, #11, forme oncocytaire : #0

Génétique  : mutations de p53, l’HBV X se lie à p53 et l’inhibe, mutations d’oncogènes rares. Pertes alléliques fréquentes en 1p, 4q, 5q, 8p, 11p, 13q, 16p, 16q, 17p (51), MSI peu fréquent (11%), inactivation post transcriptionnelle de p16 assez fréquente (20 à 40%), diminution d’expression de p 21 et p 27 (2), surexpression de TGFbêta, ainsi que de facteurs angiogéniques tels bFGF (basic fibroblast growth factor), augmentation de la méthylation de l’ADN. L’hépatocarcinome s’accompagne d’anomalies génétiques (gains ou pertes de 1q, 4q, 8p, 8q, 16p, 17p) (52)

Le diagnostic différentiel avec un carcinome métastatique se faisant sur la présence de cellules polygonales à noyau central séparé par un stroma sinusoïdal avec des pseudo-inclusions nucléaires, des globules cytoplasmiques éosinophiles et une sécrétion de bile dans l’hépatocarcinome. Si adénok métastatique hépatoïde de l’estomac / poumon, pas de cirrhose, CK7+, CK19+, CK20+, TTF1+ (poumon), CDX-2+ (colorectal) ; HepPar1-. Si adénocarcinome peu différencié ou cholangiocarcinome : stroma desmoplasique, mucine +, CK7+, CK19+, si mammaire : CK7+, ER+, GCDFP15+, Mammaglobine +, si tumeurs neuroendocrines pas de cirrhose, travées également pais cellules + petites, petits nucléoles, CK7+, CDX2+ (grêle), ovaire : CK7+, ER+, WT1+, prostate : PSA+, PAP+, rein : PAX2+, HepPar1-, RCC+, thyroïde : CK7+, TTF1+, TG +

- lésions hépatiques bénignes tels adénome, hyperplasie nodulaire focale, nodule macrorégénératif ou angiomyolipome (voir ces entités).

adénocarcinome hépatoïde métastatique (estomac ou poumon) (CK19+, CK20+, CK7-, HepPar1 -, pas de cirrhose), métas de tumeurs neuroendocrines (petites cellules, petit nucléole, pas de cirrhose), adénocarcinome peu différencié métastatique ou cholangiocarcinome (stroma desmoplasique, mucine +), carcinome rénal (RCC+, HepPar1-), mélanome, angiosarcome, angiomyolipome épithélioïde (composant de cellules fusiformes, vaisseaux épaissis, HMB45+, actine+, CK-)

Sur biopsie  :

- en cas de cirrhose le diagnostic se fait sur un réseau réticulinique fragmenté, des travées hépatocellulaires de plus de 2 à 3 hépatocytes, une capillarisation des sinusoïdes (CD34 ++). Le Diagnostic différentiel en biopsie est très difficile avec un macronodule dysplasique, alors qu’un macronodule de régénération montre un réseau réticulinique préservé, sans capillarisation des sinusoïdes (CD34 – ou peu +)

- en l’absence de cirrhose, l’adénome montre un réseau réticulinique préservé, pas de canaux biliaires, l’hyperplasie nodulaire focale des travées fibreuses, inflammatoires avec des canaux biliaires CK7 +, le carcinome montre un réseau réticulinique fragmenté, des atypies, une augmentation de N/C.

Ponction biopsie du foie tumoral   : non systématique dans le bilan pré-thérapeutique ; elle n’est indiquée que lorsque le diagnostic de CHC n’est pas évident après évaluation clinique, biologique et morphologique. Son indication dépend de l’orientation thérapeutique. Lorsqu’une transplantation est envisagée, la biopsie peut être utile dans le bilan prégreffe afin d’éviter de faux positifs mais ne doit pas être faite avant d’avoir contacté le centre référent en raison du risque d’essaimage du trajet de ponction. La biopsie doit être faite à l’aiguille fine et au travers d’une épaisseur notable de parenchyme non tumoral et, surtout si une transplantation est envisagée, avec une protection du trajet pariétal. En cas de traitement percutané, une biopsie par la même aiguille introductrice peut être faite lors de la première séance. En cas de nodule suspect inaccessible à la biopsie chez un malade atteint de cirrhose Child-Pugh A, une résection diagnostique et thérapeutique peut être discutée.

Selon les recommandations 2005 de l’AASLD, les biopsies des nodules de petite taille doivent être examinées par des anatomopathologistes experts ; en cas de biopsie négative d’un nodule suspect, les malades doivent être suivis par échographie ou scanner tous les 3 à 6 mois jusqu’à ce que le nodule disparaisse, augmente de taille ou remplisse les critères du diagnostic de CHC ; si le nodule augmente de taille et reste d’aspect atypique, une nouvelle biopsie est recommandée.

Le bilan comprend l’examen clinique, échographie, scanner hépatique et le dosage d’AFP. L’échographie est plus sensible que l’AFP dans le dépistage de populations à risque (78% sensibilité et 93% de spécificité pour détection de cancer sur cirrhose) on peut utiliser l’échodoppler ainsi que l’échographie par voie intracave qui est très sensible et spécifique. Le scanner est un examen sensible et spécifique (85.7 % et 63.2 %, ) et évalue bien l’extension locorégionale. La RMN en T2 apporte également un plus ainsi que l’angiographie, les résultats du PET semblent prometteurs (5)

La recherche de métastases fait appel à la radio de thorax ou au scanner si la radio est normale, à la scintigraphie osseuse en cas de point d’appel ainsi qu’au PET scan

classifications

La classification : celle du CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) ; ces classifications sont surtout utiles dans les essais car peu performantes en pratique clinique pour reconnaître les malades susceptibles de bénéficier d’un traitement à visée curative ; un consensus est nécessaire pour standardiser la prise en charge des malades.

Classification du CLIP

Variables Score 
Classe de Child- Pugh ABC 012
Morphologie tumorale Uninodulaire et extension ≤50 %Multinodulaire et extension ≤50 %Diffuse ou extension > 50% 012
AFP (µg/L) <400>400 01
Thrombose portale Nonoui 01

 

 

PT1 : tumeur unique, < 2 cm sans extension endovasculaire

pT2 : Tumeur unique < 2cm avec extension endovasculaire

Tumeurs multiples, limitées à un seul lobe, <2cm, sans extension endovasculaire

Tumeur unique > 2cm sans extension endovasculaire

pT3 Tumeur unique > 2 cm avec extension endovasculaire.

Tumeurs multiples, limitées à un seul lobe, < 2cm, avec extension endovasculaire

Tumeur multiples, limitées à un seul lobe, > 2cm avec ou sans extension endovasculaire

PT4 : Tumeurs multiples, atteignant plus d’un lobe. Extension aux branches principales des veines porte et hépatiques. Extension aux organes adjacents ou au

N0 pas de métastase ganglionnaire

NI : Présence de métastase ganglionnaire

M0 absence métastase viscérale

M1 : Présence de métastase viscérale

Stade 1 : PTIN0M0,

Stade 2 : pT2N0M0

Stade 3 : pT1N1M0, pT2N1M0, pT3N0/Nl M0

Stade IVa : pT4, N0 ou NI, M0

Stade lVb : pT1,T2, T3 ou T4, N0 ou NI, MI

 

Extension et métastases.

L’extension se fait rapidement grâce au système veineux porte. Extension macroscopique possible au niveau des veines sus-hépatiques avec extension à la veine cave inférieure et à l’oreillette droite. Plus rarement, l’extension se fait le long de l’arbre biliaire. Atteinte possible du diaphragme et métastase fréquente aux ganglions régionaux. Les métastases systémiques sont tardives mais fréquentes (poumons, ganglions, os).

Traitement et pronostic critères INCA :

Facteurs de bon pronostic  :

- . Nodule unique < 5 cm ou moins ou 3 nodules < 3 cm chacun, encapsulé,

- absence d’extension endovasculaire, forme fibrolamellaire, pas de cirrhose

- Exérèse complète

- bonne différenciation histologique, faible grade

- absence de métastases N ou viscérales

- absence de fibrose portale extensive ou de cirrhose

Si le cancer est symptomatique, son pronostic est très péjoratif, OS à 5 ans de 10%. Le décès survient par cachexie ou insuffisance hépatique car peu de cas sont accessibles à une thérapeutique. Il existe souvent une thrombose portale très étendue responsable d’hémorragie digestive. Métastases, d’abord intrahépatiques puis à distance (poumons, os, surrénale, N)

La survie globale médiane des formes non traitées est d’environ 4 mois et de 3% à 5 ans. Les causes principales de décès sont l’insuffisance hépatique et les saignements gastro-intestinaux, plus rarement par rupture spontanée ou nécrose massive localisée. Les facteurs pronostiques sont le stade (résécabilité ou non), la cirrhose associée, perméations vasculaires, nodules satellite, absence de capsule, limites positives, ratios N/C élevé, aneuploïdie, age avancé, nombre de tumeurs, et sexe féminin (5).

Environ 30 % des patients sont éligibles à un traitement à visée curative.

La chirurgie (partielle ou totale avec transplantation hépatique) est le traitement de première intention d’un CHC. Mais seuls 10 % à 25 % des patients sont opérables lors du diagnostic.

Les traitements à visée curative aujourd’hui disponibles sont :

Hépatectomie totale avec transplantation hépatique si cirrhose, si tumeurs petites et peu nombreuses ou sur cirrhose sévère (réalisée pour 5 % des CHC) ;

Destruction percutanée, surtout par radiofréquence, si comorbidités contre-indiquant une intervention chirurgicale.

Actuellement, les meilleurs résultats sont observés avec la transplantation (70 % de survie à 5 ans) lorsqu’elle est possible.

Hépatectomie totale avec transplantation hépatique : si cirrhose, y compris d’origine virale, la transplantation est la première option à discuter en cas de petite tumeur unique sur cirrhose (tumeur strictement localisée au foie, unique < 5 cm ou, au plus 3 nodules < 3 cm, en l’absence de thrombose du tronc ou d’une branche lobaire du système porte [5, 6]. Elle traite la tumeur et la cirrhose. Un traitement par immunosuppresseurs à vie est alors nécessaire.

Dans l’attente de la transplantation, un traitement local peut être discuté notamment par radiofréquence ou chimio-embolisation. En pratique, la transplantation n’est possible que rarement en raison : de la pénurie de greffons, de critères d’âge < 65 ans, sevrage alcoolique, contre-indications fréquentes (état physiologique, intoxication alcoolique active, refus d’un traitement au long cours)

La transplantation avec donneur vivant peut être envisagée si le délai d’attente prévisible parait excessif).

Après ablation tumorale, le risque de rechute est estimé à environ 85 % à 5 ans. Elle est le plus souvent intrahépatique et accessible à un nouveau traitement local, voire un éventuel traitement adjuvant (Lipiocis®, IFN en cas de CHC sur cirrhose virale C).

- Résection complète par hépatectomie partielle sans traitement adjuvant (un seul nodule tumoral, une bilirubinémie normale, des ALAT < 2 N, et pas de signe d’hypertension portale) (réalisable dans 10 % des cas). L’hépatectomie partielle sur cirrhose expose principalement au risque d’insuffisance hépatique prolongée (ascite, ictère), principale cause de mortalité postopératoire précoce.

Pour les formes non chirurgicales : ablation tumorale percutanée : alternative à l’hépatectomie partielle, selon la topographie de la tumeur, sa taille, de la fonction hépatique (hémostase en particulier), des comorbidités et du choix du patient. Elle consiste à détruire in situ la tumeur sous AG, après mise en place d’une aiguille sous contrôle par imagerie. Celle-ci produit de la chaleur (radiofréquence essentiellement) ou du froid (cryothérapie). Les indications de destruction tumorale par injection d’alcool absolu sont de + en + restreintes en raison de l’efficacité > des autres techniques.

Un traitement par radiofréquence n’est envisageable que si tumeur < 5 cm, accessible à la ponction sous échographie ou scanner, non superficielle, à distance du hile et des grosses voies biliaires. Une ascite importante est une contre-indication. Les durées de survie les plus longues sont observées chez les malades ayant un CHC ≤ 3 cm de diamètre et une rémission complète après traitement), ou chimio-embolisation avec du Lipiodol, du Gelfoam. Il n’existe pas de traitement efficace pour les hépatocarcinomes métastatiques.

Pour la majorité des patients, une option curative n’est pas envisageable, (taille, localisation, nombre de tumeurs, envahissement vasculaire, M+) et/ou de la sévérité de la maladie hépatique sous-jacente et/ou des comorbidités.

Une chimio-embolisation artérielle hépatique est discutée. Sinon traitement palliatif. La chimiothérapie, qu’elle soit systémique ou intra-artérielle, n’est le plus souvent que palliative, la chimio-embolisation (traitement locorégional non curateur) est réservée aux tumeurs non métastatiques et qui du fait de sa toxicité ne peut être administrée qu’à des patients sélectionnés (bon état général, fonction hépatique préservée). Elle combine l’injection d’un agent de chimiothérapie (anthracycline, platine en émulsion) puis obstruction artérielle par des particules synthétiques (Gelfoam, Ivalon) ou éventuellement naturelles (caillots sanguins) résorbables, pour ralentir le flux artériel (et donc d’efflux de chimiothérapie de la tumeur) et entraîner une nécrose tumorale (60% de réponses objectives), mais peu de bénéfice sur la survie globale. Lorsque le lipiodol est utilisé comme vecteur, la technique est dénommée chimioembolisation lipiodolée (CEL). La technique peut être limitée à une embolisation artérielle (E) ou à une chimiothérapie intra-artérielle (C) avec (CL) ou sans lipiodol. Actuellement on peut proposer la chimioembolisation à des patients sans ictère avec fonction hépatique préservée (Child A voire B) et un CHC multinodulaire d’un volume inférieur à 50 % du volume hépatique et n’envahissant pas le système porte, hypervascularisé, sans signe d’insuffisance hépatocellulaire sévère et sans maladie associée extra-hépatique. La thrombose portale segmentaire ne contre-indique pas la chimioembolisation sous réserve de l’absence de métastase extra-hépatique. Le cancer du foie est l’un des cancers les plus résis­tants aux chimiothérapies traditionnelles, comme la doxorubicine, à cause de l’expression de certains gènes codant pour des protéines d’efflux. Les CHC sont très vascularisés du fait des facteurs de croissance (VEGF, TGF-B, etc.). Le sorafénib, inhibe les récepteurs aux facteurs de croissance de type VEGFR, PDGFR, c-kit, Flt-3.

Effets secondaires  : fièvre > 38°C, douleurs abdominales, vomissements spontanément régressifs en moins de 10 jours. Les complications hémorragiques (ulcérations gastriques ou duodénales) et infectieuses (cholécystite, abcès) sont rares, rares leucopénies, défaillance hépatique.

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/24.ppt

On peut aussi avoir recours à une embolisation artérielle ou à une alcoolisation, à l’immunothérapie, hormonothérapie (SOR). Le lipiocis est un Traitement prometteur surtout en cas de thrombose porte, indiqué également en l’absence de thrombose, bien que moins efficace (53).

Un traitement systémique est possible en cas de CHC avancé chez des patients en bon état général avec fonction hépatique correcte (cirrhose hépatique de stade Child-Pugh A) mais non éligibles en première intention à un traitement chirurgical ou locorégional ou après échec de ces traitements (sans chimiothérapie de référence pour le traitement du CHC évolué).

Le tamoxifène , les anti-androgènes, l’interféron et l’octréotide sont inefficaces.

Un traitement oral par un inhibiteur de la tyrosine kinase ( Sorafenib (Nexavar)) est efficace.

Complications

Toxicités dermatologiques : Syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire et éruptions sous forme de rash survenant en début de traitement).

HTA : légère ou modérée.

Une augmentation du risque hémorragique peut survenir (moindre qu’avec le Cetuximab), plus important si prise simultanée d’anticoagulant.

Risque d’ischémie cardiaque/infarctus du myocarde de 3 %.

Son utilisation nécessite : la prise en charge d’une HTA préalable ou qui surviendrait pendant le traitement (RCP), la recherche de varices oesophagiennes et leur traitement le cas échéant (saignements) par ligature ou prescription de propranolol. Il n’y a pas d’indication à l’hormonothérapie dans le traitement des CHC.

On peut proposer également des techniques modernes d’irradiation à doses tumoricides en réduisant les complications, qui peut être utilisée à but uniquement palliatif, oiur améliorer le contrôle local, voire dans un but curatif. Réduction de 75% des douleurs osseuses (métas osseuses), le traitement du foie avec technique conformationnelle, hadrons et/ou chimioembilisation, permet un taux de contrôle locale de 40 à 90% et une survie moyenne de 10 à 25 mois, en cas de thrombose veineuse le pronostic est plus mauvais (54).

Les résultats initiaux encourageants du tamoxifène et de l’octréotide ont été infirmés par la suite, l’interféron 32, le seo-calcitol ont également fait l’objet d’études négatives.

Les facteurs de pronostic péjoratif sont : stade évolué (facteur pronostique le plus important), une grande taille (pas de consensus), l’absence d’encapsulation, la multiplicité des tumeurs, l’invasion de la veine portale, la présence d’une cirrhose (score de Child-Pugh, hypoalbuminémie, bilirubinémie accrue, hypertension portale). Le type histologique fibrolamellaire semble de meilleur pronostic. Etat général (index ECOG / OMS), symptômes liés à la masse tumorale. Les caractéristiques cliniques telles que le sexe et l’âge ne semblent pas jouer de rôle. Les facteurs histologiques de pronostic sont peu étudiés, une étude met en exergue le grade nucléaire et les invasions vasculaires mais sans tenir compte des autres facteurs cliniques pronostiques (55).

Stade précoce  : avec cirrhose compensée et tumeur unique < 5 cm ou 3 nodules < 3 cm : un traitement curateur peut être envisagé (résection chirurgicale (OS de 50 % sur 5 ans), injection percutanée d’éthanol (OS de 41 % sur 5 ans), transplantation hépatique, ablation par radiofréquence (RFA) le taux de rechute sur 5 ans est de 70 %), OS à 5 ans de 50 à 70% ;

Stade intermédiaire  : Cirrhose compensée asymptomatique, pas d’invasion vasculaire mais larges lésions multifocales sans extension extra-hépatique, ni envahissement vasculaire, fonction hépatique préservée (Child A ou B), bon état général (ECOG 0), médiane de survie spontanée de 16 mois : pas de traitement curateur mais palliatif avec traitements locorégionaux (dont la chimio-embolisation) de 1ère intention : Chimio-embolisation transartérielle

(TACE) OS sur 2 ans de 20 à 25 % : embolisation par billes coatées à la doxorubicine ou l’épirubicine

radio-embolisation transartérielle (TARE avec billes couvertes de composés émettant un rayonnement radio)

Stade avancé  : évolution extra-hépatique ou envahissement vasculaire macroscopique ou altération de l’état général (ECOG 1-2). Pas de traitement locorégional mais traitements systémiques (Chimiothérapie antiangiogénique par voie orale : la sorafénib).

Stade terminal  : altération profonde de la fonction hépatique (Child C), et de l’état général (ECOG > 2) , vascularisation importante de la tumeur, métastases avec médiane de survie spontanée de 3 à 4 mois : traitement palliatif.

SOR :

métastatique

sur cirrhose CHC sur cirrhose : discussion selon les caractéristiques de la tumeur (nombre, taille, extension vasculaire) et sévérité de la cirrhose (ascite, hémorragie digestive due à l’HTP, encéphalopathie, ictère etc..) et l’existence ou non de signes d’insuffisance hépatocellulaire (bilirubinémie, TP) et/ou d’HTP. D’autre part, les indications de résection, destruction percutanée et CEL sont limitées aux malades en bon état général et celles du sorafénib aux malades en état général conservé.

On définit ainsi schématiquement 4 situations.

Cirrhose symptomatique (classe B ou C de Child-Pugh)

Gros CHC ou CHC métastatique : La preuve histologique du diagnostic de CHC n’est pas indispensable Référence : traitement symptomatique

Petit CHC Référence  : transplantation hépatique si cirrhose grave, à discuter avec un centre de référence, si CI à la transplantation  : destruction percutanée pour les malades de la classe B de Child-Pugh sans ascite

Cirrhose asymptomatique (classe A de Child-Pugh)

Petit CHC  : Référence transplantation à discuter sauf CI évidente (âge, maladie extra-hépatique sévère, infection VIH non contrôlée, obstruction portale tronculaire néoplasique).

Alternative  : transplantation précédée d’un traitement local (résection hépatique, destruction

percutanée, CEL, éventuellement Lipiocis®)

Selon les équipes, 3 stratégies : mise sur liste d’attente sans traitement néo-adjuvant si délai d’attente prévisible court, traitement local et mise sur liste d’attente, traitement local à visée curative, transplantation de sauvetage si récidive, surtout si CHC < 2-3 cm de diamètre. Malade non transplantable Alternatives  : Résection (en l’absence de signe biologique d’insuffisance hépatocellulaire et de signes d’HTP)

Destruction percutanée  : Discuté en RCP ; selon la morphologie / localisation de la tumeur (qui permettent d’apprécier sa résécabilité et son accessibilité pour les traitements

percutanés), l’opérabilité du malade (âge physiologique, bilan respiratoire et cardiaque), l’agressivité de la tumeur telle que définie plus haut, l’existence d’une insuffisance hépatocellulaire (la résection ne s’adresse qu’aux malades sans signe biologique d’insuffisance hépatocellulaire) et / ou d’une HTP (facteur de mauvais pronostic après résection).

Malade non opérable et ne pouvant pas recevoir un traitement percutané Alternatives   : CEL, surtout si tumeur hypervascularisée et bien limitée, Lipiocis ® si thrombose portale.

Gros CHC Reference  : Chimioembolisation, en cas de non-indication (N+, M+, anomalie du flux portal) ou d’échec : sorafénib. Alternatives : Résection à discuter en l’absence de signe biologique d’insuffisance hépatocellulaire, Lipiocis ® en cas de thrombose portale

CHC métastatique Référence : sorafénib

sans cirrhose : CHC sur foie non cirrhotique Référence  : résection Les indications sont plus larges que sur cirrhose. L’examen histologique du foie non tumoral est indispensable. D’autre part, en raison de l’absence de cirrhose, il existe beaucoup plus de problèmes de diagnostic différentiel d’où la nécessité de biopsier la tumeur. La résection donne de bons résultats lorsqu’il n’y a

pas d’envahissement portal.

Alternatives : Si une indication de résection n’est pas retenue, la discussion des autres méthodes thérapeutiques se fait selon les mêmes critères que lorsqu’il existe une cirrhose

surveillance : Après transplantation   : Surveillance selon modalités discutées avec le centre de transplantation.

Après résection ou destruction percutanée   : Clinique + biologie (tests hépatiques et AFP) tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois.

Examen de référence pré-opératoire (IRM ou scanner hépatique) à M1, M3, M6, M12, M18, M24 puis annuel.

Radiographie pulmonaire tous les 6 mois en cas de surveillance hépatique par IRM.

Scintigraphie osseuse et scanner cérébral seulement si point d’appel clinique.

Echographie tous les 6 mois à partir de la deuxième année.

Prévention par vaccination contre l’hépatite B, celle-ci a été réalisée pendant plusieurs années en France, mais la vaccination systématique a été arrêtée du fait d’une campagne mettant en cause les pouvoirs publics reposant sur les effets secondaires de ce vaccin, ces données ont été infirmées par l’académie de médecine, mais il n’existe plus de volonté politique pour réintoduire celle-ci. Le Traitement des porteurs chroniques réduit la charge virale (IFN alpha, lamivudine, ribavirine), mais il n’existe pas de données vu le caractère récent de ces traitements concernant l’impact sur le cancer (5).

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Technique de radiofréquence  : le passage d’une onde de radiofréquence à travers un tissu vivant augmente la température tissulaire sans excitation neuromusculaire (base de l’utilisation chirurgicale du bistouri électrique).

La radiofréquence applique un courant alternatif (entre 300 et 500 kHz) à une aiguille-électrode, avec création d’un circuit électrique entre cette électrode positionnée dans la tumeur et de larges plaques de dispersion sur le patient.

Comme la résistance du tissu est importante en comparaison de celles des électrodes métalliques, il se produit une agitation ionique dans la tumeur et les tissus placés immédiatement au contact de l’électrode aiguille avec chaleur, entre 42 et 45°C, pas de mort cellulaire, mais sensibilité cellulaire à la RTE / chimiothérapie, si température > 45° / 1 heure on aboutit à des dommages cellulaires irréversibles, qui apparaissent entre quatre et six minutes entre 50 et 52 °C, coagulation tissulaire quasi immédiate entre 60 et 100°.

Majoration de l’énergie déposée : par multiplication des aiguilles insérées ; diminution de l’effet de vaporisation et de carbonisation au contact de l’aiguille par des systèmes de refroidissement interne ou externe ; amélioration de la conduction thermique par une technique pulsée de radiofréquence, diminution de la perte de chaleur (techniques d’occlusion vasculaire). Diminution de la tolérance tumorale à la chaleur : chimiothérapie ou chimio embolisation intra artérielle lipiodolée préalable à la radiofréquence.

Quel que soit le système utilisé, la nécrose de coagulation sphérique obtenue ne dépasse pas 35 mm, vu la nécessité d’une marge de sécurité carcinologique, on ne traite en une seule application que des lésions entre 25 et 30 mm.

La procédure se fait par voie percutanée sous repérage échographique, sous AL / neuroleptanalgésie (Diprivan® ou midazolamhydrochlorhyde + (Su) Fentanyl®) avec hospitalisation < 48 h, possibilité de repérage scanner, sous laparoscopie ou laparotomie plus ou moins associées à une hépatectomie, sous IRM, nécessitant l’emploi d’électrodes compatibles, avec l’avantage d’un contrôle immédiat de la nécrose de coagulation à l’aide de séquences de thermométrie. La zone de nécrose de coagulation est souvent sous-estimée en échographie et surestimée en TDM.

Contrôle à distance : 1er contrôle par TDM / IRM, entre 6 semaines et 3 mois, puis /3 mois jusqu’à un an, puis tous /6 mois jusqu’à la fin de la deuxième année.

En TDM, la nécrose de coagulation est caractérisée par une zone hypodense sans prise de contraste notamment irrégulière périphérique, en IRM par les mêmes arguments de prise de contraste avec un aspect en hyposignal T2 de cette nécrose.

Résultats : CHC < 3 cm, nécrose complète dans 90 à 95 %, ce taux diminue nettement avec la taille tumorale, 83 % entre 3 et 4 cm, 47% entre 4 et 5cm, 12 -25% > 5 cm. Efficacité de la radiofréquence, notamment sur les lésions < 3 cm, et la supériorité globale de cette technique par rapport à l’alcoolisation

Métastases hépatiques de CCR : taux de nécrose < à celui des séries de CHC, près de 60% de nécrose si < 3 cm. La radiofréquence peut être combinée à une chirurgie / chimiothérapie.

Complications et contre-indications  : syndrome post radiofréquence chez 36% des patients : douleurs abdominales irradiant à l’épaule droite, fièvre de 4-5 jours, nausées, gêne thoracique, céphalées. Syndrome biologique avec élévation des transaminases et de la bilirubine.

Taux de complication de 2,43 % avec mortalité de 0,09% (si chirurgie, morbidité de 22 à 39%, mortalité de 0 à 7%).

Complications hémorragiques de tout traitement percutané (possibilité de cautériser le trajet de ponction lors du retrait de la sonde). Abcès intra-hépatiques surtout si anastomose bilio-digestive sous jacente (antibiothérapie et drainage par voie percutanée)

Les thromboses portales sont relativement précoces (+ fréquente après alcoolisation).

Complications biliaires (17%) avec dilatation biliaire isolée, segmentaire, non évolutive.

Les perforations digestives (côlon) sont exceptionnelles (< 0,1%) mais graves.

Autres complications exceptionnelles ou peu graves : épanchement pleural, pneumothorax, perforation diaphragmatique, cholécystite.

La proximité du diaphragme ou de la vésicule biliaire n’est pas une contre-indication à la réalisation d’une radiofréquence par voie percutanée, de même la présencede clips et la topographie sous capsulaire de la tumeur.

Les contre-indications sont les troubles de l’hémostase, ascite abondante, pour certains, une anastomose bilio digestive.

http://www.fmcgastro.org/wp-content/uploads/file/pdf/393.ppt

 

 

 

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