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Hépatoblastome


L&#39,Hépatoblastome (3 ;14 ;15 ;64107-111) Mod Path 2003 ;16:930 : Pathologie quasi-exclusive du jeune enfant (moyenne 17 mois de 4 à 102 mois) avec de rares cas rapportés chez des enfants plus âgés ou chez des adultes (qui sont probablement des erreurs de diagnostic (hépatocarcinome, hépatocholangiocarcinome ou carcinosarcome) (4% à la naissance, 68% < 2 ans, 90% < 5 ans,< 3% > 15 ans) (112), prédominance masculine (1,5 à 2/1), représente près de la moitié des tumeurs malignes hépatiques infantiles et 1% des tumeurs malignes pédiatriques, incidence avant l’âge de 1 an de 11.2 10-6 et de 1.5 10-6 quel que soit l’âge de l’enfant.
Décrite en association avec d’assez nombreuses anomalies congénitales (parmi lesquelles syndrome de Beckwith-Wiedeman, tumeur de Wilms, glycogénose type Ia, trisomie 18 ou 21, polypose familiale colique, persistance de canal artériel, tétralogie de Fallot, atrésie biliaire extra-hépatique, anomalies rénales (dysplasie, en fer à cheval, duplication d’uretères), syndromes de Goldenhar ou de Prader-Willi, diverticule de Meckel), Li-Fraumeni, faible poids de naissance, syndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Il ne semble pas exister de relation avec une cirrhose, lié à un faible poids de naissance (16). Métastases aux surrénales, moelle osseuse, SNC, poumons, N
Biologie : thrombocytose (Arch Dis Child 1993 ;69:171), AFP augmenté (75%)
Clinique  : le plus souvent asymptomatique, augmentation de volume de l'abdomen, anorexie, amaigrissement, plus rarement nausées, vomissements, douleurs, ictère dans moins de 5%. Possibilité de virilisation du fait d’une production d’hormones sexuelles ectopiques (HCG). Ostéopénie (asymptomatique sauf quelques cas de fractures pathologiques) marquée présente dans la majorité des cas, qui régresse avec l’exérèse de la tumeur. Rarement abdomen aigu ou anémie aiguë, en cas de rupture tumorale.
Imagerie : Le bilan se fait essentiellement grâce à l’échographie (bien limité, hyperéchogène, solide), l’angiographie, IRM et au scanner, calcifications / ossification dans plus de la moitié des cas.
Images : #0, #1, #2, #3, cas clinique
Biologie : Association fréquente à une anémie normochrome normocytaire (70%) et thrombocytose (50%), augmentation fréquente (90%) des AFP sériques qui permet le suivi du traitement, sauf dans formes à petites cellules indifférenciées, du fait de la demi-vie de 4-9 j, retour à la normale en 4-6 semaines après exérèse.
Macroscopie : lésion solide bien limitée de 6 à 20 cm, plus souvent isolée (80%), lobe droit dans 57%, gauche dans 15%, les 2 dans 27% ; multiple dans 20%, partiellement encapsulé, lobulé. Vascularisation marquée, à la coupe, aspect homogène brun clair (polychrome dans les formes mixtes), souvent remanié du fait d’hémorragies, infarctus, nécrose. Images
Histologie : Proportions variables de cellules épithéliales et mésenchymateuses à des stades de différenciation différents, présence de pseudocapsule, canalicules avec de la bile, les cellules sont + petites que les hépatocytes normaux. Souvent absence de pléomorphisme, absence d'inclusions intranucléaires, pas de globules hyalins, rare / pas de cellules géantes tumorales, pas de mitoses ni de cirrhose, rares cellules rhabdoïdes. Forme cholangioblastique
Constitué de façon prédominante d’hépatocytes immatures, la forme décrite sous l’appellation fœtale (30% des cas) consiste en travées irrégulières de deux cellules d’épaisseur récapitulant le foie fœtal avec des canalicules intercellulaires (si stase biliaire) et des sinusoïdes entre les travées, les cellules sont polyédriques, plus petites que les hépatocytes normaux, le cytoplasme abondant, clair, finement granulaire contient des quantités variables de glycogène et graisse (aspect clair au faible grossissement), les noyaux sont ronds, nucléolés, à chromatine fine, hématopoïèse extra médullaire fréquente, pas d’espace porte, ni canaux biliaires, peu de pléomorphisme, peu / rare mitoses, diminution de la réticuline. Cette forme est le plus souvent diploïde avec SPF faible (141), répond peu à la chimiothérapie (77). Dans cette forme, le CD 34 est positif de façon plus diffuse que dans le parenchyme normal, ACE polyclonal +, AFP +, Hep par +. Images histologiques : #0 Ceux désignés embryonnaires sont plus immatures avec un mode de croissance essentiellement solide, avec possibilité de formations de rubans, acini, plages, rosettes et papilles, les cellules sont rondes, polyédriques ou allongées, blastémateuses, petites, sombres, à N/C augmenté, à cytoplasme mal limité. Remaniements péliotiques fréquents, aneuploïdie fréquente et SPF élevé (plus sensible à la chimiothérapie), peu/pas d’hématopoïèse extramédullaire. Possibilité de petites sphères de petites cellules pâles (bêta-caténine + nucléaire, peu proliférants) entourées d’un liséré de cellules embryonnaires (prolifératives, bêta-caténine + mixte nucléaire et membranaire/cytoplasmique).
La forme indifférenciée à petites cellules (2 à 3% des cas) est constituée essentiellement de petites cellules anaplasiques (T à petites cellules basophiles) en masses solides avec nécrose et nombreuses mitoses (113) et des noyaux vésiculaires parfois pycnotiques, cette forme serait de plus mauvais pronostic (114), AFP non augmenté. Des foyers indifférenciés se voient dans les autres sous-types d’hépatoblastome et sont de mauvais pronostic. Possibilité de stroma mucoïde, septa hyalinisés, bile, une perte de INI1 est associée à un phénotype rhabdoïde.
D’autres (3%) ont un aspect macrotrabéculaire (travées de 10 à 20 couches d’épaisseur) constitués de cellules embryonnaires ou fœtales (115), formations acineuses centrées par des bouchons biliaires, les cellules tumorales sont AFP +, ACE+ en apical, CK 7 et CK 19 +. Possibilité de foyers d’hématopoïèse extramédullaire, essentiellement dans le type fœtal (116). Possibilité de cellules géantes multinucléées tumorales surtout si production ectopique d’hormones.
Près d’1/4 à 40% des hépatoplastomes, essentiellement de type mixte présentent en plus de la composante épithéliale fœtale ou embryonnaire une composante stromale qui peut être indifférenciée myxoïde, fibreuse +/- immature,ou formée d’os, voir du cartilage, pouvant donner un aspect évocateur de maladie de Wilms ou présentant un aspect pseudotératomateux avec des foyers squameux voire du tissu neural et des mélanocytes (117), voire du tératome (118) . Images histologiques : #1, #2
Il existe une forme avec éléments cholangiocellulaires, avec des glandes en HE ou à la CK7/19
Après chimiothérapie : rétrécissement de la tumeur qui devient + sphérique, fibrose +/- nécrose / hémorragie, microfoyers résiduels, on note une augmentation nette de l’ostéoïde (119). Le diagnostic sur biopsie peut être très difficile entre la forme fœtale et un hamartome mésenchymateux voire un adénome hépatique.
Immunohistochimie : positivité pour les kératines (8 et 18 parfois 7 et 19) (166), l’EMA, vimentine, ACE (ACE polyclonal, architecture canaliculaire), l’AFP, S 100, l’HCG (167 ;168), A1AT, A1ACT, ferritine et récepteurs de transferrine (169). Possibilité de différenciation neuroendocrine (NSE, chromogranine, somatostatine, sérotonine. Rarement, présence de mélanine ou positivité à l’HMB 45. Positivité de la laminine et du collagène IV ainsi que de la fibronectine et de HMGA2, glypican 3 et bêta caténine.

Diagnostic différentiel : l’hémangioendothéliome infantile se voit la première année de vie, asymptomatique +/- shunting / insuffisance cardiaque, l’hamartome mésenchymateux se voit les 3 premières années, de croissance rapide, carcinome hépatocellulaire imite l'hépatoblastome macrotrabéculaire, rare chez l'enfant, cellules + grandes, + pléomorphes, pas d'hématopoïèse extramédullaire, métastases, Lymphome, Neuroblastome, Rhabdomyosarcome, Tératome, sarcome indifférencié, tumeur de Wilms, tumeur du sonus endodermique Cytogénétique : possibilité de trisomie 2q, 20 (153) 1q, 7q, 8, 17q, pertes alléliques de 1p, 1q, partie télomérique de 11p15 (surtout dans le cadre d’un Beckwith-Wiedemann, mutation fréquente de FAP (2/3 des formes sporadiques ce qui explique l’association à une FAP. En cytométrie en flux la plupart des tumeurs de type fœtal sont diploïdes alors que la moitié des formes embryonnaires et anaplasiques sont aneuploïdes.

L’extension de l’hépatoblastome est locale, régionale et systémique par des métastases au poumon, cerveau et autres organes. Dans de rares cas l’on note une transformation adénomatoïde particulière du revêtement de la capsule de Bowman, des glomérules rénaux.
L’histogénèse de cette tumeur n’a pas encore été clairement établie. Certains auteurs (163 ;166) suggèrent que les cellules de l’hépatoblastome dériveraient de cellules souches pluripotentes et non d’une cellule souche hépatocytaire bipotente. Cette hypothèse s’appuie sur l’expression des cytokératines dans l’hépatoblastome qui est de type biliaire (CK8, 18 mais aussi 7, 19) et non de type hépatocytaire. Ce phénotype biliaire est d’ailleurs retrouvé dans les canaux biliaires ainsi que dans les ductules du foie adulte (170) et dans la plaque ductale du foie embryonnaire et foetal.

Stade I : Tumeur totalement résécable. AFP normale en 4 semaines après chirurgie.

Stade IIA : Tumeur totalement résécable. Lésion non purement fœtale.
Stade IIB : Tumeur totalement résécable. AFP négatif au diagnostic (pas de marqueur de suivi).
Stade IIC Tumeur totalement résécable après traitement néo-adjuvant, ou maladie microscopique résiduelle, AFP augmentée 4 semaines après chirurgie
Stade III : Tumeur initialement non résécable mais confinée à 1 lobe. Pathologie macroscopique résiduelle après chirurgie. Rupture tumorale pré ou peropératoire. N + régionaux.
Stade IV : métastases osseuses ou pulmonaires. Traitement : exérèse chirurgicale avec chimiothérapie adjuvante. On utilise de plus en plus souvent la transplantation hépatique, du fait du stade avancé le traitement le plus fréquent est la chimiothérapie néoadjuvante afin d’aboutir à une résection satisfaisante (85% des stades évolués régressent suffisamment pour être opérés après chimiothérapie néo-adjuvante). Les produits utilisés sont : cisplatine, 5-FU, doxorubicine, carboplatine, étoposide, paclitaxel. Dans les suites de la chimiothérapie l’on note souvent une nécrose et une augmentation du matériel ostéoïde. Radiothérapie à 12-20 Gy (pour permettre la régénération hépatique), si pathologie microscopique résiduelle.
Complications : au diagnostic : rupture tumorale avec abdomen aigu ou hémorragie sévère, également en per- ou post-opératoire. Complications classiques et à long terme des chimiothérapies Pronostic : le stade est le facteur pronostique le plus important (5% au stade 1, 24% au stade 1 avec histologie défavorable, 4% stade II, 45% stade III et 22% stade IV), la ploïdie ne joue qu’un rôle accessoire (171). Autres facteurs de risque : petites cellules / indifférencié (Pediatr Blood Cancer 2009 ;52:328), macrotrabéculaire, mitoses ++, AFP < 100, p27 / kip1 bas, cycline D1 élevée, del 4q, absence d’accord concernant le rôle du type histologique (171) OS de 65 à 70% (100% si stade I ; 75-80% si stade II ; 65-70% si stade III(172) ; 0-27% si stade IV). La chimiothérapie permet la résécabilité dans 90% des cas.

A noter qu’il existe des formes combinées associant hépatoblastome, tératome bénin ou tumeur du sinus endodermique (3) (Images : #2, #3).

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http://emedicine.medscape.com/article/986802-overview
http://www.pathologyoutlines.com/topic/livertumorhepatoblastoma.html


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