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Généralités - Tumeurs endocrines


Tumeurs endocrines du pancréas(1) Arch Pathol Lab Med.2009 Mar ;133(3):350-64
Les tumeurs endocrines du pancréas sont des tumeurs rares (1 à 2% des tumeurs du pancréas) développées aux dépens des îlots de Langerhans et des cellules endocrines incluses entre les acini et les canaux pancréatiques. Absence de prédominance selon le sexe, se voient à tout âge (surtout entre 30 et 60 ans). L’insulinome et le gastrinome (syndrome de Zollinger-Ellison sont les plus fréquentes (10-6 / an), devant le glucagonome et le vipome (100 à 200 cas décrits).
Elles secrètent toujours plusieurs peptides. La symptomatologie clinique, quand elle existe, est secondaire à l’action de la substance peptidique la plus abondante sur des organes cibles. L’évolution clinique permet en grande partie de différencier les tumeurs bénignes des tumeurs malignes. En effet, il n’existe pas de grading de malignité fiable, le pronostic étant beaucoup plus dicté par la clinique que par l’histologie, ainsi seules 10% des tumeurs non fonctionnelles ou insulinomes métastasent pour un taux de 80 à 90% pour les glucagonomes, somatostatinomes, vipomes gastrinomes ou tumeurs non fonctionnelles symptomatiques.
Clinique : 15 à 35% des TEP sont non fonctionnelles avec une symptomatologie de masse tumorale ou la présence de métastases, les formes cliniquement silencieuses sont rares (5%) mais cela peut se voir jusque dans 10% des autopsies si l’on effectue un examen systématique complet de l’organe. Dans le cadre des MEN1 , atteinte pancréatique dans 30 à 100% des cas (1), dans ces cas les tumeurs sont multiples, petites, situées surtout dans la queue du pancréas avec le plus souvent sécrétion plurihormonale (2)

Ces tumeurs peuvent être associées à une phacomatose de Von Hippel-Lindau Arch Pathol Lab Med. 2010 Jul ;134(7):1080-3  : incidence de 9 à 17% de ces tumeurs dans ce cadre pathologique, plus élevée si présence d’un phéochromocytome (l’association phéochromocytome et tumeur neuroendocrine du pancréas ne doit pas seulement faire évoquer une MEN 1, surtout si le phéochromocytome survient en premier). La tumeur pancréatique peut être la première manifestation du VHL elle est habituellement multiple comme dans les MEN I.
Une nésidioblastose est parfois observée au cours de ces maladies génétiques ainsi que la présence de cystadénomes séreux pancréatiques chez les malades atteints de la maladie de VHL (3). Au cours du syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) développé dans le cadre de la NEM1, les gastrinomes sont souvent de localisation duodénale (jusqu’à 80 %). Ces petits nodules tumoraux, de taille souvent inférieure à 0,5 cm, se développent dans la muqueuse ou la sous-muqueuse duodénale, et s’accompagnent parfois de métastases, essentiellement ganglionnaires régionales.

Lorsqu’elles sont symptomatiques, elles ne possèdent jamais le profil clinique des tumeurs exocrines du pancréas. La symptomatologie résulte de l’action des hormones libérées sur les organes cibles : soit sécrétion en quantité anormale d’un polypeptide unique, cas rare ; le plus souvent la tumeur est multi-hormonale et la symptomatologie en rapport avec le taux du peptide le plus élevé (4). Ainsi sont décrits un syndrome de glucagonome, des vipomes, etc…Les tumeurs secrétant des hormones pancréatiques (insuline, glucagon, PP, somatostatine) ont des taux de malignité nettement plus faibles (10 à 20%) que celles produisant des hormones digestives (gastrine, VIP, neurotensine) avec un taux qui va de 60 à 80% ou des hormones ectopiques telles ACTH, PTH, vasopressine, avec un taux de malignité de 90 à 100%.
Le type d’hormones sécrétées s’accompagne d’une fréquence d’expression clinique très différente : ainsi la plupart des insulinomes sont fonctionnels même lorsqu’ils sont de petite taille alors que seule une minorité de glucagonomes est fonctionnelle, le plus souvent de grande taille avec un taux élevé de malignité.
Les dosages radio-immunologiques mettent en évidence différentes hormones sécrétées. En dehors des exceptionnels PPomes, on note assez fréquemment un taux élevé de PP, que certains auteurs considèrent comme un marqueur des TEP.
Il existe dans certaines tumeurs des sécrétions ectopiques (ACTH, MSH, ADH, calcitonine, neurotensine) avec ou sans symptomatologie associée. En cas de métastase, ou lors de l’évolution de la tumeur avec ou sans chimiothérapie, le peptide sécrété peut être différent de celui de la tumeur primitive.
Les examens complémentaires visant à localiser la tumeur, sont décevants dans les TEP (échographie, scanner). L’angiographie coelio-mésentérique permet la localisation des tumeurs dans 50 à 60% des cas.
L’examen le plus fiable, quoique discuté, semble être le cathétérisme portal par voie transhépatique avec dosages hormonaux étagés à la recherche d’un gradient hormonal.
Cependant, le diagnostic de localisation est souvent fait par le chirurgien en per-opératoire (60% des cas) ; de même, l’échographie per-opératoire dans les formes diffuses ou pour la recherche de métastases hépatiques précoces semble prometteuse.
Imagerie  : #0 : La taille des tumeurs fonctionnelles les rend difficiles à localiser, celles < 15 mm, ne modifient pas les dimensions du pancréas. Seules les tumeurs périphériques qui déforment le contour sont vues. Plus rarement elles peuvent être spontanément hyperéchogènes, de type angiomateux. Elles sont habituellement petites, hypo-échogènes, de contours nets et réguliers. Elles peuvent également être iso-échogènes. Sauf exception, l’échographie ne détecte que les lésions > 10 mm. Si + volumineuses, hétérogénéité échographique avec zones de nécrose liquidienne ou d’hémorragies, faible spécificité de l’échographie et sensibilité de 25 à 65 %, selon l’expertise de l’opérateur. Chercher des N duodénopancréatiques, coeliomésentériques et du pédicule hépatique, ainsi que des M hépatiques. Etude des gros troncs veineux péripancréatiques à la recherche d’un envahissement qui signerait la malignité, exceptionnell bourgeon tumoral endoveineux.
Écho-endoscopie  : La tête du pancréas est explorée à travers le duodénum, alors que le corps et la queue sont bien examinés à travers la face postérieure de l’estomac. La résolution élevée et l’absence d’interposition gênante permettent de montrer des lésions de 6 mm. La paroi duodénale peut être finement étudiée, à la recherche de gastrinomes extrapancréatiques.
Possibilité de biopsies guidées à l’aiguille fine. L’écho-endoscopie a démontré sa supériorité sur l’échographie transabdominale, le scanner et l’artériographie.
Pour les équipes expérimentées, sensibilité de 82 à 87 % et spécificité proche de 95 % si clinique parlante.
En TDM, avant injection de contraste, les tumeurs fonctionnelles sont iso ou hypodenses et se distinguent difficilement du parenchyme pancréatique normal. La structure tumorale est solide, homogène. Des formes hypo-échogènes pseudo-kystiques, liquidiennes ont été décrites et correspondent à des tumeurs nécrosées. Ces tumeurs ne sont habituellement pas calcifiées et n’ont pas de retentissement canalaire. Leur caractéristique tomodensitométrique est leur prise de contraste rapide et intense après injection. Cette hyperdensité se retrouve dans 50 à 80% de ces tumeurs. Il s’agit d’une hypervascularisation artérielle précoce, que l’on peut également observer en angiographie. Le rehaussement est franc. L’injection en bolus, les acquisitions rapides ou spiralées permettent de mieux visualiser cette hypervascularisation homogène. Les tumeurs volumineuses nécrosées en leur centre, enkystées, donnent un aspect en anneau plus ou moins régulier.
Les tumeurs non fonctionnelles sont homogènes au début de leur évolution, mais leur tendance à la nécrose modifie leur structure dés qu’elles atteignent un certain volume. Elles apparaissent bien limitées et conservent le plus souvent une hypervascularisation globale. Elles présentent des calcifications dans plus de 20% des cas. Celles ci sont grossièrement nodulaires, intra-tumorales. Il n’existe pas de critère radiologique de malignité ou de bénignité de ces tumeurs. Comme pour toute masse tumorale, les limites floues, l’hétérogénéité, les syndromes compressifs sont suspects. Seules les métastases peuvent affirmer la malignité.
Le foie devra toujours être totalement exploré, à la recherche de métastases, souvent synchrones en cas de formes malignes ou de tumeurs volumineuses (sécrétantes ou non).
Les adénopathies sont coelio-mésentériques et reproduisent les caractères vasculaires de la tumeur mère. Les métastases hépatiques sont les plus fréquentes. Leur aspect est souvent hyperéchogène, hétérogène, hypervascularisées en TDM, en hypersignal T2 rehaussées par le gadolinium en IRM. Le diagnostic différentiel des tumeurs non sécrétantes volumineuses est difficile ; leur aspect de nécrose centrale entourée d’une couronne hypervasculaire se rencontre également dans les adénocarcinomes macrokystiques, les carcinomes à cellules acineuses et certaines métastases ; la constatation d’une infiltration péripancréatique et la précocité de l’obstruction canalaire (biliaire ou pancréatique) sont plutôt en faveur d’une tumeur d’origine exocrine.
IRM : hyposignal modéré en T1 et signal iso-intense ou discrètement hyperintense en T2. Le contraste de l’image tumorale est renforcé quand le pancréas est lipomateux.
Les difficultés rencontrées tiennent à la petite taille des lésions associées et aux nombreux artefacts de volume partiel dans cette région, liés aux mouvements respiratoires et digestifs.
Octréoscan  : Un analogue de la somatostatine, l’octréotide, marqué par In111 DTPA-D-Phe, peut être détecté par scintigraphie (octréoscan). Les récepteurs de la somatostatine sont présents dans les tumeurs endocrines du pancréas (y compris dans les tumeurs non sécrétantes) mais l’expression de chaque sous-type varie selon le type tumoral.
En dehors des tumeurs carcinoïdes et du bilan d’extension des formes métastatiques, le rôle de cet examen dans la détection des petites tumeurs est faible. Il existe une accumulation physiologique faible du traceur au niveau de l’hypophyse, de la thyroïde et des glandes mammaires, fixation un peu plus marquée foie car élimination hépatobiliaire du traceur, mais qui reste modérée et surtout homogène, fixation intense, des reins par élimination rénale, et surtout au niveau de la rate. Mise en évidence de métastases, en particulier, osseuses ou médiastinales, jusque-là inconnues, chez 20 à 54 % des malades.
TEP au 18F-FDG : performances diagnostiques moins bonnes dans la caractérisation de la masse tumorale, recherche de métastases, que celles de la scintigraphie à l’octréotide marqué.
NB : les foyers de fixation au18F-FDG sont souvent des tumeurs indifférenciées ou à fort potentiel évolutif.
Artériographie  : lorsque la tumeur est volumineuse, elle est souvent hypervasculaire avec zones hypodenses centrales. Si tumeur petite alors : opacification précoce à partir d’une vascularisation périphérique (adénome) avec petit syndrome de masse localisé ; ce corbeillage est un signe essentiel, présent même si la lésion est hypo- ou isodense, au temps capillaire, l’opacification de la lésion est homogène, bien limitée et +/- hypervasculaire, aux temps tardifs, l’hypervascularisation s’efface souvent assez rapidement et peut avoir disparu à la 15e seconde.
Les principaux faux positifs sont : rate accessoire (vascularisation hilaire, reste hyperdense plus longtemps), N+ , ulcére du duodénum, fréquente dans le SZE (volontiers hypervasculaire mais sans syndrome de masse), la simple visualisation en enfilade d’une queue de pancréas à direction antéropostérieure.
Les faux négatifs, outre les lésions trop petites et trop peu vasculaires pour être visualisées, sont le plus souvent le fait d’erreurs d’interprétation anatomique qui conduisent sans le savoir à n’opacifier le pancréas que partiellement.
Les tumeurs endocrines sont le plus souvent uniques, mais les localisations multiples intra-pancréatiques ne sont pas rares, surtout pour les insulinomes. Leur mise en évidence peut être rendue difficile par leur taille ou leur localisation. En effet, les petites tumeurs millimétriques, satellites d’une tumeur centimétrique, ne sont pas rares et restent totalement invisibles. Les pluri-localisations vraies sont exceptionnelles. La distinction entre un amas de petites tumeurs et une tumeur unique est également impossible en raison de l’intensité du rehaussement. Les micro-adénomatoses, composées de tumeurs de l’ordre du millimètre, disséminées dans la glande, sont ignorées par l’imagerie, de même que les formes non tumorales d’hypersécrétion. Enfin ces tumeurs peuvent s’intégrer dans le cadre de syndromes tumoraux endocriniens multiples.
Imagerie fonctionnelle  :
Test au calcium intra-artériel : pour localiser la région avec lésion sécrétante en identifiant le pédicule artériel qui, sélectivement perfusé d’un sécrétagogue, stimule la sécrétion tumorale et élève donc significativement, et au premier passage, le taux circulant du produit sécrété.
Le sécrétagogue est injecté successivement et sélectivement dans les différentes artères vascularisant le pancréas : au moins splénique, gastroduodénale, mésentérique supérieure, et si possible pancréatique dorsale, pancréatique transverse, arcades céphaliques.
En cas de suspicion de métastases hépatiques, l’artère hépatique propre doit également être infusée. Le sécrétagogue utilisé pour la localisation du gastrinome est la sécrétine, à 20-30 unités diluées dans 5 mL de sérum physiologique (élévation du taux de gastrine > 120 % après 40 secondes ou si gradient post/préinjection > 50 %après 30 secondes.).
En cas d’insulinome, calcium à 0,01 (chez les patients obèses) à 0,025 mEq de Ca2+ /kg (chez un patient non obèse), sous forme de gluconate de calcium dilué dans 5 mLde sérum physiologique, le critère de positivité retenu étant un doublement de l’insuline à 30 ou 60 s.
Les prélèvements veineux sont effectués dans la veine sus-hépatique droite ou gauche ; pour explorer efficacement le premier passage, les prélèvements sont faits avant injection puis 30, 60, 90 et 120 secondes après.
Les prélèvements veineux pancréatiques localisent la tumeur non par son volume mais par la sécrétion anormale qu’elle déverse dans ses veines de drainage. Une connaissance précise de l’anatomie des veines pancréatiques et péripancréatiques est donc indispensable à la réalisation et à l’interprétation de l’examen. Cet examen n’est proposé qu’à titre localisateur chez des patients dont le diagnostic est par ailleurs établi. L’efficacité localisatrice des prélèvements veineux se situe, suivant les séries, entre 90 et 100 %.
Localisation peropératoire  : L’inspection et la palpation chirurgicales échouent dans le repérage des petites tumeurs dans 15 à 50 % des cas.
L’exploration peropératoire du pancréas nécessite l’ouverture chirurgicale de l’arrière-cavité des épiploons. Après libération du pancréas, la cavité abdominale est remplie de sérum, et le pancréas est exploré par des coupes sagittales et longitudinales à l’aide d’une sonde d’échographie de 10 MHz (lésions souvent hypo-échogènes, à bord discrètement échogène, parfois isoéchogène ou hyperéchogène avec halo périphérique hypoéchogène).
Des limites tumorales peu nettes, l’occlusion du Wirsung sont en faveur de la malignité.
La sensibilité est élevée, l’association échographie/palpation peropératoire améliore la sensibilité. La détection des insulinomes est meilleure que celle des gastrinomes, dont les fréquentes formes ectopiques de la paroi duodénale sont difficilement vues.
La sensibilité diminue également en cas d’insulinomes multiples de petite taille, comme on en rencontre au cours des NEMI. L’échographie peropératoire est utile si antécédents de chirurgie pancréatique (réaction inflammatoire).
Dosages veineux peropératoires  : mais nombreux biais (la simple palpation de la tumeur est susceptible d’entraîner une libération hormonale massive).
Scintigraphie peropératoire  : à l’octréotide marqué avec 1 sonde manuelle déplacée à la demande dans le champ opératoire.

Macroscopie : Tumeur prédominant dans le corps–queue pour le glucagonome, vipome, insulinome ; prédominance dans la tête pour le gastrinome, somatostatinome et les tumeurs non fonctionnelles symptomatiques. A noter que les tumeurs endocrines de type pancréatique peuvent se voir en situation extra-pancréatique, essentiellement dans le tube digestif jusqu’au colon, voire le rectum.
La tumeur est le plus souvent unique, sous forme d’un nodule le plus souvent assez bien limité, parfois complètement encapsulé, de taille très variable pouvant aller jusqu’à de très grandes tailles (de 0,5 mm à 20 cm), de teinte rosée légèrement plus ferme que le parenchyme adjacent ou de teinte plus blanche s’il existe une fibrose, des dépôts amyloïdes et des calcifications. Parfois, remaniements nécrotico-hémorragiques (2/3 des cas malins). Ces tumeurs sont multiples dans environ 10% des insulinomes, 30% des gastrinomes, et la quasi totalité des MEN1.
Histologie : Les cellules sont régulières, monomorphes, dans la majorité des cas. Leur cytoplasme est plus ou moins abondant, acidophile, granuleux. Le noyau est rond, à chromatine finement mottée (poivre et sel), sans anisocaryose ni mitose le plus souvent, parfois excentré (aspect plasmocytoïde). Les cellules sont surtout rondes ou polygonales, mais en périphérie des cordons, elles sont ovoïdes ou prismatiques alors qu’elles sont cylindriques dans les structures acineuses. Parfois le cytoplasme est peu abondant, possibilité de lumières avec aspect cribriforme.
Rares cas décrits pléomorphes, avec l’architecture classique, peu de mitoses (moyenne de 2/50chps), mais plus de 20% de noyaux atypiques bizarres, de taille moyenne à géante, cytoplasme abondant éosinophile granulaire, parfois dépoli, déplaçant le noyau en périphérie (5), ce qui ne modifie pas le pronostic. Le plus souvent limites pushing-type +/- pseudocapsule fibreuse qui peut être rompue +/- perméation vasculaires /périnerveuses.
Variantes rares : oncocytaire (>25% de la tumeur), à cellules claires (contexte de VHL) ou spumeuses (à distinguer d’une métastase de rein ou d’une hétérotopie surrénalienne
L’architecture est commune à l’ensemble des tumeurs endocrines avec 4 types architecturaux qui sont souvent combinés dans la même tumeur :
Type I : fait de cordons massifs à cellules régulières : ce sont des îlots ronds à limites nettes, correspondant à la structure habituelle des carcinoïdes du tube digestif.
Type II (trabéculaire) : correspond à des travées étroites ou à des rubans anastomosés le long d’un réseau vasculaire bien différencié. Possibilité de dépôts amyloïdes. Certains auteurs subdivisent ce groupe en :
IIa : forme trabéculaire anastomosée
IIb : aspect rubané à architecture gyriforme.
Ce type se voit plus fréquemment dans les tumeurs bénignes.
Type III (glandulaire) : ou type alvéolaire. Il s’agit de structures acineuses ou en rosettes au sein d’un stroma collagène dense. Possibilité de tubules et travées mal délimitées ainsi que de nids solides avec pseudo-rosettes vasculaires.
Type IV : ou solide, indifférencié ou médullaire ; constitué de nappes homogènes de cellules irrégulières avec nombreuses atypies cytonucléaires et mitoses normales ou atypiques.
Il existe habituellement un mélange de ces différents types architecturaux au sein d’une même tumeur.
Le stroma est souvent riche en vaisseaux ou en lacunes hémorragiques. Cet aspect se voit essentiellement dans le type II, plus rarement dans les types I ou III. Le stroma peut être fibreux, hyalin, calcifié (parfois psammomes) et ossifié. Enfin, les insulinomes comportent dans environ un tiers des cas un stroma amyloïde et des psammomes. Les grosses tumeurs contiennent souvent des zones de nécrose ischémiques.
Images histologiques : amas, perméation vasculaire, Zollinger, KI67, image1, image2, image3, image4, cas clinique, #0
Conduite diagnostique pratique sur microbiopsies  : les cellules sont dissociées avec peu de caractères architecturaux, si tumeur bien différenciée, les cellules sont petites, régulières, à noyau arrondi et chromatine fine, si carcinome endocrine peu différencié, les cellules sont irrégulières, parfois nécrosées. Utilité des marqueurs endocrines (synaptophysine, chromogranine). La malignité peut être affirmée si carcinomes endocrines peu différenciés, pour les tumeurs bien différenciées, il est difficile d’établir un pronostic dans la limite des microfragments étudiés. On recherche une anisonucléose, des nucléoles proéminents, des mitoses et Ki67. Sauf M+ / N+, l’étude des microfragments biopsiques ne permet pas de trancher entre tumeur endocrine bien différenciée et carcinome endocrine bien différencié.
Si > 2 mitoses / 10 hpf et Ki67 > 5 % alors suspect de malignité.
Cytologie conventionnelle : Le matériel ponctionné sous écho-endoscopie, de tumeur solide, est immédiatement étalé sur une ou plusieurs lames (MGG), dans la salle d’endoscopie ou recueilli dans un liquide de type sedfix, ce qui permet une cytocentrifugation (Papanicolaou), comme sur liquide de kyste ou une cytologie monocouche. Possibilité de techniques cytochimiques (PAS, bleu alcian) et immunocytochimiques, si le matériel et donc le nombre de lames est suffisant, ce qui est rarement le cas pour ce type de ponction. Pour l’immunocytochimie, les lames sont fixées en acétone à + 4 °C pendant 5 minutes, puis conservation des lames à – 20 °C si la technique doit être différée de quelques jours.
Sur MGG : si tumeur bien différenciée, petites cellules, régulières, sans chevauchement, en petits placards, noyaux plasmocytoïdes à chromatine fine « poivre et sel », sans nucléole visible. Si carcinome peu différencié, petites cellules à noyaux allongés en grains d’avoine souvent encastrés les uns dans les autres, prenant parfois une disposition en rosette.
Examen extemporané : cherche à vérifier l’intégrité de la recoupe chirurgicale (en pratique l’isthme pancréatique en cas de duodénopancréatectomie céphalique). Cet examen peut porter sur la tumeur elle-même en cas de doute préopératoire sur sa nature, sur des ganglions suspects ou toute autre lésion susceptible de modifier le geste chirurgical.
On peut classer les TEP selon les principes suivants (6 ;7) :
Micro-adénome (7) : tumeur organoïde < 0.5cm, prévalence jusqu’à 10% si coupes sériées en autopsie vs 1% si peu de coupes. La présence de micro-adénomes du pancréas de type multi-hormonal est liée à une MEN1 et non à un VHL (Von Hippel Lindau) (8).
Macroscopie : mou bien limité, encapsulé
Histologie : , bien limité par fine capsule, pas d’invasion, architecture en nids/travées, peu de fibrose, possibilité de matériel amyloïde.
Diagnostic différentiel : nodule à cellules acinaires, la forme à cellules éosinophiles ont un cytoplasme abondant avec granules de zymogène, la forme à cellules basophiles présente des noyaux + gros nucléolés, marqueurs neuroendocrines -, chymotrypsine +
Hyperplasie des ilôts de Langerhans, souvent dans contexte de pancréatite chronique, souvent < 0.5 mm
Adénomes : La plupart sont < 2 cm avec une morphologie bénigne, £ 2 mitoses / 10 champs ou Ki67 < 2%, pas ou peu d’atypies. Les macro-adénomes sont > 0,5 cm, ne présentent ni invasion vasculaire, ni périnerveuse, les critères de pseudo-invasion vasculaire ou de pléomorphisme cellulaire ne sont pas considérés comme pertinents pour un diagnostic de malignité. NB : une taille < 2 cm a une probabilité de presque 100 % d’être bénigne, alors que entre 2 et 3 cm, cette probabilité est de 90 %.
Tumeurs « borderline  : > 2 cm (moyenne 5 à 6 cm), atypies modérées, nucléolomégalie, augmentation du rapport nucléocytoplasmique, > 2 et < 10 mitoses/10 chps fort grossissement et > 2% KI67 + ou invasion vasculaire/périnerveuse. Toutes les tumeurs fonctionnelles, hormis l’insulinome sans signe de malignité, sont considérées comme borderline.
Carcinomes neuroendocrines

Cytologie  : hypercellulaire, monotone de cellules polygonales petites à intermédiaires, peu cohésives, noyaux ronds à chromatine ponctuée, petits nucléoles
A noter d’autres variantes rares, fusiforme, oncocytaire, rhabdoïde, pléomorphe, à celllules claires
Le pancréas non tumoral : Il existe parfois une compression du parenchyme jouxtant la tumeur avec discrète fibrose, prolifération des acini et nésidioblastose.
A distance de la tumeur, des foyers de nésidioblastose avec marquage immunocytochimique des cellules peuvent se rencontrer.
Deux types d’hyperplasie dans le pancréas à distance ont été décrits.
Type I : associant macropolynésie et nésidioblastose, souvent associés à un gastrinome, portant sur les cellules B, A et moins sur les cellules PP.
Type II : hyperplasie des cellules PP, retrouvée quel que soit le type de tumeurs endocrines mais surtout lors des WDHA (vipome), glucagonome et insulinome.
Néanmoins, ce type est également retrouvé dans les pancréatites chroniques.
Enfin, certains auteurs décrivent une hyperplasie de l’épithélium des canaux excréteurs.
Une hyperplasie endocrine peut aussi se présenter en dehors de tout contexte tumoral, ceci se voit chez des adultes avec déficit en a1 antitrypsine, chez le N-N quand diabète maternel, erythroblastose fœtale, tyrosinémie héréditaire et le syndrome de Beckwith-Wiedeman.
Il n’existe pas d’accord dans la littérature concernant l’hypoglycémie hyperinsulinique néonatale persistante(9-11).
Clinique  : L’hypoglycémie n’est pas exceptionnelle chez le nouveau-né et le nourrisson, certaines sont secondaires à un manque de néoglucogenèse (maladies congénitales du métabolisme) ou à des déficits acquis ou transitoires (hypoglycémie des enfants dont le poids à la naissance est inférieur au 10e percentile). Une hypoglycémie peut s’observer dans le syndrome de Reye, l’ingestion d’alcool éthylique ou de salicylés en excès, suite à des anomalies hormonales : déficits hypophysaires (panhypopituitarisme, déficit en GH, hypothyroïdie, Addison ou hypoglycémie cétogène), insuffisance surrénalienne ou troubles thyroïdiens. L’hypoglycémie peut enfin être la conséquence d’un hyperinsulinisme persistant.
Le syndrome d’hypoglycémie néonatale persistante avec hyperinsulinisme provoque des hypoglycémies graves avec risque de séquelles neurologiques sévères. La majorité se révèle dans les premiers jours après la naissance, parfois à partir du 5e ou 6e mois. Macrosomie, hypoglycémie, hypocalcémie et possibilité de détresse respiratoire. Le diabète maternel mal contrôlé avec hyperglycémie entraîne un hyperinsulinisme fœtal ainsi qu’une croissance fœtale accélérée et un retard de maturation pulmonaire (11). La gravité est plus marquée dans la forme néonatale (non réponse aux hypoglycémiants oraux, parfois efficacité de la somatostatine en sous-cutané). Devant la fréquente insensibilité à tout traitement médical, le Traitement est la chirurgie. Jusqu’à présent on considérait que la nésidioblastose constitue la lésion pathologique spécifique des pancréas d’enfants hyperinsuliniques. Pour certains (12), il existe une forme particulière de nésidioblastose avec des cellules B hypertrophiques et des îlots très irréguliers, ceci se voit chez le N-N, rarement chez l’adulte, c’est dû à une mutation du gène du récepteur de la sulfonylurée de la cellule B et du gène du canal potassium sensible à l’ATP en 11p15.1.
Histologie : forme focale : répond à une résection partielle du pancréas, 1/4 à ½ des cas dont les ¾ unifocaux, mesurant 2 à 10 mm. Quand centimétrique, lésion mal limitée de consistance accrue, qui fait saillie. Accumulation mal limitée d’îlots partiellement confluents, séparés par un fin liséré de cellules acinaires ou de tissu conjonctif. Amas de taille variable et de forme +/- arrondie, avec des cellules B délimitées, en périphérie, par des cellules non B, comme dans les îlots normaux. L’architecture lobulaire du pancréas est normale, les amas endocrines sont localisés dans quelques lobules pancréatiques adjacents, entre des groupes résiduels de cellules acinaires (13) avec présence de complexes ductulo-insulaires (cellules endocrines dans l’épithélium canalaire. Les cellules endocrines sont de taille variable.
De très rares cas ont un aspect pseudo-adénomateux, les îlots n’étant séparés que par des septa sans acini résiduels, mais il persiste un agencement normal des différents types de cellules endocrines.
forme diffuse : ½ à ¾ des cas, cette forme est de diagnostic difficile avec nécessité de recourir à la morphométrie. D’après Sempoux et al (14), la nésidioblastose n’est pas spécifique et ne correspond pas à une prolifération permanente de cellules endocrines, ces auteurs n’ont pas montré d’augmentation de la masses des cellules B par rapport aux témoins, ni de diminution significative de la masses des cellules D. La pathologie serait liée à un trouble fonctionnel des cellules B avec des noyaux agrandis et un cytoplasme abondant (en nombre variable), dans cette forme diffuse, une résection étendue, correspondant à une pancréatectomie subtotale, ne s’accompagne pas toujours de la guérison du patient.
Une telle nésidioblastose peut se voir en dehors du contexte de diabète maternel avec hyperinsulinisme et hypoglycémie (somnolence, épilepsie, ataxie, perte de conscience), macrosomie, obésité précoce, si non traité, entraîne des dégâts neurologiques sévères par neuroglycopénie (11).
Macroscopie : possibilité d’un petit nodule isolé inférieur à 1 cm.
Histologie : lésion uni ou multifocale, augmentation de la taille des îlots avec complexes ductulo-insulaires, les cellules endocrines sont plus grandes avec de grands noyaux.
Dans la forme diffuse : hypertrophie des cellules endocrines avec grands noyaux bizarres, les îlots sont de taille et forme variables, complexes ductulo-insulaires fréquents (petits amas de cellules endocrines qui bourgeonnent à partir des canaux)
Diagnostic différentiel : Se distingue des enfants de mère diabétique car les îlots sont plus volumineux, moins de complexes ductulo-insulaires et infiltrat lymphocytaire ou éosinophile plus marqué.
Dans le Beckwith Wiedeman (macroglossie, gigantisme viscéromégalie, dysplasie rénale, omphalocèle, hyperplasie corticosurrénalienne, cytomégalie et hyperplasie des cellules de Leydig), l’hyperplasie insulaire est diffuse.
- Une pancréatite chronique peut s’accompagner de nésidioblastose
La nésidioblastose focale contrairement à l’adénome, montre un marquage de différentes hormones pancréatiques et des complexes ductulo-insulaires.
Traitement  : pancréatectomie sub-totale.
Nésidioblastose de l’adulte (11) : cause rare d’hypoglycémie hyperinsulinique.
Histologie : îlots hypertrophiques, possibilité de noyaux pléomorphes et complexes ductulo-insulaires.
Diagnostic différentiel : insulinome, donc macroscopie soigneuse pour exclure un adénome (99% des cas d’hypoglycémie) en immunohistochimie. Mélange de différents types de cellules. Dans un MEN 1, l’insulinome est souvent multifocal)
Traitement : pancréatectomie partielle (+ de 75% du pancréas est enlevé).
Images histologiques : #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10
Une dysplasie a été également décrite avec une architecture trabéculaire, des atypies peu marquées et une proéminence anormale d’un des 4 types cellulaires principaux.
Histochimie : Les réactions argentaffines sont très souvent négatives. L’argyrophilie se recherche par la méthode de Grimélius (glucagon) et de Helleström-Hellesman (somatostatine).
Une coloration des cellules par l’aldéhyde fuchsine signe la présence d’insuline.
Immunohistochimie : L’utilisation des antisérums a permis la classification des tumeurs endocrines du pancréas.
Trois profils immunocytochimiques peuvent ainsi se rencontrer dans ces tumeurs :
- tumeur unique avec plusieurs types cellulaires ;
- tumeurs multiples composées d’un type cellulaire ;
- tumeurs multiples dont une ou plusieurs de ces tumeurs comprennent différents types cellulaires (15).
La majorité des tumeurs endocrines sont immunoréactives et corrélées avec le dosage hormonal et la symptomatologie clinique. La distribution du marquage est irrégulière en règle générale : on note une répartition isolée ou en amas plus ou moins large ; dans une même tumeur, il existe des variations importantes du marquage sur des coupes différentes.
Les tumeurs non sécrétantes présentent un marquage dans un peu moins de 50% des cas, pour un ou plusieurs peptides.
Enfin, ce marquage confirme l’hyperplasie des cellules PP, précédemment décrites.
Marqueurs non spécifiques : Le rôle de l’immunohistochimie est bien sur de confirmer la nature des produits sécrétés dans les tumeurs différenciées et d’identifier la nature endocrine dans les tumeurs indifférenciées à petites ou grandes cellules et plus particulièrement de leurs métastases.
La chromogranine A est une glycoprotéine acide de PM 65 000 présente dans la phase soluble des grains de secrétions. Son expression est donc non seulement spécifique de la nature neuro-endocrine d’une lésion mais est un marqueur de différenciation. Il a en effet été montré que le degré d’expression de la CGA était corrélé au degré de différenciation de la tumeur. Cette grande spécificité s’accompagne d’une sensibilité plus faible.
La chromogranine A est plus répandue que les autres types en particulier que la chromogranine B. L’emploi de la chromogranine B en première intention, proposé par certains auteurs, est sujet à discussion et peut, en pratique courante, être réservé à certaines tumeurs particulières. Elle devra de toute façon être, dans chaque cas, couplée à la chromogranine A.
La synaptophysine est une glycoprotéine trans-membranaire de PM 38 000 qui est présente dans la membrane des vésicules présynaptiques. Elle est donc également spécifique de la nature neuroendocrine d’une prolifération tumorale.
La NSE correspond à l’isomère gg d’une enzyme, la 2 phospho-D glycero-hydrolase. Il ne s’agit donc ni d’un produit de sécrétion ni d’une structure différenciée de cellules neuroendocrines. Par ailleurs la présence de la sous-unité g sous forme d’isomère ag dans des cellules non neuroendocrines explique que l’anticorps anti-NSE marque des tumeurs d’autre nature. Il n’est donc pas spécifique des tumeurs neuroendocrines.
- Les cytokératines 7, 20, et de haut poids moléculaire qui ne sont pas exprimées par les tumeurs neuroendocrines à l’exception de la cytokératine 20 exprimée par les tumeurs à cellules de Merkel. Positivité de RP dans 60% ce qui ne se voit pas dans les tumeurs neuroendocrines non pancréatiques
- Le PGP9,5 extrait du cerveau qui a une spécificité et une sensibilité identiques à celles de la NSE.
- Le Leu7 (CD57) marqueur de lymphocytes NK qui n’est en fait pas spécifique des tumeurs neuroendocrines.
Ces différents marqueurs n’ont donc ni une sensibilité ni une spécificité supérieures aux anticorps classiques et sont en fait peu utilisés en pratique courante dans le panel de première intention.
Dans un second temps les immunomarquages plus spécifiques sont à réaliser en fonction du contexte clinique et biologique, immunomarquages pouvant être fait d’emblée en cas de tumeurs différenciées.
NB à noter la positivité du CD 99 dans 1/3 des cas (16).
Possibilité de différenciation glandulaire : chymotrypsine (5% des cellules, si > ¼ = carcinome mixte), DUPAN 2 + (22%), CA 19-9 (13%), CK8/18 +
Dans une série : synaptophysine (97%), chromogranine (89%), E-cadhérine + (97%), 26 (46.4%), CD56 + (27%) CD10 + (10.7%) , bêta-caténine -. (17).
Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques sont PDX-1 + dans 72% (si insulinosécrétion ou gastrinosécrétion) vs 10 % des formes bronchopulmonaires et 4% des formes digestiv es, le TTF1 n’est exprimé que dans les formes bronchopulmonaires, CDX-2 + dans 85 % des formes digestives et dans 2% des non digestifs Am J Surg Pathol. 2012 May ;36(5):737-43.
Une étude du Ki-67 dans les tumeurs neuroendocrines du système gastro-entéropancréatique montre que malgré les incertitudes concernant sa signification fonctionnelle, le KI-67 a été proposé par l’OMS pour grader les tumeurs neuroendocrines digestives, alors qu’il est sensible à de nombreux paramètres techniques et subjectifs. Vu les difficultés à séparer les grades 1 et 2 avec valeur seuil de 2% du Ki-67, on ne peut effectuer d’évaluation avec un comptage approximatif, mais il faut un comptage manuel qui est le gold standard ou bien un système d’analyse d’images à condition qu’il soit élaboré Am J Surg Pathol. 2012 Dec ;36(12):1761-70.
Diagnostic différentiel des tumeurs endocrines du pancréas (18) :
Tumeurs solides pseudopapillaires, elles sont monomorphes et expriment des marqueurs neuroendocrines (CD56, NSE voire synaptophysine), mais ils se différencient par l’absence de syndrome hormonal, leur grande taille > 5 cm, amas de cellules claires spumeuses, globules hyalins, septa larges hyalinisés, remaniements nécrotico-hémorragiques, chromo A -, CK -, femme jeune.
Carcinome acinaire, mais trypsine +
GIST épithélioïde, mais CD 117 +, neuroendocrine -
Evolution : Les TEP sont des tumeurs d’évolution lente, dont il est difficile de préciser le type bénin ou malin en l’absence de métastases. Il n’existe pas de corrélation anatomo-clinique entre le type histologique et la nature sécrétante ou non de la tumeur ; entre le type histologique et la nature du peptide sécrété.
L’envahissement vasculaire et nerveux ne signifie pas pour tous les auteurs un argument péjoratif en faveur de la malignité. Seule l’infiltration des organes adjacents au pancréas et les métastases hépatiques et/ou ganglionnaires constituent des arguments de malignité.
Facteurs pronostiques des tumeurs endocrines du pancréas (19 ;20)
Les critères histologiques de malignité tels les atypies nucléaires et l’hypercellularité peuvent se voir dans des TNE bénignes. Seul le caractère peu différencié de la prolifération et la présence de métastases ganglionnaires ou hépatiques et/ou une extension massive aux organes adjacents permettent d’affirmer la malignité.
Une classification objective et reproductible de ces TEP (6) a été proposée, qui intègre des marqueurs de prolifération.
La différenciation tumorale : > 90 % des TEP sont bien différenciées (1). L’architecture endocrine se traduit par des cellules avec peu d’atypies, en travées étroites séparées par un stroma vascularisé souvent hyalinisé, parfois l’architecture est massive avec des acini et des atypies modérées.
Des atypies cellulaires peuvent se voir dans des insulinomes bénins de petite taille, possibilité d’aspect microvacuolé, oncocytaire ou pseudo cellules en bague à chaton (21).
Une transformation oncocytaire de TEP se voit dans 5% des cas. Le plus souvent non fonctionnel, avec signes histologiques de malignité. Près de la moitié est cliniquement agressif, parfois d’emblée N+ ou M+ hépatique (22).
Les carcinomes à petites cellules (10 %) sont constitués de cellules très atypiques, de taille petite à intermédiaire, agencées en nappes ou en massifs présentant fréquemment une nécrose centrale (paramètre important sur biopsies, car jamais observée dans TEP bien différenciées).
La taille des TEP non métastasées est < à des formes métastasées (23 ;24), si > 6 cm risque de métastases de 90 %. Dans la classification de l’OMS (6), une taille < 2 cm sépare les tumeurs bien différenciées bénignes de celles à pronostic incertain.
Présence et type de la sécrétion hormonale tumorale : Les insulinomes sont bénins dans plus de 90 % des cas, les gastrinomes duodénaux et pancréatiques sont métastatiques dans 23 à 90 % des cas (Stabile. Am J Surg 1984 ; 149 : 144-9 ; Zollinger RM.. Surgery 1984 ; 97 : 49-54 ) malgré un aspect bien différencié et une taille < 2 cm. Les métastases ganglionnaires des gastrinomes, parfois découvertes avant la tumeur primitive, n’altèrent pas le pronostic lorsqu’elles sont réséquées. Les somatostatinomes, glucagonomes et vipomes s’accompagnent d’une extension ganglionnaire ou hépatique dans 50 à 80 % des cas (25).
Invasion vasculaire : 90 % des TEP métastasées s’accompagnent d’emboles vasculaires (26), ce critère est peu reproductible, ainsi des emboles vasculaires dans des carcinoïdes appendiculaires < 2 cm ne constituent pas un critère de mauvais pronostic (27).
Marqueurs de prolifération (28) : Le seuil retenu dans la classification des TEP est de 2 mitoses pour 10 champs. Le Ki67 semble être un facteur pronostique important (29-31).
Cytométrie en flux : une moitié de tumeurs bénignes aneuploïdes (52 %) (32) alors que 96 % (58/60) des carcinoïdes pulmonaires typiques sont diploïdes (33), l’aneuploïdie semble être de mauvais pronostic, mais effectifs faibles (34 ;35).
Parmi les autres facteurs de risque : croissance solide, nécrose, perméations vasculaires ou périnerveuses et CK19 + (36).
Tumeurs endocrines survenant au cours de syndromes génétiques héréditaires Arch Pathol Lab Med.2009 Mar ;133(3):350-64 (voir phacomatoses) : Dans le cadre d’1 MEN1 (patients jeunes, lésions multiples dans 60% des cas, de la queue avec sécrétion ; associés à une nésidioblastose dans 30% des cas AJSP 1996 ;20:1378) on note la possibilité de tumeurs kystiques AJSP 2001 ;25:752, micro-adénomatose dans 80% des cas (le micro-adénome est < 5 mm, trabéculaire avec réponse stromale avec au moins une hormone (surtout glucagon). Plus encore que pour les TEP sporadiques, la prise en charge des proliférations endocrines intégrées dans le cadre de la NEM1 est complexe et controversée. Si ces tumeurs sont souvent peu agressives et non fonctionnelles cliniquement, 4 à 27 % d’entre elles s’accompagnent de métastases hépatiques (37). Le facteur prédictif principal de métastases hépatiques est une taille tumorale de 3 cm ou plus.
VHL : adénome microkystique jusque dans 70% des cas, avec PEN jusque dans 16% des cas, multiples dans 40% des cas, souvent non fonctionnels, de type habituel ou plus souvent à cellules claires.
NF1 : autosomique dominant à haute pénétrance, 1% des NF1 présentent des tumeurs neuroendocrines surtout de l’ampoule de Vater avec des glandes et des psammomes PAS +, celles à somatostatine peuvent être associées à des GISTs.
Sclérose tubéreuse de Bourneville  : rares cas de PEN (insulinomes), parfois malins
La majorité des malades avec métastases hépatiques ont un SZE. La résection des gastrinomes pancréatiques de plus de 3 cm ne prévient pas la survenue de métastases hépatiques métachrones (38). Si la proportion de formes malignes est sensiblement identique pour les gastrinomes pancréatiques sporadiques et pour ceux développés dans le cadre de la NEM1, en revanche l’espérance de survie semble meilleure au cours de ce syndrome génétique, même en cas de métastases hépatiques.
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