» PANCREAS ENDOCRINE Gastrinome (Syndrome de Zollinger-Ellison)

Gastrinome (Syndrome de Zollinger-Ellison)



Les gastrinomes (syndrome de Zollinger-Ellison : SZE) (diathèse ulcéreuse et hypergastrinémie + diarrhée sécrétoire)(1 ;2) : Pathologie rare (0.1-1% des ulcères duodénaux), incidence de 0,1 à 3 10-6/an. Ce sont des tumeurs développées à partir des cellules G ectopiques du pancréas. Le SZE survient plus souvent chez l’homme (rapport H/F = 3/2), 60% entre 30 et 50 ans avec une gamme d’âge qui s’étend de 7 à 83 ans et une moyenne à 38 à 43 ans (< 3% avant 20 ans, 7% >60 ans). Cette tumeur est la deuxième en fréquence après l’insulinome et représente 20% des TEP et 30 % des formes fonctionnelles (incidence de 0,5 à 4/106/an). Dans 20 à 33% des cas il existe une association à une MEN1, 2/3 sont sporadiques. Ce qui fait que la recherche d’un contexte de multi-endocrinopathie doit être systématique même s’il n’y pas de signe clinique patent. Dans 2/3 des cas, la tumeur est localisée au pancréas (près de 60% des gastrinomes pancréatiques sont dans le triangle de Pasarro (tête du pancréas, antre gastrique et D1)(3), sinon elle est extra-pancréatique (duodénum, estomac (dans des séries récentes le duodénum (D1 et D2) est la localisation la plus fréquente (49% des cas, de petite taille (1 à 10 mm), multiples dans 10 à 20 % des cas), rares cas dans le jéjunum, tractus biliaire, foie, rein, mésentère, ovaire et cœur) ou uniquement dans des sites métastatiques, dans 1/4 des cas, on ne retrouve pas de tumeur primitive (ceci pouvant être dû à des microgastrinomes duodénaux difficiles à détecter ou à l’origine primitive dans des N péripancréatiques à partir de restes embryonnaires (2)). Quand il existe une association à un MEN1, la proportion de formes extra-pancréatiques est beaucoup plus élevée.


Le tableau clinique est secondaire aux effets de la gastrine sur les différents organes cibles.


La symptomatologie clinique est dominée par la maladie ulcéreuse (85 %). Y penser si : survenue chez une femme, sujet jeune, caractère familial, résistance au traitement médical, volontiers récidivant : ulcères multiples, de grande taille, de siège distal, associés à une duodénite postbulbaire et souvent à une œsophagite de reflux parfois compliquée (sténose), complications itératives, vomissements sténose digestive.


La localisation et le caractère unique ou multiple de la maladie ulcéreuse sont importants à considérer et amènent à envisager quatre éventualités : ulcère unique bulbaire et post-bulbaire, ulcère unique mais évocateur par son siège inhabituel (duodénum distal, jéjunum), ulcère multiple (association évocatrice = bulbe + duodénum distal ou jéjunal), enfin la sévérité évolutive est classique au cours du SZE (importance d’ulcères peptiques juxta-anastomotiques postopératoires, récidivant après gastrectomie partielle). Néanmoins, l’ulcère manque dans 10% des SZE. La diarrhée est observée dans 80% des cas : elle est ancienne, intermittente, isolée ou associée à la maladie ulcéreuse, de type hydroélectrolytique ou stéatorrhéique, mais toujours < 1 L/J. L'hypersécrétion acide, associée à une augmentation compensatrice des sécrétions bilio-pancréatiques et duodéno-jéjunales, est responsable d'une diarrhée volumogénique par inondation intestinale, l'inactivation irréversible des enzymes pancréatiques par l'hyperacidité peut être cause de stéatorrhée.


Biologie (2) : Le diagnostic repose sur l’étude de la sécrétion gastrique : l’élément caractéristique est une hypersécrétion acide basale (>15 mEq/h ou > 5 mEq/h, concentration en ions H+ > 100 mmol / L avec vagotomie et gastrectomie partielle, volume de sécrétion gastrique > 140 mL avec pH < 2.0), le dosage radio-immunologique de la gastrine plasmatique (> 1ng/ml, nombreuses autres causes d’augmentation de la gastrine, à des taux cependant généralement plus limités qu’au cours du SZE (> 10 N)) et surtout sur les tests de provocation : test à la sécrétine entraînant une augmentation de la gastrinémie et de la sécrétion acide au cours du SZE, à l’inverse de ce qui est observé chez le sujet normal où la gastrinémie s’abaisse. Ce dernier test est le plus fidèle et permet d’éliminer les hyperplasies antrales des cellules G où l’hypergastrinémie est modérée et non affectée par la sécrétine.


Imagerie : l’échographie, scanner ou RMN apportent peu, car lésion souvent de taille limite avec une densité similaire au parenchyme pancréatique normal adjacent (28), l’écho-endoscopie donne de meilleurs résultats avec le PET scan et la scintigraphie à l’octréotide (13). L’indication des PVP est très discutable en cas de SZE (tumeurs sont multiples dans la majorité des cas, et +/- sécrétantes).


Macroscopie  : tumeur(s) bien limitée(s), non encapsulée(s), avec la moitié environ située dans la tête du pancréas et le reste dans le corps et la queue. Les formes duodéno-jéjunales sont fréquemment peu ou non fonctionnelles, ces formes surviennent à un âge plus avancé, sans infiltration de la musculeuse, sans métastase avec une localisation de préférence distale (des formes fonctionnelles surviennent à un âge plus jeune avec une atteinte du muscle et des métastases fréquentes). Ces tumeurs se présentent sous forme de nodules muqueux ou sous-muqueux bien limités, mous, le plus souvent de moins de 1 cm. Leur localisation est précisée par une duodénoscopie peropératoire, complétée par une transillumination dont la sensibilité (65 à 83 %) est supérieure à celle de l’échographie peropératoire (25 %) et à celle de la palpation (40 à 60%). Cependant, plus d’un tiers des gastrinomes duodénaux échappent à l’endoscopie, justifiant ainsi de compléter l’exploration duodénale par une duodénotomie systématique.


L’action trophique de la gastrine sur le tissu pancréatique s’accompagne d’une hyperplasie des îlots de Langerhans avec parfois nésidioblastose. Elle s’accompagne bien sûr par définition, du moins dans le syndrome de Zollinger-Ellison, d’une hyperplasie nette des cellules pariétales fundiques de l’estomac.


NB. Le Zollinger n’est jamais dû à une nésidioblastose car il n’existe pas de cellule gastrine dans les îlots de Langerhans normaux. En dehors de l’hyperplasie des cellules fundiques ont été décrits aussi une hyperplasie et/ou hypertrophie des glandes de Brunner. Image


Histologie  : L’argyrophilie est révélée par la technique de Grimélius.


L’immunocytochimie confirme le marquage pour la gastrine mais aussi pour l’insuline ACTH, glucagon. Dans beaucoup de tumeurs pancréatiques, un grand pourcentage de cellules reste gastrine négatif du fait de la synthèse ou d’un stockage défectifs. Il faut rechercher alors un mRNA de gastrine par méthode de FISH.


Images histologiques : #0, Image


Pronostic : Il s’agit d’une tumeur d’évolution assez lente avec une croissance lente et la survenue tardive de métastases (OS à 5 ans de 65% et à 10 ans de 51%). Le taux de malignité des formes extra-pancréatiques est plus faible (25-57% vs 68-84%). Le risque de métastases hépatiques (de loin les plus fréquentes) augmente avec la taille tumorale et la localisation pancréatique et diminue avec une MEN1, le taux de croissance des métastases hépatiques semble être un facteur aussi important que le statut métastatique (2). Les formes duodénales ont un pronostic bien meilleur car le risque métastatique hépatique est très faible. Bon pronostic pour les formes ganglionnaires métastatiques si ablation des ganglions atteints. Le risque de deuxième syndrome endocrine est faible. La survie actuarielle à 5 ans est de 65 % ; elle reste stable à 50 % après 10 ans. La meilleure survie à 5 ans est associée aux tumeurs ectopiques (69 %) et aux formes avec laparotomie exploratrice négative (67 %). Les survies les moins bonnes sont associées aux formes avec métastases hépatiques (27 % à 5 ans) et celles avec NEM (48 %).


La cause du décès est une fois sur quatre une complication postopératoire et presque une fois sur deux la conséquence des métastases hépatiques.


Traitement : anti-ulcéreux (anti-H2), exérèse de la ou des tumeurs du pancréas + duodénotomie et palpation soigneuse des formes duodénales, dans 40 % la tumeur, trop petite, n’est pas retrouvée en peropératoire, donc DPC à discuter, mais geste lourd avec mortalité importante, car dans la moitié des cas, des localisations corporéales alors non sécrétantes seront laissées en place, avec dans 25 % des cas, le SZE évolue dans le cadre d’une NEM. Les gastrinomes duodénaux sont traités par simple résection muqueuse et sous-muqueuse en cas de lésion < 4 mm et par une résection cunéiforme de la totalité de la paroi si tumeur plus volumineuse. Les gastrinomes pancréatiques peuvent, comme les insulinomes, être traités en première intention par une énucléation si celle-ci est possible. Quel que soit le geste d’exérèse, la fréquence élevée des métastases ganglionnaires (30 % des gastrinomes) justifie la réalisation systématique d’un curage du triangle du gastrinome (pédicule hépatique, aire rétroduodénopancréatique).


Il n’existe pas d’accord sur le traitement des MEN 1 qui sont moins souvent malignes (4).


En pratique, 3 attitudes sont possibles. Absence de geste d’exérèse car difficulté à obtenir une exérèse tumorale complète, forte incidence de non guérisons ou de récidives de la maladie, et efficacité du traitement médical sur la sécrétion tumorale.


Sinon pancréatectomie gauche de principe (exérèse des tumeurs pancréatiques associées), énucléation des tumeurs pancréatiques céphaliques, duodénotomie + jéjunotomie proximale (excision des multiples microgastrinomes duodénaux) et curage ganglionnaire du triangle du gastrinome. Normogastrinémie chez 91 % des patients avec un recul de 1 à 13 ans.


Exérèse si tumeur > 3 cm, pour diminuer l’incidence des métastases hépatiques et améliorer la survie.


Dans les formes métastatiques on propose la streptozotocine +/- 5FU +/- doxorubicine (IV, IA ou par chimio-embolisation) avec taux de réponse sont de 40 à 60 % dont la moitié de réponses complètes, la polychimiothérapie n’ayant pas fait la preuve de sa supériorité par rapport à une monochimiothérapie. Contrôle de l’hyperacidité par inhibiteurs de la pompe à protons dont l’efficacité est > aux anti-H2.


Complications : perforation abdominale secondaire à l’ulcération (Duodénum et jéjunum), sténose oesophagienne avec reflux, obstruction, hémorragie gastro-intestinale, carcinoïdes gastriques (si MEN 1)


Pronostic : excellent si M0.


 (32) Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr. The gastrinoma triangle : operative implications. Am J Surg 1984 ; 147(1):25-31.


 


 


Reference List


 


 (1) Solcia E, Capella C, Kloppel G. Tumors of the endocrine pancreas. In : Rosai J, Sobin LH, editors. Tumors of the pancreas. Washington : Armed forces institute of pathology, 1997 : 145-214.


 (2) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.


 (3) Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr. The gastrinoma triangle : operative implications. Am J Surg 1984 ; 147(1):25-31.


 (4) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.


 



Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.