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Glucagonome



Le syndrome de glucagonome (1 ;2) : Il représente environ 5% des TEP et 8-13% des formes fonctionnelles, se voit surtout entre 40 et 70 ans avec une moyenne de 55 ans, parfois dans le cadre d’une MEN1.


Cette tumeur se développe à partir des cellules A et se manifeste par un diabète léger, une dermatose particulière liée à un érythème nécrotique migrateur (atteinte privilégiée des extrémités, des régions péri-orificielles et périnéo-fessières), associée à une glossite intense dépapillée, une chéilite angulaire, alopécie, onycholyse, vulvovaginite, balanite, urétrite, blépharite, un amaigrissement, une anémie normochrome normocytaire. Larges plaques eczématiformes à bords circinés avec des lésions d'érythème annulaire à centre nécrotique, avec macules ou papules brunes à peine palpables qui se transforment en bulles. Cette éruption est confondue fréquemment au début avec une dermatite eczématiforme ou bulleuse de type pemphigus foliacé ou pemphigoïde. Les lésions poussent et régressent selon un cycle de 10 j, débutant par une plage érythémateuse, puis bulle centrale qui s’érode puis guérit avec hyperpigmentation.


Taux élevé de complications thrombo-emboliques, de dépression et troubles psychiatriques (3).


Une diminution du taux de glucagon entraîne souvent la disparition rapide et spectaculaire du syndrome. Images cliniques


Biologie : taux élevé de glucagon, hypoaminoacidémie.


Histologie : L’érythème nécrotique migrateur possède une image caractéristique dite en « tranche napolitaine » : en surface, hyperkératose parakératosique ; dans la couche granuleuse et la partie supérieure du corps muqueux, œdème intracellulaire majeur amenant une ballonnisation puis une nécrose des cellules avec parfois formation de bulles ; hyperacanthose et discrète spongiose de la partie < du corps muqueux(4 ;5).


Pustules sous-cornées, associées à des territoires de nécrose épidermique (confusion possible avec impétigo, candidose, pemphigus). Possibilité de leucocytose marquée à travers tout le revêtement, voire d'hyperplasie avec parakératose confluente et angioplasie papillaire. Le diagnostic est confirmé par une augmentation nette du glucagon sérique associé à une hyperglycémie


Macroscopie  : c’est une tumeur de grande taille : de 0,2 à 35 cm ( avec une moyenne de 7,6 cm ; la moyenne étant de 6 cm pour les lésions bénignes et de 9,3 cm pour les lésions maligne) et généralement unique, se localisant préférentiellement à la queue du pancréas. Ces tumeurs sont malignes dans 80% des cas avec atteinte du tissu péri-pancréatique et métastases hépatiques ou ganglionnaires (les métastases hépatiques étant de loin les plus fréquentes).


Images macroscopiques :


Histologie  : L’architecture est polymorphe mais le type II prédomine avec un stroma souvent hyalin.


La coloration de Grimelius met en évidence l’argyrophilie des cellules tumorales. L’immunocytochimie confirme le caractère multi-hormonal de la tumeur.


Le glucagon est positif ou des peptides dérivés du proglucagon (glicentine), GLP-1, GLP-2 (glucagon-like protein). Le GLP-2 semble le meilleur marqueur. Possibilité de marquage positif pour la PP, l’insuline et la somatostatine. Images histologiques : #0, #1, #2, #3, #4,


L’étude ultrastructurale recherche des granules typiques à core excentré, entouré d’un halo granuleux de 225 à 650 nm. Le plus souvent, l’aspect est hétérogène.


Le pronostic est péjoratif. Environ 80% des formes fonctionnelles sont malignes dont 70% sont métastatiques au diagnostic. Possibilité de deuxième, voire troisième syndrome fonctionnel dans ¼ des cas dans les deux ans, le plus souvent de type gastrinome.


Le traitement est essentiellement chirurgical avec chimiothérapie post-opératoire ou palliative (streptozotocine (500 à 700 mg/m2/j pendant 5 jours toute les 4 à 6 semaines), 5-FU (300 à 600 mg/m2/j pendant 2 à 5 jours toutes les 4 à 6 semaines), Déticène (250 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 4 semaines), IFN alpha (3 millions d’unités 3 X / semaine (+ dacarbazine))


L’embolisation artérielle hépatique est utilisée par certaines équipes pour réduire le volumes des métastases hépatiques.


La localisation de la tumeur : sans problème majeur, car lésion souvent volumineuse au diagnostic.


Les perfusions d’acides aminés (Totamine concentrée®, Trivé®, Vitrimix®) sont efficaces sur les manifestations cutanées, contre-indiquées si insuffisance cardiaque sévère et inflation hydrique. Les perfusions d’acides gras essentiel (Lipoven 10 %, 20 %®, Intralipide®) sont associées aux perfusions d’acides aminés. Les contre-indications sont une hyperlipémie et une insuffisance hépatique. Il ne faut pas administrer un flacon de 500 CC en moins de 2 heures. La posologie est de 500 à 1 000 CC/j.


Analogue de la somatostatine d’action prolongé (Sandostatine®), qui permet des traitements palliatifs de longue durée. La posologie est de 100 à 400 µg/24 h en 2 ou 3 injections sous-cutanées. Les contre-indications sont une hypersensibilité, la grossesse et l’allaitement. Les effets secondaires sont une douleur et un érythème au point d’injection, une variation de la glycémie, des troubles digestifs (anorexie, nausée, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée), une alopécie et une pancréatite.


Le zinc par voie orale est prescrit sous forme de gluconate de zinc (Rubozinc®), 2 à 6 gel/j en une seule prise le matin à distance des repas. La posologie sera adaptée à la zincémie.


Le traitement local sera adapté à l’état cutané : le plus souvent une simple désinfection cutanée par la chlorhexidine aqueuse est suffisante. En cas de surinfection, une antibiothérapie locale ou générale sera instituée. Les dermocorticoïdes, préparations à base de zinc, n’ont pas fait la preuve de leur efficacité. L’intensité de fixation à la scintigraphie à la somatostatine laisse envisager des possibilités thérapeutiques par des radio-isotopes.


 


Reference List


 


 (1) Solcia E, Capella C, Kloppel G. Tumors of the endocrine pancreas. In : Rosai J, Sobin LH, editors. Tumors of the pancreas. Washington : Armed forces institute of pathology, 1997 : 145-214.


 (2) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.


 (3) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.


 (4) Katz R, Fischmann AB, Galotto J, Guccio JG, Higgins GA, Ortega LG et al. Necrolytic migratory erythema, presenting as candidiasis, due to a pancreatic glucagonoma. Cancer 1979 ; 44(2):558-563.


 (5) Kheir SM, Omura EF, Grizzle WE, Herrera GA, Lee I. Histologic variation in the skin lesions of the glucagonoma syndrome. Am J Surg Pathol 1986 ; 10(7):445-453.


 



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