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Adénocarcinome canalaire


Adénocarcinome canalaire (1-5)  : De loin, la tumeur maligne la plus fréquente du pancréas (85 à 90 %).
Biologie  : Le Ca 19-9 est peu utile pour le diagnostic positif / différentiel ou le dépistage.
Macroscopie  : masse ferme, mal limitée, blanc-jaune, peu de remaniements nécrotico-hémorragiques, de 1,5 à 5 cm (moyenne de 2,5 à 3,5 cm). Les tumeurs les plus petites peuvent ne pas se voir, mais se palpent car indurées. S’accompagne très fréquemment d’une dilatation parfois majeure du Wirsung (parfois très à distance du primitif), du Santorini ou du cholédoque, et d’une atrophie fibreuse du parenchyme. Selon le stade, extension à l’ampoule de Vater, paroi duodénale, rétropéritoine, estomac, vésicule biliaire. Ceux du corps et de la queue sont plus volumineux et s’accompagnent d’une extension très fréquente à la rate, surrénale gauche, estomac, voire rein.
Tumeur rarement limitée au pancréas, extension péripancréatique quasi-constante car perméations vasculo-nerveuses et extension rétropéritonéale, voire aux organes adjacents si stade avancé (surtout si corps et queue car symptomatologie tardive). Quand la tumeur est évoluée, il est difficile d’affirmer l’origine pancréatique (origine duodénale, rétropéritonéale ou métastatique).
Images  ; #1  ; #2 ; #3  ; #4 ;, #6, #7, #8 , #9, #10, #11, #12,
Histologie  : adénocarcinome bien à moyennement différencié. La différenciation glandulaire est plus ou moins nette. Si composante importante colloïde, squameuse, de cellules en bague à chaton ou de carcinome indifférencié : il s’agit d’une variante d’adénocarcinome.
Dans les formes bien différenciées, glandes canaux, microkystes avec du parenchyme résiduel atrophique, ce qui rend le diagnostic difficile. Dans les formes orthoplasiques, on utilise surtout le critère architectural de désorganisation, et la présence de glandes rompues ou incomplètes de distribution et de forme irrégulières avec importante stroma réaction desmoplasique concentrique. Possibilité d’agencement cribriforme ou papillaire (dépourvus d’axe fibrovasculaire). Le revêtement est cylindrique avec cytoplasme éosinophile, pâle ou clair. Les noyaux, bien que réguliers, montrent une margination de la chromatine avec des nucléoles nets. Les perméations périnerveuses sont fréquentes (90%) ainsi que les vasculaires (50%). Il existe de façon quasi constante une infiltration des tissus mous péripancréatiques qui peut se faire sous forme de glandes isolées, comme dans le carcinome tubuleux du sein. NB : comme dans le colon, le bourgeonnement serait de mauvais pronostic Am J Surg Pathol. 2015 Apr ;39(4):472-8L’extension dans le parenchyme se fait surtout par les septa interlobaires, le long des canaux et en périnerveux, perméations lymphaticovasculaires et le diagnostic différentiel est difficile avec une pancréatite. Lors de l’extension dans un épithélium pré-existant, possibilité d’extension pagétoïde pouvant imiter un in situ (y compris au niveau du cholédoque). L’extension se fait essentiellement dans les ganglions péripancréatiques avec des micrométastases dans 75% des T1-2, les métastases systémiques se font dans l’ordre décroissant dans le foie, péritoine, poumon, surrénale, os, ganglions à distance, peau et SNC. Il faut rechercher une composante de carcinome in situ dans les canaux excréteurs (dans 20 % des cas), celle-ci peut se retrouver y compris à distance de la tumeur principale (rare). Celle-ci se caractérise par des bourgeons épithéliaux irréguliers, micropapilles, anomalies nucléaires marquées (perte de polarité, hyperchromasie, nucléoles, mitoses).
Dans les formes moyennement différenciées, le diagnostic est plus facile, les atypies sont plus nettes, la différenciation est moins bonne.
Dans les formes peu différenciées, atypies marquées, peu de différentiation glandulaire, peu de stroma réaction desmoplasique, peu de mucosécrétion, activité mitotique marquée. Par définition, < 20 % d’anaplasie ou de différenciation squameuse.
Certains auteurs préconisent l’établissement d’un grade, combinant la différenciation, les atypies cytonucléaires, l’activité mitotique et la mucosécrétion, et qui corrèle avec le pronostic. L’utilité clinique d’un tel grade, vu le pronostic péjoratif, semble pour le moins douteux !
Grade histologique  :
1), bien différencié, cellules régulières, noyaux basaloïdes, mucus +++,< 5 mitoses/1.7mm². Images histologiques  : #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8

2) moyennement différencié, perte de polarité nucléaire, nucléoles marqués, 5 à 10 mitoses/1.7 mm². Images histologiques  : ACE
3) peu différencié, grands noyaux, irréguliers et hyperchromatiques, > 10 mitoses/1.7 mm², peu de mucus, atypies nettes. Images histologiques  : #0, #1, #2, CK, vimentine, pancréatite vs adénok, #7, #8

On peut utiliser également le score de Gleason en ne tenant compte que des 3 derniers grades (ré-intitulés 1,2 et 3) puisque les 2 premiers ne se voient pas dans le pancréas (6)
NB : les canaux pancréatiques, en dehors du carcinome, peuvent montrer une hyperplasie papillaire avec une hypertrophie mucineuse.
La grande majorité des carcinomes du pancréas s’accompagne de pancréatite chronique, celle-ci se différencie de la forme classique d’origine alcoolique par l’absence de calcifications intracanalaires, dans cette fibrose, le tissu endocrine est mieux préservé, le plus souvent il est cependant partiellement détruit (diabète), parfois il est hyperplasique avec un tableau d’hypoglycémie. NB : dans la pancréatite les îlots peuvent comporter des glandes non néoplasiques et montrer un certain polymorphisme nucléaire
L’examen histologique de la pièce de résection : La positivité des marges de résection est un facteur pronostique indépendant de récidive locale dans des études multivariées. Donc analyse standardisée ; ≥10 ganglions examinés et étude des marges (R0, R1). Les marges sur DPC sont : distale (tranche de section pancréatique), cholédocienne et gastrique/duodénale, avec marge pancréatique distale en extemporané pour étendre la pancréatectomie. La marge pancréatique postérieure, + les marges vasculaires avec la marge rétro-veineuse (lit de la veine mésentérique supérieure et de la veine porte) et la marge rétro-artérielle mésentérique supérieure sont plus rarement étudiées et constituent la marge rétro-péritonéale. La marge rétro-artérielle est la plus importante sur le plan histo-pronostique ; elle se définit par la lame tissulaire pancréatique et par le tissu celluleux péri-pancréatique situé au contact du bord droit et de la face postérieure de l’artère mésentérique supérieure ; son examen histologique suppose que la résection du pancréas rétro-vasculaire ait été complète et que la pièce fraîche soit orientée, avec un « marquage » à l’encre de chine de la MRP, de la marge rétro-veineuse et de la marge pancréatique postérieure. Vingt à 50% des malades présentent des marges envahies lorsqu’elles sont bien évaluées. L’envahissement de la MRP et l’envahissement ganglionnaire sont les 2 facteurs à poids pronostique élevé. 
Autres facteurs pronostiques : faible index de prolifération (résistance à la chimiothérapie ?), importance du stroma, neurotropisme, invasion vasculaire. NB  : elle est retrouvée dans 65% si recherché systématiquement dont 69 imitant une PanIN ((cellules néoplasiques remplaçant toute la circonférence de l’endothélium), elle est corrélée à T, N+, invasion périnerveuse) Am J Surg Pathol. 2012 Feb ;36(2):235-41.
http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0G-Thesaurus-cancerologie/publication5/sommaire-thesaurus.asp
Les précurseurs du cancer sont mal définis, (néoplasmes mucineux kystiques ou papillaires intracanalaires), hypertrophie mucineuse (PanIN-IA), hyperplasie papillaire ou adénomatoïde (PanIN-IB), PanIN-II ou III (PanIN avec dysplasie modérée ou sévère), métaplasie squameuse, quelques cas décrits d’apparition de carcinome des années après l’identification de lésions canalaires atypiques, de plus ces lésions présentent certaines des altérations génétiques de l’adénocarcinome (mutations de Kras, p16, p53, perte de BRCA2 et de DPC4). Cependant seule une minorité progresse vers le carcinome, en effet tous les types de lésions canalaires, voire le revêtement normal peuvent présenter des mutations de Kras (codon 12), altérations de p13, p53, BRCA2 de plus ces anomalies sont réparties de façon homogène et ne prédominent pas dans la tête du pancréas. image1, image2, #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, #11, Images + texte en allemand, CK7/CK20 (fig E/F), invasion péronerveuse, extension intracanalaire
Cytologie    : meilleur rendement des cytoponctions sous échoendoscopie, les critères majeurs de diagnostic sont : chevauchement nucléaire, chromatine irrégulière, contours nucléaires irréguliers, les critères mineurs sont noyaux + grands, nécrose, mitoses, cellules malignes isolées.
Dans les carcinomes bien différenciés les atypies nucléaires sont minimes, souvent chromatine clarifiée, contours nucléaires restant réguliers avec parfois des fentes, répartition irrégulière des noyaux. Recherche de nécrose en masse avec fantômes cellulaires à distinguer de la nécrose adipeuse (saponification + histiocytes spumeux das les pancréatites).
Attention à contamination par muqueuse gastrique / duodénale (placards réguliers en rayons de miel, noyaux petits, homogènes)
Immunohistochimie  (7) : EMA +, CK 7 + (98%), CK 20 + (6%), CK 17 + (8%), CK 8+, CK 18 +, CK 19 +, ACEm +, CA 19.9 +, B72.3 +, CA125 + (48%), RE -, MUC2 -, CK 20 -, CK 4 +(50%), vimentine -, synaptophysine -, chromoA – (sauf cellules isolées ou formes mixtes), bêta caténine -, CD 56-, CD 10+ (10%), E cadhérine + (99%). DPC 4 – si adénocarcinome sur tumeur mucineuse (8). Positivité possible de bêta HCG (56%) (9). CDX-2 + (60%) (10), CD 5+, CD 7 + (50%) (11). MUC1 + (100%), MUC3 + (80%), MUC5 + (95%), MUC2-, KOC + qui semble un marqueur assez spécifique de malignité, positif dans carcinome et dysplasie sévère, négatif dans les dysplasies légère-modérées et inflammation (12), perte de DPC4 dans 50% (positif dans lésions bénignes) AJCP 2001 ;116:831, p53 + dans 50 à 75% des cas, perte de p16 dans > 90% des cas. SOX9 + (89%) Hum Pathol. 2014 Mar ;45(3):456-63.
Seul l’ACE monoclonal a une certaine utilité, car négatif dans le pancréas normal, le cystadénome séreux, le carcinome à cellules acineuses, le pancréatoblastome, les tumeurs endocrines, et rarement positif dans l’hyperplasie papillaire.
Plus de 90% des adénocarcinomes canalaires sont positifs avec : maspin, S100P, IMP-3 [insulin-like growth factor 2 messenger RNA binding protein 3], marqueurs négatifs dans le pancréas normal ; la quasi totalité des carcinomes est négative pour pVHL (toujours + dans les canaux / acini normaux) Arch Pathol Lab Med. 2012 Jun ;136(6):601-9.
Les nouvelles techniques, CMF, AgNOR, oncogènes, n’ont pas fait la preuve à ce jour de leur significativité pronostique, bien qu’ils soient corrélés en monovariée au pronostic.
Diagnostic différentiel entre métastase d’adénocarcinome canalaire pancréatique et cholangiocarcinome primitif. Combinaison de HPC 2 (human pancreatic cancer fusion #2) et N-cadhérine. HPC2 est + dans 80% des K pancréas, 82% des K ampullaires, 32% des cholangiocarcinomes. A l’opposé la N-cadhérine marque 27% des k du pancréas et 58% des cholangiocarcinomes. Les K de la vésicule et du colon sont double négatifs. Ces 2 marqueurs peuvent aider entre cancer pancréatique et cholangiocarcinome
Génétique  : 3 à 10% des cas sont familiaux Arch Pathol Lab Med. 2009 Mar ;133(3):365-74 : (1 ;13), risque X 32 si 3 parents au 1er degré touchés, X 6 si 2 parents touchés et X 2.3 si un parent touché
- pancréatite héréditaire avec mutation germinale du gène du trypsinogène cationique en 7q35 (PRSS1 ou SPINK1), survenue précoce de poussées sévères récidivantes de pancréatite aiguë avec un risque de dégénérescence maligne de 40%, surtout si tabagisme, avec PanIN fréquentes (75 % après 25 ans d’évolution dont 25 % de PanIN-3).
- FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma), mutation germinale de p 16/CDKN2A en 9p (CDKN2A) avec un risque de 10% de cancer pancréatique et de mélanome (MIM 600160).
- BRCA2 en 13q, la plupart des cancers avec cette mutation n’ont que peu d’antécédents familiaux de cancer du sein ou pancréas, beaucoup sont cependant juifs Askhénazes (MIM 600185).
- Peutz-Jeghers car mise en évidence d’inactivation bi-allélique de LKB1/STK11 en 19p13.3 (MIM 602216 : Hum Path 1986 ;17:97)
- HNPCC : environ 4% des cancers du pancréas sont MSI + (MIM 114500, MLH-1 en 3p ou MSH-2 en 2p)
Les altérations génétiques décrites sont nombreuses Arch Pathol Lab Med. 2011 Jun ;135(6):716-27 ainsi on note :
- mutation de Kras, surtout du codon 12 (> 95% des cancers pancréatiques)
- délétions fréquentes en 18q21 (90%, gène DPC4) NB : 55% présentent une perte d’expression de DPC4, ce qui est plutôt spécifique, ce gène est suppresseur situé en 18q21 aboutissant à une inhibition de croissance et à l’apoptose, ce gène est également impliqué dans la polypose juvénile (voir colon), ce qui explique l’augmentation de ce cancer dans ce syndrome. Il existe un Ac DPC4 spécifique – si délétion (8). Délétions fréquentes en 17p13 (70-90%, gène p53 (2/3 des PanIN)), 1p (60%), 9p21 (85%, gène p16/INK4a)
- délétions moins fréquentes en 3p, 6p, 8p, 10q, 12q, 18p, 21q, 22q (25 à 50%)
De façon plus rare (< 10%) délétion de BRCA2 en 13q, MKK4, RB1, LKB1/STK11, TGFBI et II.
Surexpression de EGF et de son récepteur c-erbB2, de TGFα, de Her2/neu dans 50% des cas, CD 44v6 et E cadhérine.
A noter une fréquence très élevée (75 à 90 %) de mutations du codon 12, du Kras en 12p13, alors que celle-ci est absente ou rarement présente dans carcinome à cellules ampullaires ou dans voies biliaires, (mutations de Kras dans 40% des pancréatites chroniques Hum Path 1999 ;30:602) ; 30-40% avec altérations structurelles de c-myc en immunohistochimie ou FISH, Mod Path 2002 ;15:462
Agrégation de cancers dans certaines familles. La recherche de mutation germinale est souvent négative, sauf dans les familles avec nombreux cas. Ainsi, si > 3 apparentés atteints, la probabilité de mutation germinale de BRCA2 est de 15 %. En pratique, la survenue d’un cancer chez > 2 apparentés au 1er degré doit faire évoquer une susceptibilité familiale, donc consultation d’oncogénétique.
Diagnostic différentiel  : le principal est la pancréatite chronique  Arch Pathol Lab Med. 2009 Mar ;133(3):382-7 (en particulier la forme sclérosante lymphoplasmocytaire (ou auto-immune)) : en faveur de malignité, âge > 50 ans, masse tumorale, ictère indolore de survenue rapide, sténose complète avec dilatation d’amont marquée sans lithiases, les glandes sont agencées de façon désordonnée, de forme irrégulière (lumière incomplète, voire en cellules isolées), canaux rompus, recherche de perméations périnerveuses ou vasculaires (ou glande immédiatement adjacente à la média vasculaire sans stroma), ou d’infiltrations du tissu adipeux, anisocaryose significative, nucléolomégalie, nécrose tumorale, mitoses nombreuses/anormales. ACE+, B72.3 + (75%), CA125 (45%), DPC4 – (55%), MUC1 intracellulaire intense (limité au pôle apical des cellules canalaires / acinaires normales), les glandes réactionnelles sont ACE -, B72.3 -, CA125 -.
NB : dans la pancréatite, on peut voir des îlots endocrines qui simulent des perméations périnerveuses, mais leur aspect histologique solide monomorphe est différent.
PanIN  : si distingue de l’infiltrant par la forme et localisation des glandes, pas sur les critères cytologiques NB : le PanIN de haut grade est exceptionnel sans infiltrant.
Tumeurs neuroendocrines  : qui peuvent ressembler à des canalaires peu différenciés surtout si neuroendocrine avec atypies nucléaires, l’agencement organoïde, mitoses rares évoquent le neuroendocrine confirmé par l’immunohistochimie
Pseudotumeur Fibro-inflammatoire : mélange de cellules inflammatoires et de fibroblastes
Inflammation granulomateuse : Tuberculose et sarcoïdose
Hyperplasie nodulaire lymphoïde
Rate hétérotopique : queue du pancréas
Pseudohypertrophie lipomateuse : remplacement du pancréas exocrine par tissu adipeux
Hamartome : éléments parenchymateux désorganisés
 
Carcinome ampullaire  : même aspect histologique, le diagnostic différentiel n’est possible que dans les petites tumeurs que par l’évaluation attentive de la localisation.
-   tumeur papillaire mucineuse intracanalaire  : tumeur limitée au système canalaire, avec composante infiltrante minoritaire. Clinique de pancréatite depuis une longue durée.
-   carcinome à cellules acineuses  : ACE -, enzymes pancréatiques +.
-   tumeurs endocrines  : architecture variable solide, trabéculaire, microglandulaire, pas de mucosécrétion, marqueurs neuroendocrines +, hormones pancréatiques +.
-   tumeur solide pseudopapillaire  : importants remaniements, agencement solide pseudopapillaire de cellules monomorphes. Chez la femme jeune.

http://www.pathologyoutlines.com/topic/pancreasductal.html

 Nécessité de diagnostic histologique (sur le primitif ou des localisations secondaires) si absence de certitude sur le diagnostic ou traitement non chirurgical, car 10 % des tumeurs malignes du pancréas sont endocrines et toutes les tumeurs du pancréas ne sont pas malignes. Si tumeur résécable sans contre indication opératoire, pas de biopsie (sauf essai thérapeutique néo-adjuvant) afin d’éviter la morbidité du geste et le risque théorique de dissémination sur le trajet de l’aiguille. Lors de l’opération, le diagnostic histologique est fait sur la pièce d’exérèse ou de prélèvements à distance si lésion non résécable (N+, carcinose, voire biopsie trans-duodénales pour la tête du pancréas). Une biopsie négative n’élimine pas le cancer et une 2ème tentative de biopsie est proposée avant surveillance. Une ponction sous écho-endoscopie pourra alors être privilégiée (VPN plus élevée).

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