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Tumeur mucineuse et papillaire


Tumeur mucineuse papillaire intracanalaire (IPMN = TIPMP) (1-13) Arch Pathol Lab Med.2009 Mar ;133(3):423-38, Hum Pathol. 2012 Jan ;43(1):1-16 : Il s’agit d’une tumeur décrite sous de multiples appellations dans la littérature. C’est une lésion rare, environ 1 à 3 % des tumeurs du pancréas (5 % des tumeurs du pancréas dans les grandes séries chirurgicales) (14 ;15) et 20 à 30 % des lésions kystiques. Ces tumeurs sont de + en + souvent diagnostiquées grâce au progrès de l’imagerie (16). Se voit chez l’adulte de 25 à 94 ans, avec une moyenne d’âge de 63 à 66 ans, une prédominance masculine (2/1) (17), les formes avec carcinome infiltarnt surviennent 3 à 5 ans + tard. Sa taille est de 1-8 cm et elle se situe dans la tête du pancréas dans 60 à 80 % des cas (Wirsung). Comme la tumeur kystique mucineuse, elle regroupe tous les grades du bénin au malin, mais avec une prolifération intracanalaire avec ou sans sécrétion mucineuse marquée, d’où la pléthore des noms. Souvent (60%) de détection fortuite en imagerie : dilatations canalaires kystiques (incidence de 9% après 80 ans).

Clinique  : dans 73 à 81 % de type pancréatite habituellement peu sévère (douleur, hyperamylasémie, voire insuffisance pancréatique, diabète, stéatorrhée), aiguë ou chronique (du fait de l’obstruction canalaire par de la mucine épaisse) (13 à 23% de pancréatites aiguës). Si atteinte de l’ampoule de Vater, ictère (surtout si infiltrant associé). La non spécificité des symptômes entraîne un retard au diagnostic (moyenne de 12 à 37 mois), lié vraisemblablement à la lenteur d’évolution. Elles sont de plus en plus souvent détectées fortuitement lors d’une imagerie réalisée pour des troubles fonctionnels intestinaux ou dans le cadre d’une surveillance d’une autre affection maligne. Risque accru de CCR

Imagerie  : Les IPMN peuvent occuper le Wirsung exclusivement ou 1 de ses branches ou les 2. La cholangiopancréatographie RMN peut adéquatement montrer l’extension de la dilatation du canal pancréatique, la taille des nodules muraux et la présence d’une communication entre le canal et la lésion kystique. Atteinte des canaux secondaires sous la forme d’images kystiques, hyper intenses en T2 et hypo-intenses en T1, ne se rehaussant pas après produit de contraste, de quelques mm à 3 - 4 cm.

De nouvelles techniques d’acquisition hélicoïdales au scanner apportent des détails dans l’imagerie de ces lésions (communication entre le canal et le kyste). La présence de nodules muraux et de dilatation segmentaire ou diffuse du Wirsung > 15 mm de diamètre est suspecte de malignité. L’écho-endoscopie permet de guider l’aspiration des kystes en vue de cytologie ou dosage de marqueurs, mais ne permet pas de différencier de façon fiable les lésions bénignes et malignes. Les TIMP sont visualisés à la cholangiopancréatographie endoscopique rétrograde et en écho-endoscopie. En endoscopie, une extrusion de mucine à partir d’une ampoule vater dilatée est pathognomonique de TIMP. L’injection de matériel de contraste dans le canal principal souligne les défauts de remplissage et la dilatation canalaire. En pancréatoscopie endoscopique, présence de projections papillaires à partie de la paroi. L’écho-endoscopie permet de voir des zones de transformation maligne (18). La sensibilité, spécificité et valeurs prédictives positive et négative de l’écho endoscopie pour le diagnostic de TIPMP sont de 86, 99, 78 et 99% respectivement.

La duodénoscopie montre une béance de la papille avec écoulement de mucus dans 40 à 60% (pathognomonique), surtout observé si atteinte du Wirsung de la tête. Le diagnostic de TIPMP est possible par la scanographie, l’IRM et l’écho endoscopie pancréatiques dans près de 100 %des cas. Le Wirsung est pathologique si > 6 mm. Les parois du canal sont régulières, sans l’aspect monoliforme vu au cours de la pancréatite chronique.

L’atteinte isolée du canal pancréatique principal peut être diffuse ou segmentaire et apparaît en IRM comme une dilatation modérée ou plus volumineuse du canal pancréatique principal. Cet aspect doit être différencié de la pancréatite chronique.

La forme localisée aux canaux secondaires apparaît soit comme 1 / plusieurs kystes séparés les uns des autres par du parenchyme pancréatique ou en grappes de raisins. Ces dilatations ont le signal des structures canalaires et apparaissent branchées sur le canal pancréatique principal en cholangiopancréato-IRM. 

La forme mixte associe les deux. Toutes peuvent s’associer à une protrusion de la papille qui accompagne surtout les formes fortement mucosécrétantes.
Les signes de malignité sont : l’atteinte du canal pancréatique principal et notamment si > 15 mm, syndrome de masse /nodules muraux, dilatation de la voie biliaire principale, présence de calcifications, diabète. Hormis les calcifications, l’IRM est particulièrement intéressante dans cette maladie canalaire et est également indiquée dans le suivi des formes non opérées (atteinte isolée des canaux secondaires chez un sujet asymptomatique).

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Biologie  : marqueurs tumoraux comme le CA19-9 sans intérêt. Les dosages des marqueurs (ACE, CA72-4, CA19-9, mucine) dans le liquide intrakystique sans pertinence diagnostique.

Macroscopie  : pancréas induré, nodulaire, à la coupe, dilatation nette du Wirsung, plus ou moins tumeur (s) sessile (s), molles, friables ou mucine épaisse (grappe de raisin). Prédomine dans la tête (70% vs 20% dans corps/queue et 5-10 % diffus), parfois (la moitié des cas) seule dilatation marquée du Wirsung avec mucine épaisse. Possibilité de fistule(s) avec le duodénum. Dans 1/3 des cas la lésion épargne le Wirsung et occupe des canaux de second ordre (8).

Pour bien la voir, bisséquer le pancréas le long d’un plan fourni par une sonde placée dans le Wirsung.

Le parenchyme pancréatique atrophié dans 1/3 des cas. Le plus souvent la lésion est localisée dans un segment du Wirsung, elle peut aussi occuper tout le système excréteur ou n’être localisée que dans des canaux secondaires, 20 à 30% sont multifocaux. Quand la connection avec le système canalaire n’est pas bien visible, l’aspect peut être celui de kystes. D’après une définition consensuelle il s’agit d’un néoplasme macroscopiquement visible, non infiltrant, mucosécrétant, surtout papillaire, rarement plan (aspect papillaire ou velouteux), développé dans les canaux pancréatiques principaux avec degré variable de dilatation. Habituellement taille > 1 cm, degré variable d’atypies cytonucléaires (19). Wirsung considéré comme dilaté si > 3 mm de diamètre( dans ¼ > 10 mm), dilatation diffuse / segmentaire jusqu’à 30 mm, protrusion de la papille dans 20%. Si composante infiltrante, épaississement irrégulier, hétérogène des parois kystiques, foyers fibreux dans les végétations endoluminales, ou masse gélatineuse stromale (si colloïde). Images macroscopiques  : #0, #1, #2, #3, #4, figure 8

Histologie  : Prolifération, plane ou papillaire (micro ou macroscopique), anormale de l’épithélium d’un canal pancréatique (principal ou secondaire) sécrétant des quantités plus ou moins importantes de mucus, à l’origine d’une dilatation canalaire macroscopiquement détectable (> 1 cm). Absence de stroma de type ovarien (vu dans les tumeurs kystiques mucineuses). Les bords sont mal limités avec extension dans les canaux secondaires imitant un in situ. SOX9 + (100%) Hum Pathol. 2014 Mar ;45(3):456-63

On distingue plusieurs sous-types : le type intestinal à cellules villeuses sombres, cylindriques pseudostratifiées (type colorectal) qui est MUC2, MUC5AC et CDX2 +, MUC1 -, MUC6 faible (si cancérisation, sous forme de carcinome colloïde), le type fovéolaire gastrique (> 50% des cas, atteint fréquemment les canaux secondaires avec métaplasie des cellules acinaires du parenchyme adjacent en cellules mucineuses avec atrophie acinaire et fibrose) papillaire à cellules claires qui ressemble à l’épithélium fovéolaire, quasi toujours de bas grade, mucine abondante cytoplasmique, petits noyaux basaloïdes, souvent monocouche, rarement papillaire (MUCI -, MUC2 -, MUC6 (sauf rares cellules en gobelet), MUC6 (base des glandes) et MUC5AC + dans les papilles (Am J Surg Pathol 2006 ;30:1561)), le type pancréaticobiliaire , le + rare, avec des cellules cubiques à noyaux ronds atypiques et nucléoles proéminents formant des papilles complexes ou structures cribriformes (moins de mucine et de + haut grade que la forme intestinale, MUC1 et MUC5AC +, MUC2 et CDX2 -, parfois MUC6 +) (Am J Surg Pathol 2010 ;34:364), si carcinome infiltrant alors de type canalaire. La forme intracanalaire oncocytaire papillaire (IOPN) : se distingue des formes précédentes par une morphologie plus polypoïde de la prolifération tumorale endocanalaire et par l’aspect oncocytaire des cellules tumorales (papilles arborisées complexes, lumières cribriformes et nids solides dans des lumières canalaires dilatées). Ces dernières présentent un cytoplasme granuleux abondant, éosinophile, avec une mucosécrétion souvent peu importante, se limitant à quelques cellules caliciformes dispersées au sein de cette prolifération (MUC 2 -, CDX2 -). Positivité de : MUC1 et MUC6, MUC2 et MUC5AC + dans les cellules en gobelet. Si carcinome invasif, alors de type oncocytaire.

Forme intracanalaire tubulopapillaire , dans des canaux dilatés, croissance + solide sans mucine et tubulopapillaire avec foyers nécrotiques et absence de mutation de KRAS2. Les cellules sont cubiques à cytoplasme éosinophile à amphophile, uniformément de haut grade. Positivité de MUC6, MUC1 + focal , négativité de MUC2 et MUC5AC. Images histologiques  : #0, #1

La forme gastrique se voit surtout dans les canaux secondaires (98%) alors que les formes intestinales prédominent dans le Wirsung (73%) AJSP 2006 ;30:1561

Dans la forme intestinale qui imite une tumeur villeuse colique avec longues projections en doigt, les papilles sont revêtues d’un épithélium cylindrique haut de type tumeur villeuse, parfois épithélium plus complexe, ramifié à cellules moins hypercriniques cuboïdes et noyaux nucléolés (20). Présence entre les cellules épithéliales de quelques cellules neuroendocrines et de Paneth.

Il existe 4 formes :

- hyperplasie simple : dysplasie de bas grade (TlPMP-adénome) (adénome intracanalaire papillaire-mucineux) : revêtement canalaire cylindrique plan ou micropapillaire dont la polarité cellulaire persiste, noyaux sont basaux, petits et uniformes sans atypie ;

- dysplasie de grade intermédiaire (TlPMP-borderline) : augmentation du N/C, noyau hyperchromatique, une pseudo-stratification ;

- dysplasie de haut grade (TlPMP-carcinome in situ) : atypies marquées, perte de polarité cellulaire, projections papillaires sans axe fibrovasculaire, structures cribriformes, pas ou peu de mucine du fait de la dédifférenciation, possibilité d’extension néoplasique sous forme d’une cancérisation des acini (équivalent de cancérisation lobulaire du sein), qui respecte l’agencement organoïde et doit être différencié d’une composante infiltrante, membrane basale non franchie,

-  carcinome infiltrant (1/3 des cas, de type carcinome colloïde) : il existe une infiltration en amas avec stroma-réaction desmoplasique, sous forme d’amas ou glandes carcinomateuses ou sous forme de carcinome mucineux. Dans les formes massivement infiltrantes, l’adénocarcinome est tubuleux classique identique aux adénocarcinomes canalaires du pancréas ou mucineux/colloïde (mucine contenant des cellules malignes ou entourées par muqueuse maligne, à ne pas confondre avec extravasation de mucine souvent secondaire à une rupture canalaire avec de la mucine acellulaire qui dissèque le parenchyme avec souvent réaction inflammatoire marquée) (21). Ces tumeurs sont alors souvent associées à une composante intracanalaire papillaire résiduelle (22). Inversement, il semble que les rares carcinomes mucineux du pancréas soient presque constamment développés au dépens de TIPMP (23 ;24).

Quand les canaux sont distendus par le mucus, l’épithélium canalaire est érodé ou absent, la paroi devient fibreuse comportant quelques îlots de Langerhans résiduels, il peut se rompre avec des flaques de mucus extracellulaire associées à une inflammation (ne pas confondre avec un carcinome colloïde (persistance de cellules tumorales atypiques dans le mucus ou dans les structures canalaires résiduelles).

Le parenchyme adjacent montre des signes d’obstruction chronique avec atrophie, fibrose et inflammation chronique.

Risque de dégénérescence accru si : atteinte du canal pancréatique principal, si canal secondaire de diamètre > 30 mm, si épaississement pariétal ou si bourgeons tissulaires endokystiques. En effet, la forme limitée aux canaux secondaires est pour l’essentiel le siège d’hyperplasie simple ou atypique, rares in situ contrairement à la forme du Wirsung qui comporte de l’adénocarcinome dans 1/3 des cas (8).

Pour les autres lésions, si non- ou pauci-symptomatiques, une attitude non chirurgicale est discutée sous réserve de surveillance régulière.

Images  : image1, non-invasif fig 4, invasif fig 9, #1, #2, #3, forme gastrique : #0, #1, forme intestinale : #0, #1, #2, pancréato biliaire, comparaison, autres images histologiques : #0, #1, #2, cytologie : #0

Cytologie (10) : très proche des tumeurs mucineuses. Le mucus est très abondant et visqueux (fond abondant). Les cellules épithéliales se groupent, la présence de papilles et de cellules cylindriques hautes, mucosécrétantes (nombreuses vacuoles intracellulaires), évoque le diagnostic (sensibilité de 77 %, spécificité de 100 %). Si les cystadénomes mucineux de bas grade peuvent avoir une composante papillaire, elles n’est jamais aussi haute et aussi abondante que dans les TIPMP. Comme dans les néoplasies kystiques mucineuses, les lésions de dysplasie se traduisent par l’apparition d’atypies cytonucléaires. La focalité des zones de cancérisation rend leur diagnostic difficile. Le principal écueil pour le cytologiste est la contamination du matériel de ponction par du matériel d’origine exogène d’origine gastrique et duodénale. En effet, le principal critère diagnostique d’une lésion kystique mucineuse étant la présence de cellules cylindriques, disposées sur un fond muqueux, l’importation de mucus exogène risque d’entacher le diagnostic (pas de diagnostic de lésion mucineuse si le matériel est paucicellulaire, avec rares cellules cylindriques et faible fond de mucine (les micro-biopsies facilitent alors la reconnaissance de cette contamination et une meilleure identification de l’échantillon pathologique).

Immunohistochimie  : EMA +, M1 +, ACE +, CA 19-9 +/-, B72,3 +/-, Cerb B2 +, p53 + dans les lésions de haut grade, CK 7 + (100%), CK 20 + (20%), CK 8, 18, 19 +, DPC4 + sauf exception,. Les TIPMP expriment, comme les adénocarcinomes canalaires, MUC5 (97%), ainsi que MUC2 (55%) contrairement aux adénocarcinomes usuels et seul un faible pourcentage exprime MUC1 (18%) (25).

Génétique Arch Pathol Lab Med. 2011 Jun ;135(6):716-27 : caractéristiques moléculaires différentes en fonction du site de prélèvement (mutations du codon 12 de Kras dans 40 à 60% (+ fréquent si dysplasie élevée), pertes alléliques de p16 et p53 si dysplasie de haut grade, DPC4, inactivation du chromosome X) suggérant la nature multiclonale (26). Très récemment, des mutations d’un gène suppresseur de tumeur responsable du syndrome de Peutz-Jeghers (STK11/LKB1), avec risque très accru de carcinome (X 130), ont été mises en évidence dans quelques cas de TIPMP (27), décrit dans un contexte de FAP..

D’autres auteurs pensent qu’on ne peut pas distinguer adénome, tumeur border-line, et adénocarcinome et préconisent l’intitulé tumeur kystique papillaire intracanalaire (6)

Diagnostic différentiel   :

-  Cystadénomes séreux macrokystiques  : cellules bordantes cubiques à cytoplasme clair riche en glycogène, sans mucine ni atypie

-  remaniements papillaires hyperplasiques réactionnels ou essentiels. Il n’y a pas de consensus sur le sujet.

- Tumeur mucineuse kystique  : sujets un peu plus jeune, prédominance féminine nette, prédominance dans le corps et la queue, pas de symptomatologie de type pancréatite, paroi avec stroma de type ovarien récepteurs hormonaux + (28).

-   Tumeurs intracanalaires tubulopapillaires  : les IPMN ont une architecture papillaire + complexe, moins de tubules et de mucine

- Adénocarcinome acinaire  : car parfois composante intracanalaire nette, papillaire

- Adénocarcinome canalaire  : la composante infiltrante prédomine très largement sur l’éventuelle composante intracanalaire.

- Hyperplasie papillaire canalaire  : c’est une lésion microscopique et non macroscopique, qui ressemble à la forme bénigne de la tumeur mucineuse papillaire intracanalaire.

- Pancréatite chronique  : fibrose irrégulière du pancréas avec déformation du système canalaire, possibilité d’hyperplasie papillaire mais qui reste toujours mineure.

-  Néoplasie intra-épithéliale = PanIN certaines proliférations tumorales non mucosécrétantes pouvant exceptionnellement se développer au sein du système canalaire. Les PanIN ne sont pas détectables en imagerie et en macroscopie. Elles intéressent des canaux dont la dilatation kystique n’excède pas 5 mm, si papilles allongées, mucine abondante et MUC2 + alors IPMN ; le Diagnostic différentiel peut être impossible pour des lésions entre 0.5 et 1 cm d’épaisseur. 

Génétique Arch Pathol Lab Med. 2011 Jun ;135(6):716-27 : relation avec Peutz-jeghers (gène STK11), mutations fréquentes du codon 12 de Kras (45% des PaNIN 1), surtout si dysplasie, télomérase dans 90% des PanIN 1, mutations inactivantes de CDKN2A / p16 dans les PanIN-2, inactivation de TP53, SMAD4/DPC4,

BRCA2 si PanIN-3.

Traitement  : exérèse chirurgicale (prévenir tout risque de dégénérescence), réalisée le plus souvent par une duodénopancréatectomie céphalique. La résection de la totalité des lésions est souhaitable en raison du risque toujours possible de transformation maligne. L’examen extemporané doit guider le geste chirurgical et permettre éventuellement de modifier la procédure opératoire en particulier au niveau des limites d’exérèse (29 ;30). Les TIPMP sont en général des tumeurs de bas grade de malignité dont le pronostic est favorable si l’exérèse est complète (31).

Indication opératoire si atteinte du Wirsung, si atteinte exclusive des canaux secondaires, le risque actuariel de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif à 5 ans est de 15 %, similaire à la mortalité péri-opératoire (donc plutôt surveillance). Autres facteurs prédictifs de malignité : selon certains auteurs la dilatation canalaire > 30 mm, nodules muraux, épaississement pariétal > 5 mm.

En l’absence de ces critères (scanner, IRM avec wirsungo- IRM et écho-endoscopie) : abstention chirurgicale avec surveillance.

Un suivi prolongé est la règle même lorsque les marges de résection sont saines compte tenu de la possibilité rare de formes multifocales.

Pronosti c : bon si résection complète (intérêt de l’extemporanée : NB : possibilité de lésions discontinues (’skip lesions’), qui expliquent la récidive dans 6 à 8% des TIPMP opérées, en limite saine), la survie globale à 5 ans est de 60 à 80%, en l’absence de composante infiltrante OS à 5 ans de 90 – 100 % si exérèse complète (rares cas avec maladie métachrone, exceptionnel adénocarcinome métastatique), vs 40% si composante infiltrante (de pronostic similaire à l’adénocarcinome conventionnel si matché avec le stade), du fait de la possibilité de lésion multifocale une récidive sous forme de carcinome infiltrant est toujours possible même en cas d’exérèse complète (32), risque élevé de récidive, formes multifocales fréquentes.

Les formes N0 ont 1 meilleur pronostic que l’adénocarcinome canalaire N0, alors que les formes N+ de TIPMP et de l’adénocarcinome canalaire ont un pronostic semblable Cancer. 2010 Jul 15 ;116(14):3369-77.

Facteurs pronostiques  : présence ou non de carcinome invasif (surtout si IPMN des canaux principaux).

Les critères de malignité sont classiques : agencement au hasard des glandes / à proximité immédiate de vaisseaux musculaires, invasion périneuriale / vasculaire, anisonucléose > 4 dans le même canal, nécrose luminale, lumières incomplètes et glandes isolées dans le tissu adipeux.

La présence de mucine acellulaire stromale est un piège important, l’accumulation de mucine dans les canaux peut aboutir à une rupture avec extrusion de la mucine dans le stroma, à ne pas confondre avec un carcinome colloïde (mais absence d’épithélium dans la mucine).

L’IPMN peut s’étendre aux petits canaux pancréatiques avec atrophie et fibrose, ces acini atrophiques peuvent mimer un adénocarcinome bien différencié canalaire. L’aspect arborisé et les contours lobulaires redressent le diagnostic.

L’évaluation préopératoire de l’IPMN est importante car la chirurgie est morbide et parce que les formes des petits canaux ont un faible risque de dégénérescence néoplasique. Si chirurgie, évaluation en extemporanée des limites. Les IPMN sont souvent multifocaux, d’où nécessité de surveillance.

http://www.pathologyoutlines.com/topic/pancreasipmn.html

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